Виктоэль и Реаферон-ЕС

• для лечения острых и хронических психозов, включая шизофрению;
• для лечения маниакальных эпизодов в структуре биполярного расстройства;
• для лечения депрессивных эпизодов от средней до выраженной степени тяжести в структуре биполярного расстройства.

Препарат не показан для профилактики маниакальных и депрессивных эпизодов.

Взрослым в составе комплексной терапии:

• острого вирусного гепатита В - среднетяжелых и тяжелых формах в начале желтушного периода до 5-го дня желтухи (в более поздние сроки назначение препарата менее эффективно; препарат не эффективен при развивающейся печеночной коме и
  холестатическом течении заболевания);
• острого затяжного гепатита В и С, хронического активного гепатита В и С, хронического гепатита В с дельта-агентом, без признаков цирроза и при появлении признаков цирроза печени;
• рака почки IV стадии, волосатоклеточного лейкоза, злокачественных лимфом кожи (грибовидный микоз, первичный ретикулез, ретикулосаркоматоз), саркомы Капоши,
  базально-клеточного и плоскоклеточного раках кожи, кератоакантомы, хронического миелолейкоза, гистиоцитоза из клеток Лангерганса, сублейкемического миелоза,
  эссенциальной тромбоцитемии;
• вирусного конъюнктивита, кератоконъюнктивита, кератита, кератоиридоциклита, кератоувеита.

В комплексной терапии у детей от 1 года:

• при остром лимфобластном лейкозе в периоде ремиссии после окончания индукционной химиотерапии (на 4-5 месяце ремиссии);
• при респираторном папилломатозе гортани, начиная со следующего дня после удаления папиллом.

Внутрь, независимо от приема пищи.

Лечение острых и хронических психозов, включая шизофрению

Виктоэль назначают два раза в сут. Суточная доза для первых 4 дней терапии, составляет: 1-й день - 50 мг, 2-й день - 100 мг, 3-й день - 200 мг, 4-й день - 300 мг.

Начиная с 4-го дня, доза должна титроваться до эффективной, обычно в пределах от 300 до 450 мг/сут. В зависимости от клинического эффекта и индивидуальной переносимости пациентом, доза может варьировать в пределах от 150 до 750 мг/сут. Максимальная рекомендованная суточная доза составляет 750 мг.

Лечение маниакальных эпизодов в структуре биполярного расстройства

Виктоэль применяется в качестве монотерапии или в качестве адъювантной терапии для стабилизации настроения.

Виктоэль назначают два раза в сут. Суточная доза для первых 4-х дней терапии составляет: 1-й день - 100 мг, 2-й день - 200 мг, 3-й день - 300 мг, 4-й день - 400 мг. В дальнейшем к 6-му дню терапии суточная доза препарата может быть увеличена до 800 мг. Увеличение суточной дозы не должно превышать 200 мг в день.

В зависимости от клинического эффекта и индивидуальной переносимости, доза может варьировать в пределах от 200 до 800 мг/сут. Обычно эффективная доза составляет от 400 до 800 мг/сут. Максимальная рекомендованная суточная доза составляет 800 мг.

Лечение депрессивных эпизодов в структуре биполярного расстройства

Виктоэль назначают один раз в сутки на ночь. Суточная доза для первых 4-х сут. терапии составляет: 1-й день - 50 мг, 2-й день - 100 мг, 3-й день - 200 мг, 4-й день - 300 мг.

Рекомендуемая доза составляет 300 мг/сут. Максимальная рекомендованная суточная доза Виктоэля составляет 600 мг.

Не отмечено клинического улучшения при увеличении дозы более 600 мг.

Пожилые

У пожилых пациентов начальная доза препарата Виктоэль составляет 25 мг/сут. Дозу следует увеличивать ежедневно на 25-50 мг до достижения эффективной дозы, которая, вероятно, будет меньше, чем у молодых пациентов.

Пациенты с почечной недостаточностью

Корректировка дозы не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов с печеночной недостаточностью рекомендуется начинать терапию с 25 мг/сут. Рекомендуется увеличивать дозу ежедневно на 25-50 мг до достижения эффективной дозы.

Препарат применяют в/м, п/к, в очаг или под очаг поражения, субконыонктивалъно и местно. Непосредственно перед применением содержимое ампулы или флакона растворяют в воде д/и или 0.9% растворе натрия хлодира (в 1 мл - при в/м, п/к введении и в очаг, в 5 мл - при субконъюнктивальном и местном введении). Раствор препарата должен быть бесцветным, прозрачным или со слабой опалесценцией, без осадка и посторонних включений. Время растворения должно составлять около 3 мин.

В/м и п/к введение

При остром вирусном гепатите В препарат вводят по 1 млн.ME 2.раза/сут в течение 5-6 дней, затем дозу снижают до 1 млн. ME/сут и вводят еще в течение 5 дней. При необходимости (после контрольных биохимических исследований крови) курс лечения может быть продолжен по 1 млн. ME 2 раза в неделю в течение 2 недель. Курсовая доза составляет 15-21 млн.ME .

При остром затяжном и хроническом вирусном гепатите В при исключении дельта-агента и без признаков цирроза печени препарат вводят по 1 млн ME 2 раза в неделю в течение 1-2 месяцев. При отсутствии эффекта лечение продлить до 3-6 месяцев или после окончания 1-2 месячного лечения провести 2-3 аналогичных курса с интервалом 1-6 месяцев.

При хроническом вирусном гепатите В с дельта-агентом без признаков цирроза печени препарат вводят по 500 тыс.— 1 млн.ME/сут 2 раза в неделю в течение 1 месяца. Повторный курс лечения через 1-6 месяцев.

При хроническом вирусном гепатите В с дельта-агентом и признаками цирроза печени препарат вводят по 250- 500 тыс. ME/сут 2 раза в неделю в течение 1 месяца. При появлении признаков декомпенсации проводят аналогичные повторные курсы с интервалами не менее 2 месяцев.

При остром затяжном и хроническом активном гепатите С без признаков цирроза печени препарат вводят по 3 млн.ME 3 раза в неделю в течение 6-8 месяцев. При отсутствии эффекта лечение продлить до 12 месяцев. Повторный курс лечения через 3-6 месяцев.

При раке почки препарат применяют по 3 млн.ME ежедневно в течение 10 дней. Повторные курсы лечения (3-9 и более) проводят с интервалами в 3 недели. Общее количество препарата составляет от 120 млн.ME до 300 млн.ME и более.

При волосатоклеточном лейкозе препарат вводят ежедневно по 3-6 млн.ME в течение 2-х месяцев. После нормализации клинического анализа крови суточную дозу препарата снижают до 1-2 млн.ME. Затем назначают поддерживающую терапию по 3 млн.ME 2 раза в неделю в течение 6-7 недель. Общее количество препарата составляет 420-600 млн.ME и более.

При остром лимфобластном лейкозе у детей в периоде ремиссии после окончания индукционной химиотерапии (на 4-5 месяце ремиссии) - по 1 млн.ME1 раз в неделю в течение 6 месяцев, затем 1 раз в 2 недели в течение 24 месяцев. Одновременно проводят поддерживающую химиотерапию.

При злокачественных лимфомах и саркоме Капоши препарат вводят по 3 млн.ME/сут ежедневно в течение 10 дней в сочетании с цитостатиками (проспйдия хлорид, циклофосфамид) и ГКС. При опухолевой стадии грибовидного микоза, первичном ретикулезе и ретикулосаркоматозе целесообразно чередовать в/м введение препарата по 3 млн.ME и внутриочаговое - по 2 млн.ME в течение 10 дней.

У больных эритродермической стадией грибовидного микоза при повышении температуры свыше 39°С и в случае обострения процесса, введение препарата следует прекратить. При недостаточном терапевтическом эффекте через 10-14 дней назначают повторный курс лечения. После достижения клинического эффекта назначают поддерживающую терапию по 3 млн.ME 1 раз в неделю в течение 6-7 недель.

При хроническом миелолейкозе препарат вводят по 3 млн.ME ежедневно или по 6 млн.ME через лень. Срок лечения от 10 недель до 6 месяцев.

При гистиоцитозе из клеток Лангерганса препарат вводят по 3 млн.ME ежедневно в течение 1 месяца. Повторные курсы с 1-2-месячными интервалами в течение 1-3 лет.

При сублепкемическом миелозе и эссенциальной тромбоцитемии для коррекции гинертромбоцитоза - по 1 млн.ME ежедневно или через 1 сутки в течение 20 дней.

При респираторном папилломатозе гортани препарат вводят по 100-150 тыс. ME на килограмм веса тела ежедневно в течение 45-50 дней, затем в той же дозировке 3 раза в педелю в течение 1 месяца. Второй и третий курс проводят с интервалом 2-6 месяцев.

У лиц с высокой пирогенной реакцией (39°С и выше) на введение препарата рекомендуется одновременное применение парацетамола или индометацина.

Перифокальное введение

При базально-клеточном и плоскоклеточном раке, кератоакантоме препарат вводят под очаг поражения по 1 млн.ME 1 раз/сут ежедневно в течение 10 дней. В случае выраженных местных воспалительных реакций, введение под очаг поражения проводят через 1-2 дня. По окончании курса, при необходимости, проводят криодеструкцию.

Субконъюнктивалыюе введение

При стромальных кератитах и кератоиридоциклитах назначают субконъюнктивальные инъекции препарата в дозе но 60 тыс. ME в объеме 0.5 мл ежедневно или через день в зависимости от тяжести процесса. Инъекции проводят под местной анестезией 0.5% раствором дикаина. Курс лечения - от 15 до 25 инъекций.

Местное применение

Для местного применения содержимое ампулы препарата растворяют в 5.0 мл 0.9 % раствора натрия хлорида д/и. В случае хранения раствора препарата необходимо, соблюдая правила асептики и антисептики, перенести содержимое ампулы в стерильный флакон и хранить раствор в холодильнике при 4-10 °С не более 12 ч.

При конъюнктивите и поверхностных кератитах на конъюнктиву пораженного глаза наносят по 2 капли раствора 6-8 раз/сут. По мере исчезновения воспалительных явлений число инсталляций уменьшают до 3-4-х. Курс лечения - 2 недели.

Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата, детский возраст до 18 лет, совместное применение с ингибиторами цитохрома Р450 (противогрибковые препараты группы азолов, эритромицин, кларитромицин, нефазодон, ингибиторы протеаз); период лактации; пациенты с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией (в связи с наличием в составе лактозы моногидрата).

С осторожностью. У пациентов с кардиоваскулярными и цереброваскулярными заболеваниями или другими состояниями, предрасполагающими к артериальной гипотензии; пожилой возраст, печеночная недостаточность, судорожные припадки в анамнезе, беременность.

• гиперчувствительность к компонентам препарата;
• тяжелые формы аллергических заболеваний;
• тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы: сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, недавно перенесенный инфаркт миокарда, выраженные нарушения сердечного ритма;
• тяжелая почечная и/или печеночная недостаточность, в т.ч., вызванная наличием метастазов, хронический гепатит с дскомпенсированным циррозом печени, аутоиммунный гепатит;
• эпилепсия и другие нарушения функции ЦНС, психические заболевания и расстройства у детей и подростков;
• аутоиммунное заболевание в анамнезе;
• применение иммунодепрессантов после трансплантации;
• заболевания щитовидной железы, не поддающиеся контролю общепринятыми терапевтическими методами;
• КК ниже 50 мл/мин (при назначении в комбинации с рибавирином),
  при применении в комбинации с рибавирином следует также учитывать противопоказания, указанные в инструкции по применению рибавирина;
• применение у мужчин, партнерши которых беременны;
• беременность и период грудного вскармливания.

С осторожностью

• почечная и/или печеночная недостаточность, выраженная миелосупрсссия.
• психические нарушения, особенно выражающиеся депрессией, суицидальными мыслями и попытками в анамнезе.
• пациентам с псориазом, саркоидозом.

Наиболее частые побочные эффекты при приеме кветиапина - сонливость, головокружение, сухость во рту, незначительно выраженная астения, запор, тахикардия, ортостатическая гипотензия и диспепсия.

Прием кветиапина, как и других антипсихотических препаратов, может сопровождаться увеличением массы тела, обмороками, развитием злокачественного нейролептического синдрома, лейкопении, нейтропении и периферических отеков.

Частота побочных реакций приведена в виде следующей градации: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, <1/10); нечасто (≥ 1/1000, <1/100); редко (≥ 1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), включая случаи частота которых не известна.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: очень часто – сонливость (сонливость обычно возникает в течение первых 2 недель после начала терапии и, как правило, разрешается на фоне продолжающегося приема кветиапина), головокружение (как и другие антипсихотические препараты кветиапин часто вызывает ортостатическую гипотензию, которая сопровождается головокружением) головная боль; часто - дизартрия, необычные и кошмарные сновидения, обморок (как и другие антипсихотические препараты кветиапин часто вызывает ортостатическую гипотензию, которая сопровождается в некоторых случаях обмороком, особенно в начале терапии), экстрапирамидные симптомы; нечасто – судороги, синдром беспокойных ног; очень редко - поздняя дискинезия (оценка частоты данного побочного эффекта производилась на основании результатов постмаркетингового наблюдения).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - сухость во рту; часто - запор, диспепсия; нечасто - дисфагия; редко – желтуха (оценка частоты данного побочного эффекта производилась на основании результатов постмаркетингового наблюдения); очень редко – гепатит (оценка частоты данного побочного эффекта производилась на основании результатов постмаркетингового наблюдения).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ортостатическая гипотензия (сопровождающаяся головокружением, как и другие антипсихотические препараты кветиапин часто вызывает ортостатическую гипотензию, которая сопровождается головокружением), тахикардия (как и другие антипсихотические препараты кветиапин часто вызывает ортостатическую гипотензию, которая сопровождается тахикардией).

Со стороны системы крови: часто - лейкопения, эозинофилия; частота не известна - нейтропения.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности; анафилактические реакции (оценка частоты данного побочного эффекта производилась на основании результатов постмаркетингового наблюдения);

Со стороны кожных покровов: очень редко - ангионевротический отек (оценка частоты данного побочного эффекта производилась на основании результатов постмаркетингового наблюдения), синдром Стивенса-Джонсона (оценка частоты данного побочного эффекта производилась на основании результатов постмаркетингового наблюдения);

Аллергические реакции: редко - эозинофилия, аллергические реакции, включая ангионевротический отек.

Изменение лабораторных и инструментальных показателей: очень часто - повышение концентрации триглицеридов, общего холестерина (главным образом, холестерина липопротеидов низкой плотности); часто - увеличение массы тела, повышение активности печеночных трансаминаз (АСТ (ACT) и АЛТ (АЛТ)) (возможно бессимптомное повышение активности ACT, АЛТ и гаммаглютамилтранспептидазы в сыворотке крови, как правило, обратимое на фоне продолжающегося приема кветиапина), снижение количества нейтрофилов, гипергликемия (повышение концентрации глюкозы в крови натощак ≥ 126 мг/дл (≥ 7.0 ммоль/л) или глюкозы крови после приема пищи ≥ 200 мг/дл (≥ 11.1 ммоль/л) хотя бы при однократном применении); нечасто - повышение активности креатинфосфокиназы, не связанное со злокачественным нейролептическим синдромом, тромбоцитопения;

Со стороны дыхательной системы: часто - ринит.

Метаболические нарушения: очень редко - сахарный диабет (отмечены очень редкие случаи декомпенсации сахарного диабета. Оценка частоты данного побочного эффекта производилась на основании результатов постмаркетингового наблюдения).

Прочие: очень часто - синдром «отмены»; часто - астения, периферические отеки, нечеткость зрения; редко - приапизм, злокачественный нейролептический синдром.

При приеме антипсихотических средств сообщалось об удлинении интервала QT, желудочковой аритмии, внезапной смерти, остановке сердца и тахикардии по типу «пируэт» (torsades de pointes).

Терапия кветиапином связана с небольшим дозозависимым снижением концентрации гормонов щитовидной железы, в частности, общего тироксина (Т₄) и свободного Т₄. Максимальное снижение общего и свободного Т₄ зарегистрировано на 2-й и 4-й неделе терапии кветиапином без дальнейшего снижения концентрации гормонов при длительном лечении. В дальнейшем не было признаков клинически значимых изменений в концентрации тиреотропного гормона. Практически во всех случаях концентрация общего и свободного Т₄ возвращался к исходному после прекращения терапии кветиапином независимо от длительности лечения. Незначительное снижение общего трийодтиронина (Т₃) и обратного Т₃ отмечалось только при использовании высоких доз. Уровень тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ) оставался неизменным, повышения уровня тиреотропного гормона (ТТГ) не отмечалось.

Частота развития нежелательных реакций приведена в соответствии с классификацией ВОЗ: "очень частые" - 1/10, "частые" - более 1/100, но менее 1/10, "нечастые" - более 1/1000, но менее 1/100. "редкие" - более 1/10000, но менее 1/1000 и "очень редкие" при встречаемости менее 1/10000, включая отдельные сообщения.

При применении Реаферона-ЕС (в клинических исследованиях и вне клинических исследований) наблюдались следующие нежелательные явления:

Часто при парентеральном введении препарата наблюдается гриппоподобпый синдром (озноб. повышение температуры, астения, усталость, утомляемость, миалгии, артралгии, головные боли), частично купирующийся парацетамолом, индометацином. Как правило, гриппоподобный синдром проявляется в начале лечения и уменьшается при продолжении.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - аритмии, преходящая обратимая кардиомиопатия; очень редко - артериальная гипотензия, инфаркт миокарда.

Со стороны пищеварительной системы: редко - сухость во рту, тошнота, боли в животе, диспепсия, нарушения аппетита, снижение массы тела, рвота, диарея; очень редко - панкреатит, гепатотоксичность.

Со стороны ЦНС: редко - раздражительность, нервозность, депрессия, астения, бессонница, беспокойство, нарушение способности к концентрации внимания, суицидальные мысли, агрессивность; очень редко - нейропатии, психоз.

Со стороны кожных покровов: редко - кожные высылания и зуд. повышенное потоотделение, выпадение волос. При введении в очаг или под очаг поражения редко - местная воспалительная реакция. Эти побочные явления обычно не являются препятствием для продолжения применения препарата.

Со стороны эндокринной системы: на фоне длительного применения препарата возможны изменения со стороны щитовидной железы. Очень редко - сахарный диабет.

Со стороны лабораторных показателей: при применении препарата возможны отклонения от нормы лабораторных показателей, проявляющиеся лейкопенией, лимфопеиией, тромбоцитопенией, анемией, повышением активности АЛТ, ЩФ, концентрации креатинина, мочевины. Как правило, эти изменения обычно бывают незначительными, бессимптомными и обратимыми.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - рабдомиолиз, судороги в ногах, боль в спине, миозит, миалгии.

Со стороны дыхательной системы: редко - фарингит, кашель, диспное, пневмония.

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко — почечная недостаточность.

Со стороны иммунной системы: редко - аутоиммунная патология (васкулит, ревматоидный артрит, волчаночноподобный синдром); очень редко - саркоидоз, апгионевротический аллергический отек, анафилаксия, отек лица.

Со стороны органов зрения: при местном применении препарата на слизистой оболочке глаза возможны гиперемия, единичные фолликулы, отек конъюнктивы нижнего свода. Редко - кровоизлияния в сетчатку, очаговые изменения глазного дна, тромбоз артерий и вен сетчатки, снижение остроты зрения, неврит зрительного нерва, отек диска зрительного нерва.

Со стороны органов слуха: редко - нарушение слуха.

При резко выраженных местных и общих побочных реакциях введение препарата следует прекратить.

Кветиапин является атипичным антипсихотическим препаратом, который проявляет более высокое сродство к рецепторам серотонина (5НТ₂), чем к рецепторам дофамина D₁и D₂ в головном мозге. Кветиапин также обладает более высоким сродством к гистаминовым и α₁-адренорецепторам и меньшим по отношению к α₂-адренорецепторам. Не обнаружено заметного сродства кветиапина к холинергическим, мускариновым и бензодиазепиновым рецепторам. В стандартных тестах кветиапин проявляет антипсихотическую активность. Результаты изучения экстрапирамидных симптомов у животных выявили, что кветиапин вызывает слабую каталепсию в дозе, эффективно блокирующей допаминовые D₂ рецепторы. Кветиапин вызывает селективное уменьшение активности мезолимбических А₁₀-дофаминергических нейронов в сравнении с А₉-нигростриатными нейронами, вовлеченными в моторную функцию.

В ходе клинических исследований (при применении кветиапина в дозе 75-750 мг/сут.) не выявлено различий между кветиапином и плацебо в частоте возникновения экстрапирамидных симптомов и сопутствующем использовании антихолинергических препаратов.

Кветиапин не вызывает длительного повышения концентрации пролактина в плазме крови. В многочисленных исследованиях с фиксированной дозой не выявлено различий в уровне пролактина при использовании кветиапина или плацебо.

В клинических исследованиях кветиапин показал эффективность при лечении позитивных и негативных симптомов шизофрении.

Воздействие кветиапина на рецепторы 5НТ₂ и D₂ продолжается до 12 ч после приема препарата.

Препарат обладает противовирусной, противоопухолевой, иммуномодулируюшей активностью.

Интерферон альфа-2b человеческий рекомбинантный, являющийся в препарате действующим веществом, синтезируется бактериальными клетками штамма Escherichia coli SG-20050/pIF16. в генетический аппарат которых встроен ген человеческого интерферона альфа-2b. Он представляет собой белок, содержащий 165 аминокислот, и идентичен по характеристикам и свойствам человеческому лейкоцитарному интерферону альфа-2b.

Противовирусное действие интерферона альфа-2b проявляется в период репродукции вируса путем активного включения в обменные процессы клеток. Интерферон, взаимодействуя со специфическими рецепторами на поверхности клеток, инициирует ряд внутриклеточных изменений, включающих в себя синтез специфических цитокинов и ферментов (2-5-адепилатсинтетазы и протеинкиназы), действие которых тормозит образование вирусного белка и вирусной рибонуклеиновой кислоты в клетке. Иммуномодулирующее действие интерферона альфа-2b проявляется в повышении фагоцитарной активности макрофагов, усилении специфического цитотоксического действия лимфоцитов на клетки-мишени, изменении количественного и качественного состава секретируемых цитокинов. изменении функциональной активности иммунокомиетентных клеток, изменении продукции и секреции внутриклеточных белков. Противоопухолевое действие препарата реализуется за счет подавления пролиферации опухолевых клеток и синтеза некоторых онкогенов, приводящее к ингибированию опухолевого роста.

При пероральном применении кветиапин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, достигая C_max в плазме через 1.5 ч. Активно метаболизируется в печени. Основные метаболиты, находящиеся в плазме, не обладают выраженной фармакологической активностью.

Прием пищи существенно не влияет на биодоступность кветиапина. T_1/2 составляет около 7 ч. Приблизительно 83% кветиапина связывается с белками плазмы. Фармакокинетика кветиапина линейная, различий фармакокинетических показателей у мужчин и женщин не наблюдается.

Установлено, что изофермент CYP3A4 является ключевым ферментом метаболизма кветиапина, опосредованного цитохромом Р450.

Средний клиренс кветиапина у пожилых пациентов на 30% меньше, чем у пациентов в возрасте от 18 до 65 лет.

Средний плазменный клиренс кветиапина снижается приблизительно на 25% у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин/1.73 м²), но индивидуальные показатели клиренса находятся в пределах значений, соответствующих здоровым людям. У пациентов с нарушением функции печени (например, компенсированный алкогольный цирроз) средний плазменный клиренс кветиапина снижен приблизительно на 25%.

Приблизительно 73% кветиапина выводится почками и 21% - через кишечник. Менее 5% кветиапина не подвергается метаболизму и выводится в неизменном виде почками или через кишечник.

Кветиапин и некоторые его метаболиты обладают слабой ингибирующей активностью по отношению к изоферментам цитохрома Р450 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и ЗА4, но только при концентрации, в 10-50 раз, превышающей концентрации, наблюдаемые при обычно используемой эффективной дозировке 300-450 мг/сут.

Основываясь на результатах in vitro, не следует ожидать, что одновременное назначение кветиапина с другими препаратами приведет к клинически выраженному ингибированию цитохрома Р450, опосредованного метаболизмом других лекарственных средств.

С_max интерферона альфа-2b при парентеральном введении препарата наблюдается через 2-4 ч. Через 20-24 ч после введения рекомбинантный интерферон альфа-2b в сыворотке крови не определяется. Содержание интерферона альфа-2b в сыворотке крови находится в прямой зависимости от дозы введенного препарата и кратности введения.

Метаболизм осуществляется в печени, частично выводится в неизмененном виде, главным образом, через почки.

Категория С. Безопасность и эффективность применения кветиапина при беременности не установлена.

Применение препарарата при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода. Неизвестно выделяется ли кветиапин с грудным молоком. При необходимости применения кветиапина в период лактации (грудного вскармливания) следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания.

Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями

Следует соблюдать осторожность при назначении Виктоэля пациентам с сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями и другими состояниями, предрасполагающими к гипотензии. На фоне терапии Виктоэлем может возникать ортостатическая гипотензия, особенно в начальный период подбора дозы (у пожилых пациентов наблюдается чаще, чем у молодых). При возникновении ортостатической гипотензии может потребоваться снижение дозы или более медленное ее титрование.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Кветиапин интенсивно метаболизируется в печени. Поэтому стоит соблюдать осторожность при применении Виктоэля у пациентов с печеночной недостаточностью, особенно в начале терапии.

Удлинение интервала QT

Не выявлено взаимосвязи между приемом кветиапина и увеличением QT интервала. Однако, удлинение интервала QT отмечалось при его передозировке. Следует соблюдать осторожность при назначении Виктоэля пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями и ранее отмечавшимся удлинением интервала QT, а также при одновременном приеме с препаратами, удлиняющими интервал QT, другими нейролептиками, особенно у лиц пожилого возраста, пациентов с синдромом врожденного удлинения интервала QT, хронической сердечной недостаточностью, гипертрофией миокарда, гипокалиемией или гипомагниемией.

Поздняя дискинезия

При длительном применении Виктоэля существует потенциальная возможность развития поздней дискинезии. При возникновении симптомов поздней дискинезии необходимо уменьшить дозу или прекратить дальнейшее лечение кветиапином.

Выраженная нейтропения

В клинических исследованиях кветиапина нечасто отмечались случаи выраженной нейтропении (количество нейтрофилов < 0.5*10⁹/л). Большинство случаев выраженной нейтропении возникало через несколько месяцев после начала терапии кветиапином. Не было выявлено дозозависимого эффекта. Лейкопения и/или нейтропения разрешалась после прекращения лечения кветиапином. Возможным фактором риска для возникновения нейтропении является предшествующее понижение количества лейкоцитов и случаи лекарственно индуцированной нейтропении в анамнезе. У пациентов с количеством нейтрофилов < 1.0*10⁹/л прием Виктоэля следует прекратить. Пациента необходимо наблюдать для выявления возможных симптомов инфекции и контролировать уровень нейтрофилов (до превышения уровня 1.5*10⁹/л).

Гипергликемия

На фоне приема Виктоэля возможно развитие гипергликемии или обострение сахарного диабета у пациентов с сахарным диабетом в анамнезе. Рекомендуется клиническое наблюдение за пациентами с сахарным диабетом и пациентами с факторами риска развития сахарного диабета.

Уровень липидов

На фоне приема Виктоэля возможно повышение концентрации триглицеридов и холестерина.

Пожилые пациенты с деменцией

Некоторые атипичные нейролептики в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях увеличивали риск развития цереброваскулярных осложнений у пациентов с деменцией. Механизм данного увеличения риска не изучен. Аналогичный риск увеличения частоты цереброваскулярных осложнений не может быть исключен для других антипсихотических лекарственных средств или других групп пациентов. Виктоэль должен применяться с осторожностью у пациентов с риском развития инсульта. Анализ применения атипичных нейролептиков для лечения психозов, связанных с деменцией у пожилых пациентов выявил повышение уровня смертности в группе пациентов, получающих препараты этой группы по сравнению с группой плацебо. Не выявлено причинно-следственной связи между лечением кветиапином и риском повышения смертности у пожилых пациентов с деменцией.

Судорожные припадки

Не выявлено различий в частоте развития судорог у пациентов, принимающих кветиапин или плацебо. Однако, также как и при терапии другими антипсихотическими препаратами, рекомендуется соблюдать осторожность при лечении пациентов с наличием судорожных приступов в анамнезе.

Злокачественный нейролептический синдром

Злокачественный нейролептический синдром может быть связан с проводимым антипсихотическим лечением. Клинические проявления синдрома включают в себя гипертермию, измененный ментальный статус, мышечную ригидность, нестабильность вегетативной нервной системы, увеличение концентрации креатинфосфокиназы. Втаких случаях Виктоэль должен быть отменен и проведено соответствующее лечение.

Острые реакции, связанные с отменой препарата

При резкой отмене высоких доз антипсихотических препаратов могут наблюдаться следующие острые реакции (синдром отмены) - тошнота, рвота, редко - бессонница. Сообщалось о случаях обострения психотических симптомов и появлении непроизвольных двигательных расстройств (акатизия, дистония, дискинезия). В связи с чем, отмену препарата рекомендуется проводить постепенно в течение, как минимум одной или двух недель.

Суицид/суицидальные мысли или клиническое ухудшение

Депрессия связана с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей, нанесения себе повреждений и суицидом у детей, подростков и молодых людей (младше 24 лет). Данный риск сохраняется до момента наступления выраженной ремиссии. Ввиду того, что до улучшения состояния пациента с начала лечения может пройти несколько недель или больше, пациенты должны находиться под пристальным медицинским наблюдением до наступления улучшения. По данным общепринятого клинического опыта, риск суицида может повыситься на ранних стадиях наступления ремессии.

Другие психические расстройства, для терапии которых назначается кветиапин, также связаны с повышенным риском событий, связанных с суицидом. Кроме того, такие состояния могут быть коморбидными с депрессивным эпизодом. Таким образом, меры предосторожности, применяемые при терапии пациентов с депрессивным эпизодом, должны приниматься и при лечении пациентов с другими психическими расстройствами. Пациенты с суицидальными событиями в анамнезе, а также пациенты, отчетливо высказывающие суицидальные мысли перед началом терапии, относятся к группе повышенного риска суицидальных намерений и суицидальных попыток и должны тщательно наблюдаться в процессе лечения.

Принимая во внимание влияние кветиапина на центральную нервную систему, Виктоэль следует применять с осторожностью в комбинации с другими препаратами, обладающими угнетающим действием на центральную нервную систему, или алкоголем.

Влияние на способность управлять автомобилем и иными механизмами

Виктоэль может вызывать сонливость, поэтому в период лечения пациентам не рекомендуется работать с механизмами, представляющими опасность, в том числе не рекомендуется управление транспортными средствами.

Для своевременного выявления отклонений от нормы лабораторных показателей, которые могут возникнуть в ходе терапии, общие клинические анализы крови необходимо повторять каждые 2 недели, а биохимические - каждые 4 недели.

При снижении числа тромбоцитов до значения менее 50×10⁹/л. абсолютного числа иейтрофилов менее 0.75×10⁹/л рекомендуется временное снижение дозы в 2 раза и повторение анализа через 1-2 недели. Если изменения сохраняются, лечение рекомендуется прекратить.

При снижении числа тромбоцитов до значения менее 25×10⁹/л, абсолютного числа нейтрофилов менее 0.50×10⁹/л лечение рекомендуется прекратить.

В случае развития реакций гинерчувствительности немедленного типа (крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия) препарат отменяют и немедленно назначают соответствующую медикаментозную терапию. Преходящая кожная сыпь не требует прекращения терапии.

В случае появления признаков нарушения функции печени за больным необходимо установить тщательное наблюдение. При прогрессировании симптомов введение препарата следует прекратить.

При легком и умеренном нарушении функции почек их функциональное состояние необходимо тщательно контролировать.

С осторожностью назначают пациентам с тяжелыми хроническими заболеваниями, такими как ХОБЛ, сахарный диабет со склонностью к кетоацидозу, у пациентов с нарушениями свертываемости крови, выраженной миелосупресией. У пациентов, длительно получающих Реаферон-ЕС, в редких случаях наблюдаются пневмопиты и пневмонии. Своевременная отмена интерферона альфа и назначение глюкокортикостериодной терапии способствуют купированию легочных синдромов.

У пациентов с заболеваниями щитовидной железы перед началом лечения необходимо определить концентрацию тиреотрошюго гормона, рекомендуется контролировать его уровень не реже 1 раза в 6 месяцев. При возникновении нарушений функции щитовидной железы или ухудшения течения имеющихся заболеваний, не поддающихся адекватной медикаментозной коррекции, необходимо отменить препарат.

В случае появления изменений со стороны психической сферы и/или ЦНС, включая развитие депрессии, рекомендуется наблюдение психиатра в период лечения, а также в течение 6 месяцев после его окончания. Данные расстройства обычно являются быстро обратимыми после прекращения терапии, однако в некоторых случаях для их полного обратного развития необходимо до 3 недель. Если симптомы расстройства психики не регрессируют или ухудшаются, появляются суицидальные мысли или агрессивное поведение, направленное на других людей, рекомендуется прекратить лечение Реафероном-ЕС и обеспечить консультацию психиатра. Суицидальные мысли и попытки чаще отмечаются у пациентов детского, в первую очередь подросткового возраста (2.4%), чем у взрослых (1%). Если терапия с использованием интерферона альфа-2b признана необходимой у взрослых пациентов с серьезными нарушениями психики (в т.ч. в анамнезе), ее следует начинать, только если проводится соответствующий индивидуальный скрининг и терапия психического нарушения. Использование интерферона альфа-2b у детей и подростков с серьезными нарушениями психики (в т.ч. в анамнезе) противопоказано.

При длительном применении, обычно после нескольких месяцев лечения, возможны нарушения со стороны органа зрения. До начала терапии рекомендуется провести офтальмологическое обследование. При жалобах на любые офтальмологические нарушения необходима немедленная консультация окулиста. Пациентам с заболеваниями, при которых могут происходить изменения в сетчатке, например, сахарным диабетом или артериальной гипертензией, необходимо проходить офтальмологический осмотр не реже 1 раза в 6 месяцев. При появлении или усугублении расстройств зрения следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии Реафероном-ЕС.

У пожилых пациентов, получающих препарат в высоких дозах, возможны нарушения сознания, кома, судороги, энцефалопатии. В случае развития подобных нарушений и неэффективности снижения дозы, лечение следует прекратить.

Пациентам с заболеваниями сердечно-сосудистой системы и/или прогрессирующими онкологическими заболеваниями требуется тщательное наблюдение и мониторинг ЭКГ. При развитии артериальной гииотензии рекомендуется обеспечить адекватную гидратацию и соответствующую терапию.

У больных после трансплантации (например, почки или костного мозга) медикаментозная иммуносуттрессия может быть менее эффективной, т.к. интерферон оказывает стимулирующее воздействие на иммунную систему.

При длительном применении препарат интерферона альфа может вызывать у отдельных лиц появление антител к интерферону. Как правило, титры антител невысоки, их появление не приводит к снижению эффективности лечения.

С осторожностью назначают пациентам с предрасположенностью к аутоиммунным заболеваниям. При появлении симптомов аутоиммунного заболевания следует провести тщательное обследование и оценить возможность продолжения терапии интерфероном. Редко терапия интерфероном альфа ассоциируется с возникновением или обострением псориаза, саркоидоза.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

В период применения препарата пациентам, испытывающим усталость, сонливость или дезориентацию, необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При одновременном назначении препаратов, обладающих сильным ингибирующим действием на изофермент CYP3A4 (таких как противогрибковые средства группы азолов и макролидные антибиотики), концентрация кветиапина в плазме может повышаться.

В исследовании фармакокинетики кветиапина в различной дозировке при назначении кветиапина до приема кетоконазола или одновременно с кетоконазолом, приводило к увеличению, в среднем, C_max и AUC кветиапина на 235% и 522%, соответственно, а также приводило к уменьшению клиренса кветиапина, в среднем, на 84%. T_1/2 кветиапина увеличивался, но среднее время достижения C_max не изменялось. В таких случаях следует применять более низкие дозы кветиапина. Особое внимание должно быть уделено пожилым и ослабленным пациентам. Необходимо индивидуально оценивать соотношение риска и пользы для каждого пациента. Одновременное назначение кветиапина с препаратами, индуцирующими ферментную систему печени, такими как карбамазепин, возможно снижение концентрации препарата в плазме, что может потребовать увеличения дозы кветиапина, в зависимости от клинического эффекта. В исследовании фармакокинетики кветиапина в различной дозировке, при назначении его до или одновременно с карбамазепином (индуктором печеночных ферментов), подобное одновременное назначение приводило к значительному увеличению клиренса кветиапина. Такое увеличение клиренса кветиапина уменьшало AUC в среднем на 13% по сравнению с применением кветиапина без карбамазепина.

Одновременное назначение кветиапина с другим индуктором микросомальных ферментов печени - фенитоином, также приводило к повышению клиренса кветиапина. При одновременном назначении кветиапина и фенитоина (или других индукторов печеночных ферментов, таких как барбитураты, рифампицин) может потребоваться увеличение дозы кветиапина. Также может потребоваться уменьшение дозы кветиапина при отмене фенитоина или карбамазепина или другого индуктора ферментной системы печени или замене на препарат, неиндуцирующий микросомальные ферменты печени (например, вальпроевая кислота).

Фармакокинетика препаратов лития не изменяется при одновременном назначении кветиапина.

Не отмечено клинически значимых изменений фармакокинетики вальпроевой кислоты и кветиапина при совместном назначении вальпроата семинатрия и кветиапина. Кветиапин не вызывал индукции печеночных ферментных систем, участвующих в метаболизме феназона.

Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при одновременном назначении с антипсихотическими препаратами: рисперидоном или галоперидолом. Однако, одновременный прием кветиапина и тирридазина приводил к повышению клиренса кветиапина.

Изофермент СУРЗА4 является ключевым ферментом, принимающим участие в метаболизме кветиапина, опосредованном цитохромом Р450. Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при одновременном применении циметидина, являющегося ингибитором цитохрома Р450.

Фармакокинетика кветиапина существенно не изменялась при одновременном назначении антидепрессанта имипрамина (ингибитор изофермента CYP2D6) или флуоксетина (ингибитор изоферментов CYP3A4 и CYP2D6).

Лекарственные средства, угнетающие центральную нервную систему, и этанол повышают риск развития побочных эффектов.

Не рекомендовано принимать кветиапин вместе с грейпфрутовым соком.

Интерферон альфа-2b способен снижать активность изоферментов цитохрома Р450 и, следовательно, влиять на метаболизм циметидина, фенитоина, курантила, теофиллина. диазепама, пропранолола, варфарина. некоторых цитостатиков. Может усиливать нейротоксическое, миелотоксическое или кардиотоксическое действие препаратов, назначавшихся ранее или одновременно с ним. Следует избегать совместного назначения с препаратами, угнетающими ЦНС. иммуносупрессивными препаратами (включая пероральные и парентеральные формы ГКС).

Интерфероны могут влиять на окислительные метаболические процессы. Это следует учитывать при одновременном применении с препаратами, метаболиризующимися путем окисления (в т.ч. с производными ксантина - аминофиллином и теофиллином). При одновременном применении Реаферона-ЕС с теофиллином необходимо контролировать концентрацию теофиллина в сыворотке крови и при необходимости корректировать режим дозирования.

При совместном применении Реаферона-ЕС и гидроксимочевины может повышаться частота развития кожного васкулита.

Употребление алкоголя во время лечения не рекомендуется.

Описаны случаи приема кветиапина в дозе, превышающей 30 г, без летального исхода. Крайне редко сообщалось о случаях передозировки кветиапином, приводивших к увеличению интервала QT, смерти или коме.

У пациентов с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе риск развития побочных эффектов при передозировке может увеличиваться.

Симптомы: отмеченные симптомы в основном были следствием усиления известных фармакологических эффектов препарата, таких как сонливость и чрезмерная седация, тахикардия и снижение артериального давления.

Лечение: нет специфических антидотов к кветиапину. В случаях серьезной интоксикации необходимо рассмотреть возможность симптоматической терапии и рекомендуется проводить мероприятия, направленные на поддержание функции дыхания, сердечнососудистой системы, обеспечение адекватной оксигенации и вентиляции легких. Пациент должен находиться под наблюдением врача до полного выздоровления.

Случаев передозировки не наблюдалось. Учитывая, что активным веществом является интерферон альфа-2b, то при передозировке возможно усиление выраженности дозозависимых побочных эффектов.

Лечение: отмена препарата; при необходимости проводят симптоматическую терапию.