Вилате Нео и Онбрез Бризхалер

Лечение и профилактика кровотечений или кровопотери во время операций у пациентов с болезнью Виллебранда, если монотерапия десмопрессином неэффективна или противопоказана.

Лечение и профилактика кровотечений у пациентов с гемофилией А (врожденный дефицит фактора свертывания крови VIII).

Может использоваться для лечения и профилактики кровотечений у пациентов с приобретенным дефицитом фактора свертывания крови VIII и у пациентов с наличием антител к фактору свертывания крови VIII.

Лечение должно проводиться врачом, имеющим опыт лечения гемофилии.

Доза и схема лечения устанавливаются индивидуально, в зависимости от показаний и клинической ситуации.

Рекомендуемая доза составляет 150 мкг 1 раз/сут. Ингаляция в дозе 300 мкг 1 раз/сут может обеспечить дополнительный клинический эффект у некоторых пациентов, например, у больных с тяжелой формой ХОБЛ.

Максимальная доза: 300 мкг 1 раз/сут.

Повышенная чувствительность к компонентам комбинации.

Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены); беременность, лактация (грудное вскармливание); повышенная чувствительность к индакатеролу.

Со стороны крови и лимфатической системы: неизвестно - гиперволемия, гемолиз.

Со стороны сосудов: очень редко - тромбозы, особенно у пациентов с известными факторами риска (например, в периоперационный период без проведения профилактики тромбообразования, без ранней мобилизации, при ожирении), тромбоэмболии (в т.ч. тромбоэмболия легочной артерии).

Со стороны иммунной системы: очень редко - гиперчувствительность (аллергические реакции), образование ингибиторов к фактору Виллебранда, образование ингибиторов к фактору VIII.

Общие реакции: в очень редких случаях отмечается лихорадка, жжение и покалывание в месте введения.

Инфекции и инвазии: очень часто - назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей; часто - синусит.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель, боль в горле, ринорея, ощущение раздражения в глотке; нечасто - парадоксальный бронхоспазм.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - сыпь, зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - мышечный спазм, боль в костях; нечасто - миалгии.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение; нечасто - парестезии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ИБС; нечасто - фибрилляция предсердий, тахикардия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - сухость во рту.

Нарушения метаболизма: часто - гипергликемия, впервые выявленный сахарный диабет.

Общие нарушения: часто - периферические отеки, боль в области грудной клетки (некардиогенная); нечасто - дискомфорт в области грудной клетки.

Гемостатическое средство. Комплекс фактор свертывания крови VIII человеческий/фактор Виллебранда человеческий состоит из двух молекул (фактора свертывания крови VIII человеческого и фактора Виллебранда человеческого), выполняющих различные физиологические функции.

Кроме функции защиты фактора свертывания крови VIII, фактор Виллебранда вызывает адгезию тромбоцитов в месте повреждения сосуда и играет важную роль в агрегации тромбоцитов.

Назначение фактора Виллебранда позволяет корректировать нарушения гемостаза у пациентов, страдающих дефицитом фактора Виллебранда на двух уровнях: фактор Виллебранда способствует адгезии тромбоцитов в месте повреждения сосуда (так как он связывается и с субэндотелиальным слоем сосудов, и с мембраной тромбоцитов), обеспечивая первичный гемостаз, о чем свидетельствует уменьшение времени кровотечения. Этот эффект возникает немедленно. Известно, что он зависит от присутствия большого количества мультимеров фактора Виллебранда с высокой молекулярной массой; фактор Виллебранда способствует отсроченной коррекции ассоциированного дефицита фактора свертывания крови VIII. После в/в введения фактор Виллебранда связывается с эндогенным фактором свертывания крови VIII (который вырабатывается у пациентов в достаточном количестве), и, стабилизируя этот фактор, препятствует его быстрой деградации. Поэтому при введении чистого фактора Виллебранда (с низким содержанием фактора свертывания крови VIII) отмечается слегка отсроченная нормализация уровня фактора свертывания крови VIII (FVIII:C) после первой инфузии, а при введении препаратов фактора Виллебранда, содержащих фактор свертывания крови VIII, нормализация уровня фактора свертывания крови VIII отмечается сразу же после первой инфузии.

После введения пациентам с гемофилией фактор VIII связывается с фактором Виллебранда в сосудистом русле.

Активированный фактор VIII действует как ко-фактор для активированного фактора IX, ускоряя превращение фактора X в активированный фактор X.

Активированный фактор X способствует превращению протромбина в тромбин. Тромбин, в свою очередь, преобразует фибриноген в фибрин и способствует образованию тромба. Гемофилия А - это наследственное, сцепленное с полом нарушение в системе свертывания крови вследствие снижения уровня фактора VIII.

Заболевание проявляется в виде профузных кровотечений и кровоизлияний в суставы, мышцы и внутренние органы спонтанно или в результате случайной травмы или хирургического вмешательства. Заместительная терапия дефицита фактора свертывания крови VIII в плазме позволяет временно нормализовать содержание фактора, а также уменьшить склонность к кровотечениям.

Селективный агонист β₂-адренорецепторов длительного действия (в течение 24 ч) при однократном приеме. Фармакологическое действие агонистов β₂-адренорецепторов, включая индакатерол, связано со стимуляцией внутриклеточной аденилатциклазы, фермента, который катализирует превращение АТФ в циклический 3',5'-аденозинмонофосфат (циклический АМФ). Повышение содержания циклического АМФ приводит к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов. Индакатерол является практически полным агонистом β₂-адренорецепторов; стимулирующее действие препарата на β₂-адренорецепторы в 24 раза сильнее, чем на β₁-адренорецепторы, и в 20 раз сильнее, чем β₃-адренорецепторы.

Индакатерол обеспечивает стойкое значимое улучшение функции легких (повышение ОФВ₁) на протяжении 24 ч.

Индакатерол снижает динамическую и статическую гиперинфляцию (повышение объемов легких в конце спонтанного выдоха) у пациентов со среднетяжелой и тяжелой ХОБЛ. Отмечается статистически значимое повышение емкости вдоха и ОФВ₁, уменьшение одышки, улучшение переносимости физических нагрузок. Также наблюдается достоверное снижение риска обострений ХОБЛ (увеличение времени до следующего обострения), уменьшение потребности в ингаляционных агонистах β₂-адренорецепторов короткого действия и улучшение качества жизни больных.

Характеризуется быстрым началом действия (в течение 5 мин после ингаляции), сопоставимым с эффектом сальбутамола, короткодействующего агониста β₂-адренорецепторов. Максимальное действие индакатерола отмечается через 2-4 ч после ингаляции. У пациентов, получавших индакатерол в течение 1 года, не отмечалось развития тахифилаксии к бронходилатирующему действию. При применении индакатерола не было выявлено зависимости бронходилатирующего действия от времени ингаляции в течение суток (утром или вечером).

Фактор Виллебранда

T_1/2 фактора Виллебранда VWF:RCo (двухкамерная модель) составляет 9.9 ч (в среднем, от 2.8 до 51.1 ч). Начальный T_1/2 составляет 1.47 ч (в среднем, от 0.28 до 13.86 ч).

Увеличение ристоцетин-кофакторной активности VWF:RCo in vivo составляет 1.9 (МЕ/дл)/(МЕ/кг) [в среднем, от 0.6 до 4.5 (МЕ/дл)/(МЕ/кг)]. Среднее значение AUC составляет 1664 МЕ/дл х ч (в среднем, от 142 до 3846 МЕ/дл х ч), среднее время удержания (СВУ) составило 13.7 ч (в среднем, от 3.0 до 44.6 ч), средний клиренс - 4.81 мл/кг/ч (в среднем, от 2.08 до 53.0 мл/кг/ч).

Максимальный уровень фактора Виллебранда в плазме обычно достигался примерно через 50 мин после введения. Максимальный уровень фактора свертывания крови VIII наблюдался через 1-1.5 ч после введения.

Фактор свертывания крови VIII

После в/в введения наблюдается сначала быстрое увеличение активности фактора свертывания крови VIII в плазме, а затем быстрое снижение активности с последующим медленным снижением активности. Исследования у пациентов с гемофилией А показали, что T_1/2 составил 12.6 ч (в среднем, от 5.0 до 27.7 ч). Увеличение активности фактора свертывания крови VIII in vivo составило 1.73 МЕ/дл на МЕ/кг (в среднем, от 0.5 до 4.13). В одном исследовании среднее время удержания составило 19.0 ч (в среднем, от 14.8 до 40.0 ч), среднее значение AUC - 36.1 (% х ч) / (МЕ/кг) (в среднем, от 14.8 до 72.4) (% х ч) / (МЕ/кг), средний клиренс - 2.8 мл/кг/ч (в среднем, от 1.4 до 6.7 мл/кг/ч).

После однократной или повторных ингаляций среднее время достижения C_max индакатерола в сыворотке крови составляет около 15 мин. Системная экспозиция индакатерола возрастает при повышении дозы (в диапазоне от 150 мкг до 600 мкг) и имеет дозозависимый характер. После однократной ингаляции абсолютная биодоступность индакатерола - около 43%. Системная экспозиция является результатом всасывания препарата в легких и в кишечнике. Концентрация индакатерола в сыворотке крови повышается при повторном применении препарата. C_ss достигается через 12-15 дней применения препарата. При ингаляции индакатерола 1 раз/сут (в дозах от 75 мкг до 600 мкг) в течение 14 дней коэффициент кумуляции индакатерола, оцененный по экспозиции индакатерола на 1-й и 14 или 15-й дни (AUC_0-24) составляет от 2.9 до 3.8.

После в/в введения V_d индакатерола составлял 2.361-2.557 л, что указывает на значительное распределение. Связывание с белками сыворотки и плазмы крови человека составляет 94.1-95.3% и 95.1-96.2% соответственно.

При пероральном приеме меченного радиоактивным изотопом индакатерола неизмененный индакатерол является основным компонентом сыворотки и составляет приблизительно 1/3 от общей AUC_0-24, связанной с препаратом. Из метаболитов индакатерола в сыворотке крови в наибольшей степени определяется гидроксилированное производное индакатерола. Далее преобладают гидроксилированный индакатерол и фенольный О-глюкуронид индакатерола. Позднее выявляются диастереомеры гидроксилированного производного, N-глюкуронид индакатерола и С- и N-дезалкилированные продукты. УДФ-глюкуронозил трансфераза (UGT1A1) является единственным изоферментом, метаболизирующим индакатерол до фенольного О-глюкуронида. Гидроксилирование индакатерола в основном происходит с помощью изофермента CYP3A4. Также установлено, что индакатерол является субстратом для мембранного переносчика молекул Р-гликопротеина (P-gp), однако обладает низким аффинитетом.

Количество неизмененного индакатерола, экскретируемого с мочой, составляет менее 2% от дозы. Почечный клиренс индакатерола составлял в среднем 0.46-1.20 л/ч. Учитывая, что сывороточный клиренс индакатерола составляет 18.8-23.3 л/ч, очевидно, что выведение почками незначительное (приблизительно 2-5% системного клиренса).

При пероральном приеме индакатерол выводился в основном через кишечник (90% от дозы): в неизмененном виде (54% от дозы) и в виде гидроксилированных метаболитов (23% от дозы).

Концентрация индакатерола в сыворотке крови снижается ступенчато со средним конечным T_1/2 в диапазоне от 45.5 до 126 ч. T_1/2, рассчитанный на основании кумуляции индакатерола после повторного применения, варьировал от 40 до 56 ч, что согласовалось с установленным временем достижения равновесного состояния (12-14 дней).

В связи с тем, что гемофилия А редко встречается у женщин, опыт применения препарата во время беременности и лактации отсутствует.

С болезнью Виллебранда ситуация другая, так как она наследуется аутосомно. Женщины болеют даже чаще мужчин из-за дополнительного риска, связанного с потерей крови во время менструации, беременности, родов и при развитии гинекологических заболеваний. На основании постмаркетингового исследования можно рекомендовать использование заменителей фактора Виллебранда для лечения и профилактики кровотечений. Клинические данные о заместительной терапии фактором Виллебранда во время беременности и лактации отсутствуют.

Таким образом, в период беременности и лактации препарат следует применять только при наличии несомненных показаний.

Пациентов необходимо информировать о возможном появлении ранних симптомах реакций гиперчувствительности, таких как сыпь, генерализованная крапивница, чувство стеснения в грудной клетке, свистящее дыхание, артериальная гипотония и анафилаксия. При появлении этих симптомов пациентам рекомендуется немедленно прекратить использование препарата и обратиться к врачу. Необходимо следовать стандартным методам лечения шока в случае развития шокового состояния.

Пациентам, которые регулярно или повторно принимают препараты фактора VIII, полученные из человеческой плазмы, рекомендуется вакцинация против гепатита А и В.

Существует риск возникновения тромбозов, включая тромбоэмболию легочных артерий, особенно у пациентов с известными клиническими и лабораторными факторами риска (например, при отсутствии профилактики тромбообразования в периоперационный период, при отсутствии ранней мобилизации, ожирении, передозировке, онкологических заболеваниях). Поэтому для пациентов из группы риска следует проводить мониторинг на предмет выявления ранних симптомов тромбоза. Профилактику венозной тромбоэмболии следует проводить в соответствии с действующими рекомендациями.

При использовании препаратов, содержащих данную комбинацию, при болезни Виллебранда лечащий врач должен знать, что длительное лечение может привести к чрезмерному повышению уровня активности фактора свертывания крови VIII (FVIII:C). У пациентов, получающих препараты фактора Виллебранда, содержащие фактор свертывания крови VIII, следует проводить мониторинг уровня активности фактора свертывания крови VIII (FVIII:C) в плазме во избежание продолжительного повышения уровня активности фактора VIII (FVIII:C), которое сопряжено с повышенным риском развития тромботических осложнений. Следует также проводить соответствующую профилактику тромбозов.

У пациентов с болезнью Виллебранда, особенно 3 типа, могут вырабатываться нейтрализующие антитела (ингибиторы) к фактору Виллебранда. Если ожидаемый уровень ристоцетин-кофакторной активности фактора Виллебранда в плазме не достигается, или при помощи адекватной дозы не удается остановить кровотечение, необходимо провести анализ на наличие ингибиторов фактора Виллебранда. Если у пациента высокий уровень ингибиторов фактора Виллебранда, терапия может быть не эффективной, и в этом случае следует рассмотреть возможность использования других методов лечения.

Выработка нейтрализующих антител - ингибиторов фактора свертывания крови VIII является известным осложнением лечения пациентов с гемофилией А.

Пациенты, получающие человеческий фактор свертывания крови VIII, должны находиться под тщательным медицинским и лабораторным контролем на предмет выявления выработки антител к фактору VIII. Лечение данной комбинацией пациентов с высоким уровнем антител к фактору VIII может оказаться неэффективным, в этом случае следует рассмотреть возможность подбора других способов лечения.

Не применять для купирования острого бронхоспазма.

С осторожностью следует применять у пациентов с сопутствующими сердечно-сосудистыми нарушениями (ИБС, острый инфаркт миокарда, аритмии, артериальная гипертензия), с судорожными расстройствами, тиреотоксикозом, сахарным диабетом, а также у больных, имеющих в анамнезе неадекватный ответ на действие агонистов β₂-адренорецепторов.

Если имеются признаки, свидетельствующие о развитии аллергической реакции (в частности, затрудненное дыхание или глотание, отек языка, губ и лица, крапивница, кожная сыпь), индакатерол необходимо отменить и подобрать альтернативную терапию.

Как и любая другая ингаляционная терапия, применение индакатерола может приводить к развитию парадоксального бронхоспазма, представляющего угрозу для жизни пациента. В случае возникновения парадоксального бронхоспазма лечение индакатеролом должно быть немедленно прекращено и назначена альтернативная терапия.

Снижение концентрации калия в сыворотке крови обычно бывает преходящим и не требует коррекции. У пациентов с тяжелой ХОБЛ гипокалиемия может усиливаться гипоксией и сопутствующей терапией, что, в свою очередь, может повышать вероятность развития аритмий.

При применении индакатерола у пациентов с сахарным диабетом следует регулярно контролировать содержание глюкозы в крови.

При одновременном применении с препаратами, удлиняющими интервал QT, возможно усиление этого эффекта. С осторожностью применять у пациентов, получающих ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты или другие препараты, удлиняющие интервал QT. Удлинение интервала QT повышает риск развития желудочковой тахикардии.

Одновременное применение индакатерола с симпатомиметиками (как отдельно, так и в составе комбинированной терапии) может повышать риск развития нежелательных явлений. Не следует применять одновременно с другими агонистами β₂-адренорецепторов длительного действия или с лекарственными средствами, в состав которых входят агонисты β₂-адренорецепторов длительного действия.

Одновременное применение с производными метилксантина, ГКС или диуретиками, выводящими калий, может усиливать возможную гипокалиемию, вызываемую агонистами β₂-адренорецепторов.

Поскольку блокаторы β₂-адренорецепторов могут ослаблять эффект или препятствовать действию агонистов β₂-адренорецепторов, индакатерол не следует применять одновременно с блокаторами β₂-адренорецепторов (включая глазные капли).

Одновременное применение индакатерола с верапамилом привело к 1.4-2-кратному повышению AUC и 1.5-кратному повышению C_max. При применении индакатерола с эритромицином отмечалось повышение AUC в 1.4 - 1.6 раз и C_max в 1.2 раза. Комбинированная терапия индакатеролом и кетоконазолом вызвала 2-кратное и 1.4-кратное повышение AUC и C_max, соответственно. Данное повышение экспозиции вследствие лекарственного взаимодействия не приводило к изменению профиля безопасности. При одновременном применении индакатерола с ритонавиром (ингибитором изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина), отмечалось увеличение AUC в 1.6-1.8 раз, однако С_max оставалось неизменным.

Исследования in vitro показали, что индакатерол имеет незначительный потенциал для взаимодействия с препаратами на уровне метаболизма ферментами или на уровне мембранных переносчиков при системной экспозиции, достигаемой при терапевтических дозах.