Вилате Нео и Тетраспан 10

Лечение и профилактика кровотечений или кровопотери во время операций у пациентов с болезнью Виллебранда, если монотерапия десмопрессином неэффективна или противопоказана.

Лечение и профилактика кровотечений у пациентов с гемофилией А (врожденный дефицит фактора свертывания крови VIII).

Может использоваться для лечения и профилактики кровотечений у пациентов с приобретенным дефицитом фактора свертывания крови VIII и у пациентов с наличием антител к фактору свертывания крови VIII.

• профилактика и лечение относительной и абсолютной гиповолемии, шока, развивающихся вследствие кровотечения или травмы, внутриоперационных потерь крови, ожогов, сепсиса;
• острая нормоволемическая гемодилюция, терапевтическая гемодилюция;
• заполнение аппарата экстракорпорального кровообращения.

Лечение должно проводиться врачом, имеющим опыт лечения гемофилии.

Доза и схема лечения устанавливаются индивидуально, в зависимости от показаний и клинической ситуации.

Для внутривенного введения.

Суточная доза и скорость введения зависят от величины кровопотери и параметров гемодинамики.

Максимальная суточная доза для взрослых:

До 50 мл/кг массы тела Тетраспана 6 (что соответствует 3.0 г/кг массы тела ГЭК). Это соответствует 3500 мл Тетраспана 6 для пациента, весящего 70 кг. В случае применения Тетраспана 6 у детей, дозировки должны быть индивидуализированы в соответствии с гемодинамическим статусом и сопутствующими заболеваниями: у детей в возрасте 10-18 лет максимальная суточная доза - 33 мл/кг массы тела; у детей 2-10 лет максимальная суточная доза-25 мл/кг массы тела.

Максимальная скорость введения

Максимальная скорость введения зависит от клинической ситуации. Пациентам в острой фазе шока можно вводить до 20 мл/кг массы тела в час (что соответствует 0.33 мл/кг массы тела в минуту или 1.2 г/кг массы тела ГЭК в час).

При состояниях, угрожающих жизни, возможно быстрое введение 500 Мл раствора (под давлением).

Продолжительность терапии

Продолжительность терапии зависит от длительности и выраженности гиповолемии, гемодинамического эффекта в результате проводимой терапии и уровня гемодилюции.

Повышенная чувствительность к компонентам комбинации.

• гипергидратация, включая отек легких;
• почечная недостаточность тяжелой степени с олигурией или анурией;
• внутричерепное кровотечение;
• выраженная гиперкалиемия;
• тяжелая гипернатриемия или тяжелая гиперхлоремия;
• декомпенсированная тяжелая печеночная недостаточность;
• застойная сердечная недостаточность;
• гиперчувствительность к одному или нескольким компонентам препарата.

С осторожностью: следует применять Тетраспан 10 при нарушениях свертываемости крови, особенно при выявленной или подозреваемой болезни Виллебранда.

Со стороны крови и лимфатической системы: неизвестно - гиперволемия, гемолиз.

Со стороны сосудов: очень редко - тромбозы, особенно у пациентов с известными факторами риска (например, в периоперационный период без проведения профилактики тромбообразования, без ранней мобилизации, при ожирении), тромбоэмболии (в т.ч. тромбоэмболия легочной артерии).

Со стороны иммунной системы: очень редко - гиперчувствительность (аллергические реакции), образование ингибиторов к фактору Виллебранда, образование ингибиторов к фактору VIII.

Общие реакции: в очень редких случаях отмечается лихорадка, жжение и покалывание в месте введения.

Наиболее частые побочные эффекты напрямую связаны с терапевтическими эффектами растворов ГЭК и дозировкой, т.е. гемодилюцией, которая является результатом увеличения внутрисосудистого пространства без сопутствующего введения составляющих крови. Также может происходить разбавление факторов свертывания. Реакции гиперчувствительности возникают очень редко и не зависят от дозы.

Влияние на кровеносную и лимфатическую системы:

Снижение гематокрита и снижение содержания протеинов плазмы в результате гемодилюции.

Относительно высокие дозировки ГЭК приводят к разбавлению факторов свертывания и, таким образом, к нарушению гемокоагуляции. Время кровотечения и индекс АЧТВ (Активированное Частичное Тромбопластиновое Время) могут увеличиваться, а активность FVIII/vWF(фактора Виллебранда) уменьшаться после введения препарата в высоких дозах.

Влияние на биохимические показатели:

В результате введения растворов ГЭК может возникнуть кратковременное увеличение уровня α-амилазы в сыворотке крови, что не должно расцениваться как нарушение функций поджелудочной железы.

Анафилактические реакции:

При введении ГЭК могут возникать анафилактические реакции различной степени тяжести. Поэтому все пациенты, получающие растворы ГЭК, должны находиться под постоянным наблюдением медицинского персонала на предмет возникновения анафилактических реакций. В случае появления анафилактических реакций введение должно быть немедленно прекращено и назначена неотложная терапия.

Гемостатическое средство. Комплекс фактор свертывания крови VIII человеческий/фактор Виллебранда человеческий состоит из двух молекул (фактора свертывания крови VIII человеческого и фактора Виллебранда человеческого), выполняющих различные физиологические функции.

Кроме функции защиты фактора свертывания крови VIII, фактор Виллебранда вызывает адгезию тромбоцитов в месте повреждения сосуда и играет важную роль в агрегации тромбоцитов.

Назначение фактора Виллебранда позволяет корректировать нарушения гемостаза у пациентов, страдающих дефицитом фактора Виллебранда на двух уровнях: фактор Виллебранда способствует адгезии тромбоцитов в месте повреждения сосуда (так как он связывается и с субэндотелиальным слоем сосудов, и с мембраной тромбоцитов), обеспечивая первичный гемостаз, о чем свидетельствует уменьшение времени кровотечения. Этот эффект возникает немедленно. Известно, что он зависит от присутствия большого количества мультимеров фактора Виллебранда с высокой молекулярной массой; фактор Виллебранда способствует отсроченной коррекции ассоциированного дефицита фактора свертывания крови VIII. После в/в введения фактор Виллебранда связывается с эндогенным фактором свертывания крови VIII (который вырабатывается у пациентов в достаточном количестве), и, стабилизируя этот фактор, препятствует его быстрой деградации. Поэтому при введении чистого фактора Виллебранда (с низким содержанием фактора свертывания крови VIII) отмечается слегка отсроченная нормализация уровня фактора свертывания крови VIII (FVIII:C) после первой инфузии, а при введении препаратов фактора Виллебранда, содержащих фактор свертывания крови VIII, нормализация уровня фактора свертывания крови VIII отмечается сразу же после первой инфузии.

После введения пациентам с гемофилией фактор VIII связывается с фактором Виллебранда в сосудистом русле.

Активированный фактор VIII действует как ко-фактор для активированного фактора IX, ускоряя превращение фактора X в активированный фактор X.

Активированный фактор X способствует превращению протромбина в тромбин. Тромбин, в свою очередь, преобразует фибриноген в фибрин и способствует образованию тромба. Гемофилия А - это наследственное, сцепленное с полом нарушение в системе свертывания крови вследствие снижения уровня фактора VIII.

Заболевание проявляется в виде профузных кровотечений и кровоизлияний в суставы, мышцы и внутренние органы спонтанно или в результате случайной травмы или хирургического вмешательства. Заместительная терапия дефицита фактора свертывания крови VIII в плазме позволяет временно нормализовать содержание фактора, а также уменьшить склонность к кровотечениям.

Тетраспан 10 - коллоидный плазмозамещающий раствор, содержащий 10% гидроксиэтилкрахмала (ГЭК) в сбалансированном растворе электролитов. Средняя молекулярная масса ГЭК составляет 130 000 дальтон, степень молярного замещения равна 0.42.

Тетраспан 10 является гиперонкотическим раствором, поэтому он обладает выраженным волемическим эффектом превышающим 100%. Продолжительность волемического эффекта главным образом зависит от степени молярного замещения ГЭК и, в меньшей степени, от средней молекулярной массы ГЭК. При изоволемическом введении эффект замещения объема сохраняется не менее 6 ч.

Продукты гидролиза ГЭК представляют собой онкотически активные молекулы, выводящиеся почками.

Тетраспан 10 может снижать показатели гематокрита и вязкости плазмы. Состав катионов в Тетраспане 10 идентичен физиологической концентрации электролитов в плазме. Анионы представлены хлоридами, ацетатами и малатами, задачей которых является минимизировать риск гиперхлоремии и ацидоза. Добавление ацетатов и малатов вместо лактатов обуславливает уменьшение риска возникновения молочнокислого ацидоза.

Фактор Виллебранда

T_1/2 фактора Виллебранда VWF:RCo (двухкамерная модель) составляет 9.9 ч (в среднем, от 2.8 до 51.1 ч). Начальный T_1/2 составляет 1.47 ч (в среднем, от 0.28 до 13.86 ч).

Увеличение ристоцетин-кофакторной активности VWF:RCo in vivo составляет 1.9 (МЕ/дл)/(МЕ/кг) [в среднем, от 0.6 до 4.5 (МЕ/дл)/(МЕ/кг)]. Среднее значение AUC составляет 1664 МЕ/дл х ч (в среднем, от 142 до 3846 МЕ/дл х ч), среднее время удержания (СВУ) составило 13.7 ч (в среднем, от 3.0 до 44.6 ч), средний клиренс - 4.81 мл/кг/ч (в среднем, от 2.08 до 53.0 мл/кг/ч).

Максимальный уровень фактора Виллебранда в плазме обычно достигался примерно через 50 мин после введения. Максимальный уровень фактора свертывания крови VIII наблюдался через 1-1.5 ч после введения.

Фактор свертывания крови VIII

После в/в введения наблюдается сначала быстрое увеличение активности фактора свертывания крови VIII в плазме, а затем быстрое снижение активности с последующим медленным снижением активности. Исследования у пациентов с гемофилией А показали, что T_1/2 составил 12.6 ч (в среднем, от 5.0 до 27.7 ч). Увеличение активности фактора свертывания крови VIII in vivo составило 1.73 МЕ/дл на МЕ/кг (в среднем, от 0.5 до 4.13). В одном исследовании среднее время удержания составило 19.0 ч (в среднем, от 14.8 до 40.0 ч), среднее значение AUC - 36.1 (% х ч) / (МЕ/кг) (в среднем, от 14.8 до 72.4) (% х ч) / (МЕ/кг), средний клиренс - 2.8 мл/кг/ч (в среднем, от 1.4 до 6.7 мл/кг/ч).

ГЭК - субстанция, состоящая из молекул с различной молекулярной массой и степенью молярного замещения. Оба эти значения влияют на скорость выведения. Небольшие молекулы выводятся в процессе клубочковой фильтрации, а крупные молекулы подвергаются ферментативному гидролизу а-амилазой и в дальнейшем выводятся почками. Скорость гидролиза тем ниже, чем выше степень замещения.

Примерно 50% введенной дозы ГЭК выводится с мочой в течение 24 часов. После однократного введения 1000 мл Тетраспана 6 плазменный клиренс составляет 19 мл/мин, а площадь под кривой зависимости концентрации от времени 58 мг×ч/мл. T_1/2 из сыворотки соответствует 12 ч.

В связи с тем, что гемофилия А редко встречается у женщин, опыт применения препарата во время беременности и лактации отсутствует.

С болезнью Виллебранда ситуация другая, так как она наследуется аутосомно. Женщины болеют даже чаще мужчин из-за дополнительного риска, связанного с потерей крови во время менструации, беременности, родов и при развитии гинекологических заболеваний. На основании постмаркетингового исследования можно рекомендовать использование заменителей фактора Виллебранда для лечения и профилактики кровотечений. Клинические данные о заместительной терапии фактором Виллебранда во время беременности и лактации отсутствуют.

Таким образом, в период беременности и лактации препарат следует применять только при наличии несомненных показаний.

В настоящее время достоверных клинических данных о применении Тетраспана 10 в период беременности нет, поэтому возможно его применение у беременных женщин только в случаях, когда ожидаемая польза от лечения препаратом превышает возможный риск для плода (особенно в первом триместре).

Поскольку неизвестно, выводится ли ГЭК Тетраспана 10 с грудным молоком, необходимо предусмотреть возможность прекращения грудного вскармливания при назначении препарата кормящим женщинам. Специальных исследований эффективности и безопасности применения Тетраспана 10 в педиатрической практике не проводилось.

Пациентов необходимо информировать о возможном появлении ранних симптомах реакций гиперчувствительности, таких как сыпь, генерализованная крапивница, чувство стеснения в грудной клетке, свистящее дыхание, артериальная гипотония и анафилаксия. При появлении этих симптомов пациентам рекомендуется немедленно прекратить использование препарата и обратиться к врачу. Необходимо следовать стандартным методам лечения шока в случае развития шокового состояния.

Пациентам, которые регулярно или повторно принимают препараты фактора VIII, полученные из человеческой плазмы, рекомендуется вакцинация против гепатита А и В.

Существует риск возникновения тромбозов, включая тромбоэмболию легочных артерий, особенно у пациентов с известными клиническими и лабораторными факторами риска (например, при отсутствии профилактики тромбообразования в периоперационный период, при отсутствии ранней мобилизации, ожирении, передозировке, онкологических заболеваниях). Поэтому для пациентов из группы риска следует проводить мониторинг на предмет выявления ранних симптомов тромбоза. Профилактику венозной тромбоэмболии следует проводить в соответствии с действующими рекомендациями.

При использовании препаратов, содержащих данную комбинацию, при болезни Виллебранда лечащий врач должен знать, что длительное лечение может привести к чрезмерному повышению уровня активности фактора свертывания крови VIII (FVIII:C). У пациентов, получающих препараты фактора Виллебранда, содержащие фактор свертывания крови VIII, следует проводить мониторинг уровня активности фактора свертывания крови VIII (FVIII:C) в плазме во избежание продолжительного повышения уровня активности фактора VIII (FVIII:C), которое сопряжено с повышенным риском развития тромботических осложнений. Следует также проводить соответствующую профилактику тромбозов.

У пациентов с болезнью Виллебранда, особенно 3 типа, могут вырабатываться нейтрализующие антитела (ингибиторы) к фактору Виллебранда. Если ожидаемый уровень ристоцетин-кофакторной активности фактора Виллебранда в плазме не достигается, или при помощи адекватной дозы не удается остановить кровотечение, необходимо провести анализ на наличие ингибиторов фактора Виллебранда. Если у пациента высокий уровень ингибиторов фактора Виллебранда, терапия может быть не эффективной, и в этом случае следует рассмотреть возможность использования других методов лечения.

Выработка нейтрализующих антител - ингибиторов фактора свертывания крови VIII является известным осложнением лечения пациентов с гемофилией А.

Пациенты, получающие человеческий фактор свертывания крови VIII, должны находиться под тщательным медицинским и лабораторным контролем на предмет выявления выработки антител к фактору VIII. Лечение данной комбинацией пациентов с высоким уровнем антител к фактору VIII может оказаться неэффективным, в этом случае следует рассмотреть возможность подбора других способов лечения.

Так как Тетраспан 10 является гиперонкотическим раствором, необходимо учитывать, что объемный эффект превышает объем введенного раствора (путем мобилизации экстраваскулярной жидкости); поэтому необходимо уделять особое внимание риску возникновения гиперволемии. Всегда следует избегать объемной перегрузки, которая может возникать вследствие передозировки, что особенно опасно для пациентов с сопутствующей сердечной патологией, почечной недостаточностью, а также для пациентов пожилого возраста.

Следует контролировать содержание электролитов в сыворотке крови, жидкостной баланс и функцию почек.

В случае тяжелой дегидратации следует первоначально нормализовать водно-электролитный баланс путем введения сбалансированных электролитных растворов.

Для того чтобы компенсировать недостаток внесосудистой жидкости, возникающий в результате перемещения жидкости из интерстициального в интраваскулярное пространство, должно быть обеспечено адекватное введение жидкости.

Чтобы правильно определить групповую принадлежность крови пациента, проба крови должна быть взята до введения Тетраспана 10. Для максимально раннего выявления угрозы анафилактических реакций первые 10-20 мл должны вводиться медленно и под постоянным контролем медицинского персонала.

До настоящего времени никаких взаимодействий между Тетраспаном 10 и другими препаратами или пищевыми добавками не выявлено.

Передозировка Тетраспана 10 может привести к гиперволемии. В этом случае введение препарата должно быть немедленно прекращено и, при необходимости, введены диуретики.