Вилате Нео и Дулоксетин Канон

Лечение и профилактика кровотечений или кровопотери во время операций у пациентов с болезнью Виллебранда, если монотерапия десмопрессином неэффективна или противопоказана.

Лечение и профилактика кровотечений у пациентов с гемофилией А (врожденный дефицит фактора свертывания крови VIII).

Может использоваться для лечения и профилактики кровотечений у пациентов с приобретенным дефицитом фактора свертывания крови VIII и у пациентов с наличием антител к фактору свертывания крови VIII.

Депрессия, генерализованное тревожное расстройство, болевая форма периферической диабетической невропатии, хронический болевой синдром костно-мышечной системы.

Лечение должно проводиться врачом, имеющим опыт лечения гемофилии.

Доза и схема лечения устанавливаются индивидуально, в зависимости от показаний и клинической ситуации.

Рекомендуемая начальная доза составляет 60 мг 1 раз/сут.

При необходимости можно увеличить суточную дозу с 60 мг до максимальной дозы 120 мг/сут в 2 приема.

Повышенная чувствительность к компонентам комбинации.

Некомпенсированная закрытоугольная глаукома; заболевания печени, сопровождающиеся печеночной недостаточностью; почечная недостаточность тяжелой степени (KK <30 мл/мин); неконтролируемая артериальная гипертензия; одновременное применение с ингибиторами МАО, одновременный прием мощных ингибиторов изофермента CYP1A2 (флувоксамина, ципрофлоксацина, эноксацина); повышенная чувствительность к дулоксетину.

Со стороны крови и лимфатической системы: неизвестно - гиперволемия, гемолиз.

Со стороны сосудов: очень редко - тромбозы, особенно у пациентов с известными факторами риска (например, в периоперационный период без проведения профилактики тромбообразования, без ранней мобилизации, при ожирении), тромбоэмболии (в т.ч. тромбоэмболия легочной артерии).

Со стороны иммунной системы: очень редко - гиперчувствительность (аллергические реакции), образование ингибиторов к фактору Виллебранда, образование ингибиторов к фактору VIII.

Общие реакции: в очень редких случаях отмечается лихорадка, жжение и покалывание в месте введения.

Со стороны ЦНС: часто - головокружение (кроме вертиго), нарушения сна (сонливость или бессонница), головная боль (головная боль отмечалась реже, чем на фоне приема плацебо); иногда - тремор, слабость, нечеткость зрения, летаргия, тревога, зевота; очень редко - глаукома, мидриаз, нарушения зрения, возбуждение, дезориентация.

Со стороны пищеварительной системы: часто - сухость во рту, тошнота, запор; иногда - диарея, рвота, снижение аппетита, изменение вкуса, нарушения показателей функции печени; очень редко - гепатит, желтуха, повышение активности ЩФ, АЛТ, АСТ и уровня билирубина; отрыжка, гастроэнтерит, стоматит.

Со стороны костно-мышечной системы: иногда - мышечная напряженность и/или подергивания; очень редко - бруксизм.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - сердцебиение; очень редко - ортостатическая гипотензия, синкопе (особенно в начале терапии), тахикардия, повышение АД, похолодание конечностей.

Со стороны половой системы: иногда - аноргазмия, снижение либидо, задержка и нарушение эякуляции, эректильная дисфункция.

Со стороны мочевыделительной системы: иногда - затрудненное мочеиспусканние; очень редко - никтурия.

Прочие: иногда - снижение массы тела, повышенное потоотделение, приливы, ночная потливость; очень редко - анафилактические реакции, жажда, гипонатриемия, озноб, ангионевротический отек, сыпь, синдром Стивенса-Джонсона, крапивница, плохое самочувствие, чувство жара и/или холода, повышение массы тела, дегидратация, фотосенсибилизация. При отмене часто отмечались головокружение, тошнота, головная боль. У пациентов с болевой формой диабетической невропатии может наблюдаться незначительное увеличение глюкозы в крови натощак.

Гемостатическое средство. Комплекс фактор свертывания крови VIII человеческий/фактор Виллебранда человеческий состоит из двух молекул (фактора свертывания крови VIII человеческого и фактора Виллебранда человеческого), выполняющих различные физиологические функции.

Кроме функции защиты фактора свертывания крови VIII, фактор Виллебранда вызывает адгезию тромбоцитов в месте повреждения сосуда и играет важную роль в агрегации тромбоцитов.

Назначение фактора Виллебранда позволяет корректировать нарушения гемостаза у пациентов, страдающих дефицитом фактора Виллебранда на двух уровнях: фактор Виллебранда способствует адгезии тромбоцитов в месте повреждения сосуда (так как он связывается и с субэндотелиальным слоем сосудов, и с мембраной тромбоцитов), обеспечивая первичный гемостаз, о чем свидетельствует уменьшение времени кровотечения. Этот эффект возникает немедленно. Известно, что он зависит от присутствия большого количества мультимеров фактора Виллебранда с высокой молекулярной массой; фактор Виллебранда способствует отсроченной коррекции ассоциированного дефицита фактора свертывания крови VIII. После в/в введения фактор Виллебранда связывается с эндогенным фактором свертывания крови VIII (который вырабатывается у пациентов в достаточном количестве), и, стабилизируя этот фактор, препятствует его быстрой деградации. Поэтому при введении чистого фактора Виллебранда (с низким содержанием фактора свертывания крови VIII) отмечается слегка отсроченная нормализация уровня фактора свертывания крови VIII (FVIII:C) после первой инфузии, а при введении препаратов фактора Виллебранда, содержащих фактор свертывания крови VIII, нормализация уровня фактора свертывания крови VIII отмечается сразу же после первой инфузии.

После введения пациентам с гемофилией фактор VIII связывается с фактором Виллебранда в сосудистом русле.

Активированный фактор VIII действует как ко-фактор для активированного фактора IX, ускоряя превращение фактора X в активированный фактор X.

Активированный фактор X способствует превращению протромбина в тромбин. Тромбин, в свою очередь, преобразует фибриноген в фибрин и способствует образованию тромба. Гемофилия А - это наследственное, сцепленное с полом нарушение в системе свертывания крови вследствие снижения уровня фактора VIII.

Заболевание проявляется в виде профузных кровотечений и кровоизлияний в суставы, мышцы и внутренние органы спонтанно или в результате случайной травмы или хирургического вмешательства. Заместительная терапия дефицита фактора свертывания крови VIII в плазме позволяет временно нормализовать содержание фактора, а также уменьшить склонность к кровотечениям.

Фактор Виллебранда

T_1/2 фактора Виллебранда VWF:RCo (двухкамерная модель) составляет 9.9 ч (в среднем, от 2.8 до 51.1 ч). Начальный T_1/2 составляет 1.47 ч (в среднем, от 0.28 до 13.86 ч).

Увеличение ристоцетин-кофакторной активности VWF:RCo in vivo составляет 1.9 (МЕ/дл)/(МЕ/кг) [в среднем, от 0.6 до 4.5 (МЕ/дл)/(МЕ/кг)]. Среднее значение AUC составляет 1664 МЕ/дл х ч (в среднем, от 142 до 3846 МЕ/дл х ч), среднее время удержания (СВУ) составило 13.7 ч (в среднем, от 3.0 до 44.6 ч), средний клиренс - 4.81 мл/кг/ч (в среднем, от 2.08 до 53.0 мл/кг/ч).

Максимальный уровень фактора Виллебранда в плазме обычно достигался примерно через 50 мин после введения. Максимальный уровень фактора свертывания крови VIII наблюдался через 1-1.5 ч после введения.

Фактор свертывания крови VIII

После в/в введения наблюдается сначала быстрое увеличение активности фактора свертывания крови VIII в плазме, а затем быстрое снижение активности с последующим медленным снижением активности. Исследования у пациентов с гемофилией А показали, что T_1/2 составил 12.6 ч (в среднем, от 5.0 до 27.7 ч). Увеличение активности фактора свертывания крови VIII in vivo составило 1.73 МЕ/дл на МЕ/кг (в среднем, от 0.5 до 4.13). В одном исследовании среднее время удержания составило 19.0 ч (в среднем, от 14.8 до 40.0 ч), среднее значение AUC - 36.1 (% х ч) / (МЕ/кг) (в среднем, от 14.8 до 72.4) (% х ч) / (МЕ/кг), средний клиренс - 2.8 мл/кг/ч (в среднем, от 1.4 до 6.7 мл/кг/ч).

После приема внутрь дулоксетин хорошо абсорбируется из ЖКТ, всасывание начинается через 2 ч после приема, C_max достигается через 6 ч после приема. Прием одновременно с пищей увеличивает время достижения C_max до 10 ч, что уменьшает степень всасывания (приблизительно на 10%), но не влияет на величину C_max.

Связывание с белками плазмы высокое (более 90%), в основном с альбумином и α₁-глобулином. Нарушения со стороны печени или почек не оказывают влияния на степень связывания с белками. Дулоксетин активно биотрансформируется с участием изоферментов CYP2D6 и CYP1A2, которые катализируют образование двух основных метаболитов (глюкуроновый конъюгат 4-гидроксидулоксетина, сульфат конъюгат 5-гидрокси,6-метоксидулоксетина). Циркулирующие метаболиты не обладают фармакологической активностью. T_1/2 составляет 12 ч. Средний клиренс дулоксетина составляет 101 л/ч. Выводится с мочой в виде метаболитов.

В связи с тем, что гемофилия А редко встречается у женщин, опыт применения препарата во время беременности и лактации отсутствует.

С болезнью Виллебранда ситуация другая, так как она наследуется аутосомно. Женщины болеют даже чаще мужчин из-за дополнительного риска, связанного с потерей крови во время менструации, беременности, родов и при развитии гинекологических заболеваний. На основании постмаркетингового исследования можно рекомендовать использование заменителей фактора Виллебранда для лечения и профилактики кровотечений. Клинические данные о заместительной терапии фактором Виллебранда во время беременности и лактации отсутствуют.

Таким образом, в период беременности и лактации препарат следует применять только при наличии несомненных показаний.

Применение дулоксетина при беременности возможно только в случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

При необходимости применения дулоксетина в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания (из-за отсутствия опыта применения).

Пациентки должны быть предупреждены, что в случае наступления или планирования беременности в период применения дулоксетина им необходимо сообщить об этом своему лечащему врачу.

Пациентов необходимо информировать о возможном появлении ранних симптомах реакций гиперчувствительности, таких как сыпь, генерализованная крапивница, чувство стеснения в грудной клетке, свистящее дыхание, артериальная гипотония и анафилаксия. При появлении этих симптомов пациентам рекомендуется немедленно прекратить использование препарата и обратиться к врачу. Необходимо следовать стандартным методам лечения шока в случае развития шокового состояния.

Пациентам, которые регулярно или повторно принимают препараты фактора VIII, полученные из человеческой плазмы, рекомендуется вакцинация против гепатита А и В.

Существует риск возникновения тромбозов, включая тромбоэмболию легочных артерий, особенно у пациентов с известными клиническими и лабораторными факторами риска (например, при отсутствии профилактики тромбообразования в периоперационный период, при отсутствии ранней мобилизации, ожирении, передозировке, онкологических заболеваниях). Поэтому для пациентов из группы риска следует проводить мониторинг на предмет выявления ранних симптомов тромбоза. Профилактику венозной тромбоэмболии следует проводить в соответствии с действующими рекомендациями.

При использовании препаратов, содержащих данную комбинацию, при болезни Виллебранда лечащий врач должен знать, что длительное лечение может привести к чрезмерному повышению уровня активности фактора свертывания крови VIII (FVIII:C). У пациентов, получающих препараты фактора Виллебранда, содержащие фактор свертывания крови VIII, следует проводить мониторинг уровня активности фактора свертывания крови VIII (FVIII:C) в плазме во избежание продолжительного повышения уровня активности фактора VIII (FVIII:C), которое сопряжено с повышенным риском развития тромботических осложнений. Следует также проводить соответствующую профилактику тромбозов.

У пациентов с болезнью Виллебранда, особенно 3 типа, могут вырабатываться нейтрализующие антитела (ингибиторы) к фактору Виллебранда. Если ожидаемый уровень ристоцетин-кофакторной активности фактора Виллебранда в плазме не достигается, или при помощи адекватной дозы не удается остановить кровотечение, необходимо провести анализ на наличие ингибиторов фактора Виллебранда. Если у пациента высокий уровень ингибиторов фактора Виллебранда, терапия может быть не эффективной, и в этом случае следует рассмотреть возможность использования других методов лечения.

Выработка нейтрализующих антител - ингибиторов фактора свертывания крови VIII является известным осложнением лечения пациентов с гемофилией А.

Пациенты, получающие человеческий фактор свертывания крови VIII, должны находиться под тщательным медицинским и лабораторным контролем на предмет выявления выработки антител к фактору VIII. Лечение данной комбинацией пациентов с высоким уровнем антител к фактору VIII может оказаться неэффективным, в этом случае следует рассмотреть возможность подбора других способов лечения.

С осторожностью применяют при обострении маниакального/гипоманиакального состояния, эпилептических припадках, мидриазе, нарушении функции печени или почек, у пациентов со склонностью к суицидальным попыткам.

При назначении ингибиторов обратного захвата серотонина в комбинации с ингибиторами МАО отмечались случаи серьезных реакций, иногда с летальным исходом (гипертермия, ригидность, миоклонус, различные нарушения с возможными резкими колебаниями показателей жизненно важных функций организма и изменения психического статуса, включая выраженное возбуждение с переходом в делирий и кому). Такие реакции возможны также в случаях, когда ингибитор обратного захвата серотонина был отменен незадолго до назначения ингибиторов МАО (возможно развитие симптомов, в т.ч. характерных для злокачественного нейролептического синдрома).

Эффекты комбинированного применения дулоксетина и ингибиторов МАО не оценивались ни у людей, ни у животных. Применение дулоксетина одновременно с ингибиторами МАО или в период до 14 дней после их отмены не рекомендуется, т.к. дулоксетин является ингибитором обратного захвата серотонина, и норэпинефрина (норадреналина). Ингибиторы МАО не следует назначать в течение как минимум 5 дней после отмены дулоксетина.

С осторожностью применять у пациентов с маниакальными эпизодами в анамнезе, а также с эпилептическими припадками в анамнезе.

Депрессивные состояния сопровождаются высоким риском развития суицидального поведения. Вследствие этого пациенты с диагнозом депрессии, принимающие дулоксетин, должны информировать врача о любых беспокоящих мыслях и чувствах.

На фоне применения дулоксетина возможно развитие мидриаза, следует проявлять осторожность при назначении дулоксетина пациентам с повышенным внутриглазным давлением или у лиц с риском развития острой закрытоугольной глаукомы.

У пациентов с артериальной гипертензией и/или иными заболеваниями сердечно-сосудистой системы рекомендуется контролировать АД.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациенты, принимающие дулоксетин, должны соблюдать осторожность при занятии потенциально опасными видами деятельности (из-за возможного возникновения сонливости).

Одновременное применение дулоксетина (в дозе 60 мг 2 раза/сут) не оказывало значительного влияния на фармакокинетику теофиллина, метаболизирующегося CYP1A2. Дулоксетин вряд ли оказывает клинически значимое влияние на метаболизм других лекарственных средств - субстратов CYP1A2.

Одновременный прием дулоксетина с потенциальными ингибиторами CYP1A2 (например, фторхинолоны) может привести к повышению концентрации дулоксетина, т.к. CYP1A2 участвует в метаболизме дулоксетина (назначение такой комбинации требует осторожности и снижения доз дулоксетина).

Мощный ингибитор CYP1A2 флувоксамин (при приеме в дозе 100 мг 1 раз/сут) снижал средний плазменный клиренс дулоксетина примерно на 77%.

При назначении дулоксетина с лекарственными средствами, метаболизирующимися CYP2D6 и имеющими узкий терапевтический индекс, следует проявлять осторожность (т.к. дулоксетин является умеренным ингибитором CYP2D6). При одновременном применении с дулоксетином в дозе 60 мг 2 раза/сут AUC дезипрамина (субстрата CYP2D6) повышается в 3 раза. Одновременное применение с дулоксетином (в дозе 40 мг 2 раза/сут) повышало стабильную часть AUC толтеродина (применявшегося в дозе 2 мг 2 раза/сут) на 71%, но не оказывало влияния на фармакокинетику 5-гидроксил метаболита. Одновременное применение дулоксетина с потенциальными ингибиторами CYP2D6 может привести к повышению концентраций дулоксетина. Пароксетин (при применении в дозе 20 мг 1 раз/сут) снижал средний клиренс дулоксетина примерно на 37%. При применении дулоксетина с ингибиторами CYP2D6 (например, с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина) следует соблюдать осторожность.

При одновременном применении дулоксетина и других лекарственных средств, влияющих на ЦНС и обладающих сходным механизмом действия (включая этанол и этанолсодержащие препараты), возможно взаимное усиление эффектов (такая комбинация требует осторожности).

Дулоксетин в значительной степени связывается с белками плазмы, поэтому одновременное применение с другими лекарственными средствами, в высокой степени связывающимися с белками плазмы, может привести к повышению концентрации свободных фракций обоих препаратов.