Вилдегра и Макситопир

Лечение нарушений эрекции, характеризующихся неспособностью к достижению или сохранению эрекции полового члена, достаточной для удовлетворительного полового акта.

Легочная гипертензия.

Монотерапия:

• эпилепсия у взрослых и детей старше 3 лет (включая пациентов с впервые диагностированной эпилепсией).

Вспомогательная терапия:

• парциальные или генерализованные тонико-клонические припадки у взрослых и детей старше 3 лет (при недостаточной эффективности противоэпилептического препарата (ПЭП) первого выбора);
• припадки на фоне синдрома Леннокса-Гасто у взрослых и детей старше 3 лет.

Внутрь. Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, возраста пациента, от эффективности и переносимости силденафила, наличия у пациента сопутствующих нарушений функции почек или печени, применяемой лекарственной формы.

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи. Таблетку следует проглатывать целиком, не разжевывая.

Для достижения оптимального контроля эпилептических приступов рекомендуется начинать лечение с приема препарата в низких дозах с последующим увеличением до эффективной дозы.

При применении Макситопира в составе комбинированной терапии у взрослых минимальная эффективная доза составляет 200 мг/сут. Средняя суточная доза составляет 200-400 мг (в 2 приема). Максимальная суточная доза 1600 мг. Рекомендуют начинать лечение с дозы 25-50 мг 1 раз/сут на ночь в течение 1 недели. Далее следует увеличивать дозу на 25-50 мг/сут в течение 1-2 недель до подбора эффективной дозы; кратность приема - 2 раза/сут. При необходимости такого режима терапии дозу повышают на меньшую величину или с большими интервалами. Дозу и кратность приема подбирают в зависимости от клинического эффекта.

При применении Макситопира в составе комбинированной терапии у детей старше 3 лет рекомендуемая суточная доза составляет 5-9 мг/кг и принимается в 2 приема. Подбор дозы начинают с 25 мг 1 раз/сут (на ночь) в течение 1 недели. Затем дозу повышают на 1-3 мг/кг/сут в течение 1-2 недель, с кратностью приема 2 раза/сут, до достижения оптимального клинического эффекта.

При проведении монотерапии взрослым, включая пациентов пожилого возраста с нормальной функцией почек, в начале лечения Макситопир назначают по 25 мг 1 раз/сут на ночь в течение 1 недели. Затем дозу повышают на 25-50 мг/сут в течение в 1-2 недель, кратность приема - 2 раза/сут. При непереносимости такого режима терапии дозу повышают на меньшую величину или с большими интервалами. Дозу и кратность приема подбирают в зависимости от клинического эффекта. Рекомендуемая начальная доза топирамата для монотерапии у взрослых с впервые установленной эпилепсией составляет 100 мг/сут, максимальная суточная доза - 500 мг.

При монотерапии детям старше 3 лет в первую неделю лечения топирамат назначают в дозе 0.5-1 мг/кг массы тела 1 раз/сут на ночь. Затем дозу повышают на 0.5-1 мг/кг/сут на протяжении 1-2 недель, суточную дозу делят на 2 приема. При непереносимости такого режима дозу можно повышать на меньшую величину или с большими интервалами. Величина дозы и кратность приема определяются клинической эффективностью терапии. Рекомендуемый диапазон доз при монотерапии топираматом у детей старше 3 лет составляет 3-6 мг/кг/сут. При недавно диагностированных парциальных припадках доза может составлять до 500 мг/сут.

В дни проведения гемодиализа топирамат следует назначать дополнительно в дозе, равной половине суточной дозы, в 2 приема (до и после процедуры). Отменять препарат следует постепенно (на 100 мг/нед.), чтобы свести к минимуму возможность повышения частоты припадков.

Повышенная чувствительность к силденафилу; совместное применение с донаторами оксида азота, органическими нитратами или нитритами в любых формах; совместное применение со стимуляторами гуанилатциклазы (такими как риоцигуат); совместное применение с другими средствами для лечения нарушений эрекции; нарушения функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью); одновременный прием ритонавира; тяжелая сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия, перенесенные в течение последних 6 месяцев инсульт или инфаркт миокарда, жизнеугрожающие аритмии, артериальная гипертензия (АД >170/100 мм рт.ст.) или артериальная гипотензия (АД <90/50 мм рт.ст.); веноокклюзионная болезнь легких; потеря зрения в одном глазу вследствие передней неартериитной ишемической невропатии зрительного нерва, наследственные дегенеративные заболевания сетчатой оболочки глаза (пигментный ретинит); тяжелая почечная недостаточность, при совместном применении с ингибиторами изофермента цитохрома CYP3A4 (эритромицин, саквинавир, кетоконазол, итраконазол); детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью: анатомическая деформация полового члена (ангуляция, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони); заболевания, предрасполагающие к развитию приапизма (серповидно-клеточная анемия, множественная миелома, лейкоз, тромбоцитемия); заболевания, сопровождающиеся кровотечением; язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения; сердечная недостаточность, обструкция выходного тракта левого желудочка (стеноз аорты, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия), редко встречающийся синдром множественной системной атрофии, проявляющийся тяжелым нарушением регуляции АД со стороны вегетативной нервной системы, гиповолемия; ЛАГ - I или IV функциональные классы; передняя неартериитная ишемическая невропатия зрительного нерва в анамнезе; совместное применение с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (в т.ч. эритромицином, саквинавиром, кларитромицином, телитромицином и нефазодоном) и α-адреноблокаторами. Совместное применение с индукторами изофермента CYP3A4.

• беременность;
• период лактации (грудное вскармливание);
• детский возраст до 3 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять при почечной или печеночной недостаточности, нефроуролитиазе (в т.ч. в прошлом или в семейном анамнезе), при гиперкальциурии.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции повышенной чувствительности.

Со стороны органа зрения: часто - затуманенное зрение, нарушение зрения, цианопсия; нечасто - боль в глазах, фотофобия, фотопсия, хроматопсия, покраснение глаз/инъекции склер, изменение яркости световосприятия, мидриаз, конъюнктивит, кровоизлияние в ткани глаза, катаракта, нарушение работы слезного аппарата; редко - отек век и прилегающих тканей, ощущение сухости в глазах, наличие радужных кругов в поле зрения вокруг источника света, повышенная утомляемость глаз, видение предметов в желтом цвете (ксантопсия), видение предметов в красном цвете (эритропсия), гиперемия конъюнктивы, раздражение слизистой оболочки глаз, неприятные ощущения в глазах; частота неизвестна - неартериитная передняя ишемическая невропатия зрительного нерва, окклюзия вен сетчатки, дефект полей зрения, диплопия, временная потеря зрения или снижение остроты зрения, повышение внутриглазного давления, отек сетчатки, заболевания сосудов сетчатки, отслойка стекловидного тела/витреальная тракция.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - вертиго; нечасто - внезапное снижение или потеря слуха, шум, звон в ушах, боль в ушах; частота неизвестна - внезапная глухота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - "приливы"; нечасто - тахикардия, ощущение сердцебиения, снижение АД, повышение АД, увеличение ЧСС, нестабильная стенокардия, AV-блокада, инфаркт миокарда, тромбоз сосудов головного мозга, остановка сердца, сердечная недостаточность, отклонения в показаниях ЭКГ, кардиомиопатия; редко - фибрилляция предсердий, внезапная сердечная смерть, желудочковая аритмия.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - анемия, лейкопения.

Со стороны обмена веществ: нечасто - ощущение жажды, отеки, подагра, некомпенсированный сахарный диабет, гипергликемия, периферические отеки, гиперурикемия, гипогликемия, гипернатриемия.

Со стороны дыхательной системы: часто - заложенность носа; нечасто - носовое кровотечение, ринит, астма, диспноэ, ларингит, фарингит, синусит, бронхит, увеличение объема отделяемой мокроты, усиление кашля; редко - чувство стеснения в горле, сухость слизистой оболочки полости носа, отек слизистой оболочки полости носа.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диспепсия, геморрой, вздутие живота; нечасто - гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, боль в области живота, сухость слизистой оболочки полости рта, глоссит, гингивит, колит, дисфагия, гастрит, гастроэнтерит, эзофагит, стоматит, отклонение "печеночных" функциональных тестов от нормы, ректальное кровотечение; редко - гипестезия слизистой оболочки полости рта.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в спине; нечасто - миалгия, боль в конечностях, артрит, артроз, разрыв сухожилия, теносиновит, боль в костях, миастения, синовит.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - цистит, никтурия, недержание мочи, гематурия.

Со стороны половой системы: нечасто - увеличение молочных желез, нарушение эякуляции, отек гениталий, аноргазмия, гематоспермия, повреждение тканей полового члена; редко - длительная эрекция и/или приапизм, кровотечение из полового члена.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение, чувство тревоги; нечасто - сонливость, мигрень, атаксия, гипертонус, невралгия, нейропатия, парестезия, гипоэстезия, тремор, вертиго, симптомы депрессии, бессонница, необычные сновидения, повышение рефлексов, гипестезия; редко - раздражительность, судороги, обморок, нарушение мозгового кровообращения, транзиторная ишемическая атака; частота неизвестна - мигрень.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - алопеция, эритема, повышенное потоотделение в ночное время суток; нечасто - кожная сыпь, крапивница, простой герпес, кожный зуд, повышенное потоотделение, изъязвление кожи, контактный дерматит, эксфолиативный дерматит; частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Прочие: возможны лихорадка, гриппоподобный синдром, развитие инфекционных заболеваний; нечасто - ощущение жара, отек лица, реакция фоточувствительности, шок, астения, повышенная утомляемость, боль различной локализации, озноб, случайные падения, боль в области грудной клетки, случайные травмы.

Со стороны нервной системы: парестезии, сонливость, головокружение, нарушение внимания, нарушение памяти, амнезия, психомоторные нарушения, судороги, неправильная координация, тремор, летаргия, гипестезия, нистагм, дисгевзия, нарушение равновесия, расстройство артикуляции, интенционное дрожание (динамическое), седативный эффект, угнетение сознания, судороги по типу больших судорожных припадков, дефект поля зрения, сложные парциальные припадки, расстройство речи, психомоторная гиперактивность, обморок, сенсорные нарушения, слюнотечение, афазия, повторяющиеся речь, гипокинезия, дискинезия, постуральное головокружение, плохое качество сна, чувство жжения, потеря чувствительности, паросмия, мозжечковый синдром, дизестезия, гипогевзия, ступор, неуклюжесть, аура, агевзия, дисграфия, дисфазия, периферическая невропатия, предобморочные состояния, дистония, апраксия, нарушение циркадного ритма сна, гиперестезия, гипосмия, аносмия, эссенциальный тремор, акинезия, отсутствие реакции на стимулы, затруднения при обучении.

Нарушения психики: депрессия, замедленное мышление, когнитивные расстройства, бессонница, выраженные нарушения речи, беспокойство, спутанность сознания, дезориентация, агрессия, лабильность настроения, тревожное возбуждение, эмоциональная лабильность, депрессивное настроение, гнев, неадекватное поведение, суицидальные идеи или попытки, слуховые и зрительные галлюцинации, психотическое расстройство, апатия, отсутствие спонтанной речи, нарушения сна, аффективная лабильность, снижение либидо, беспокойство, плаксивость, дисфемия, эйфория, параноидальные состояния, персеверация мышления, паническая атака, слезливость, нарушение навыков чтения, уплощение эмоций, расстройство засыпания, патологическое мышление, потеря либидо, вялость, интрасомническое расстройство, патологически повышенная отвлекаемость, ранние пробуждения по утрам, паническая реакция, мания, паническое расстройство, чувство отчаяния, гипоманиакальное состояние.

Со стороны органа зрения: нечеткость зрения, диплопия, нарушение зрения, уменьшение остроты зрения, скотома, миопия, патологические ощущения в глазах, сухость глаз, фотофобия, блефароспазм, повышенное слезотечение, фотопсия, мидриаз, пресбиопия, односторонняя слепота, преходящая слепота, глаукома, нарушение аккомодации, нарушение зрительного восприятия глубины, мерцательная скотома, отек век, ночная слепота, амблиопия, закрытоугольная глаукома, макулопатия, глазодвигательные нарушения.

Со стороны системы кроветворения: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лимфаденопатия, эозинофилия, нейтропения.

Со стороны иммунной системы: повышенная чувствительность, аллергический отек, отек конъюнктивы.

Со стороны обмена веществ: анорексия, снижение аппетита, метаболический ацидоз, гипокалиемия, повышение аппетита, полидипсия, ацидоз гиперхлоремический.

Со стороны органа слуха и равновесия: вертиго, звон в ушах, боль в ухе, глухота, односторонняя глухота, нейросенсорная глухота, дискомфорт в ушах, нарушение слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, синусовая брадикардия, учащенное сердцебиение, ортостатическая гипотензия, приливы крови, гиперемия, феномен Рейно.

Со стороны дыхательной системы: назофарингит, диспноэ, носовое кровотечение, заложенность носа, ринорея, кашель, одышка при физической нагрузке, гиперсекреция в околоносовых пазухах, дисфония.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, диарея, рвота, запор, боль в верхней части живота, диспепсия, боль в животе, сухость во рту, дискомфорт в желудке, оральная парестезия, гастрит, неприятные ощущения в животе, панкреатит, метеоризм, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль в нижней части живота, оральная гипестезия, кровоточивость десен, вздутие живота, дискомфорт в эпигастральной области, болезненность по всему животу, гиперсекреция слюнных желез, боль в ротовой полости, неприятный запах изо рта, глоссодиния, гепатит, печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция, зуд, сыпь, ангидроз, гипестезия лица, крапивница, эритема, генерализованный зуд, макулезная сыпь, изменение цвета кожи, аллергический дерматит, отек лица, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, неприятный запах кожи, периорбитальный отек, крапивница локализованная, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, мышечные спазмы, миалгия, мышечные судороги, мышечная слабость, мышечные боли в груди, отечность суставов, скованность мышц, боль в боку, мышечное утомление, дискомфорт в конечностях.

Со стороны мочевыделительной системы: нефролитиаз, поллакиурия, дизурия, мочевые конкременты, недержание мочи при напряжении, гематурия, неотложный болезненный позыв к мочеиспусканию, почечная колика, боли в области почек, конкременты мочеточника, почечный канальцевый ацидоз.

Со стороны репродуктивной системы: эректильная дисфункция, сексуальная дисфункция.

Общие реакции: усталость, пирексия, астения, раздражительность, нарушение походки, необычные ощущения, недомогание, гипертермия, жажда, гриппоподобное состояние, инерционность, похолодание конечностей, чувство опьянения, ощущение тревоги, отек лица, кальциноз.

Со стороны лабораторных показателей: уменьшение массы тела, увеличение массы тела, кристаллурия, аномальный тест тандем-походка, лейкопения, повышение активности печеночных ферментов, гипокалиемия, уменьшение содержания гидрокарбонатов в крови.

Селективный ингибитор циклогуанозинмонофосфат (цГМФ)-специфической ФДЭ5. ФДЭ5, ответственная за распад цГМФ, содержится не только в кавернозном теле полового члена, но и в сосудах легких.

Восстанавливает нарушенную эректильную функцию и обеспечивает естественный ответ на сексуальное возбуждение. Силденафил не оказывает прямого расслабляющего влияния на кавернозное тело, но активно усиливает расслабляющий эффект окиси азота на эту ткань. При сексуальном возбуждении локальное высвобождение NO под влиянием силденафила приводит к угнетению ФДЭ5 и повышению уровня цГМФ в кавернозном теле, в результате этого происходит расслабление гладких мышц и усиление кровотока в кавернозном теле.

Являясь ингибитором ФДЭ5, силденафил увеличивает содержание цГМФ в гладкомышечных клетках легочных сосудов и вызывает их расслабление. У пациентов с легочной гипертензией прием силденафила приводит к расширению сосудов легких и, в меньшей степени, других сосудов.

Силденафил селективен в отношении ФДЭ5 in vitro. Его активность в отношении ФДЭ5 превосходит активность в отношении других известных изоферментов ФДЭ: ФДЭ6, участвующей в передаче светового сигнала в сетчатой оболочке глаза - в 10 раз; ФДЭ1 - в 80 раз; ФДЭ2, ФДЭ4, ФДЭ7-ФДЭ11 - более чем в 700 раз. Активность силденафила в отношении ФДЭ5 более чем в 4000 раз превосходит его активность в отношении ФДЭ3, цАМФ-специфической ФДЭ, участвующей в сокращении сердца.

Силденафил может вызывать легкое и преходящее нарушение различения цвета (синего/зеленого). Предполагаемым механизмом нарушения цветного зрения считается угнетение ФДЭ6, которая участвует в процессе передачи света в сетчатке. Исследования in vitro показали, что влияние силденафила на ФДЭ6 в 10 раз уступает его активности в отношении ФДЭ5.

Противоэпилептическое средство, относится к классу сульфат-замещенных моносахаридов.

Топирамат уменьшает частоту возникновения потенциалов действия, характерных для нейрона в состоянии стойкой деполяризации, что свидетельствует о зависимости блокирующего действия препарата на натриевые каналы от состояния нейрона. Топирамат потенцирует активность GABA в отношении некоторых подтипов GABA-рецепторов (в т.ч. GABA_A-рецепторов), а также модулирует активность самих GABA_A-рецепторов, препятствует активации каинатом чувствительности каинат/АМПК-рецепторов к глутамату, не влияет на активность N-метил-D-аспартата в отношении NMDA-рецепторов. Эти эффекты топирамата являются дозозависимыми при концентрации топирамата в плазме от 1 мкМ до 200 мкМ, с минимальной активностью в пределах от 1 мкМ до 10 мкМ.

Кроме того, топирамат угнетает активность некоторых изоферментов карбоангидразы, однако этот эффект у топирамата более слабый, чем у ацетазоламида и, по-видимому, не является главным в противоэпилептической активности топирамата.

После приема внутрь силденафил быстро всасывается. Абсолютная биодоступность в среднем составляет 40% (25-63%). После однократного приема внутрь в дозе 100 мг C_max составляет 18 нг/мл и достигается при приеме натощак в течение 30-120 мин. При приеме силденафила в сочетании с жирной пищей скорость всасывания снижается; Т_max увеличивается на 60 мин, а C_max снижается в среднем на 29%. V_d силденафила в равновесном состоянии составляет в среднем 105 л. Силденафил и его основной циркулирующий N-десметильный метаболит примерно на 96% связываются с белками плазмы. Связывание с белками не зависит от общей концентрации силденафила. Менее 0.0002% дозы (в среднем 188 нг) обнаруживали в сперме через 90 мин после приема силденафила.

Силденафил метаболизируется, главным образом под действием микросомальных изоферментов печени CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9.

Основной циркулирующий метаболит, который образуется в результате N-десметилирования силденафила, подвергается дальнейшему метаболизму. По селективности действия на ФДЭ метаболит сопоставим с силденафилом, а его активность в отношении ФДЭ5 in vitro составляет примерно 50% активности самого силденафила. Концентрация метаболита в плазме составляет примерно 40% от таковой силденафила. N-десметилметаболит подвергается дальнейшему метаболизму; его терминальный T_1/2 равен около 4 ч.

Общий клиренс силденафила из организма равен 41 л/ч, а T_1/2 в терминальную фазу – 3-5 ч. После приема внутрь силденафил выводится в виде метаболитов в основном с калом (примерно 80% дозы) и в меньшей степени - с мочой (примерно 13% дозы).

Всасывание

После приема препарата внутрь топирамат быстро и хорошо всасывается из ЖКТ. Биодоступность составляет около 80%. Прием пищи не оказывает клинически значимого действия на биодоступность препарата.

После однократного приема препарата внутрь фармакокинетика топирамата носит линейный характер, плазменный клиренс остается постоянным, а AUC в диапазоне доз от 100 мг до 400 мг возрастает пропорционально дозе.

После многократного приема внутрь в дозе 100 мг 2 раза/сут C_max в среднем составляла 6.76 мкг/мл.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет 13-17%.

После однократного приема внутрь в дозе до 1200 мг средний V_d составляет 0.55-0.8 л/кг. Величина V_d зависит от пола. У женщин значения составляют примерно 50% от величин, наблюдаемых у мужчин, что связывают с более высоким содержанием жировой ткани в организме женщин.

Предположительно выделяется с грудным молоком.

У пациентов с нормальной функцией почек для достижения равновесного состояния может понадобиться от 4 до 8 дней.

Метаболизм

Метаболизируется около 20% топирамата.

Из плазмы, мочи и кала человека были выделены и идентифицированы 6 практически неактивных метаболитов.

Выведение

Неизмененный топирамат и его метаболиты выводятся преимущественно через почки. Плазменный клиренс препарата составляет 20-30 мл/мин.

После многократного приема препарата по 50 мг и 100 мг 2 раза/сут средний T_1/2 составил 21 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов, получающих сопутствующую терапию противоэпилептическими препаратами, которые индуцируют ферменты, участвующие в метаболизме лекарственных средств, метаболизм топирамата повышался до 50%.

У пациентов с нарушениями функции почек (КК менее 60 мл/мин) почечный и плазменный клиренс топирамата снижается, у пациентов с конечной стадией почечной недостаточности снижается плазменный клиренс топирамата.

У пациентов пожилого возраста при отсутствии нарушений функции почек плазменный клиренс топирамата не изменяется.

У пациентов с умеренно выраженными и тяжелыми нарушениями функции печени плазменный клиренс снижается.

У детей, так же как и у взрослых, фармакокинетика носит линейный характер. Клиренс топирамата не зависит от дозы, а C_ss в плазме возрастает пропорционально повышению дозы. Следует учитывать, что у детей клиренс топирамата повышен, а его T_1/2 более короткий. Следовательно, при приеме препарата в одинаковых дозах в расчете на кг массы тела концентрация топирамата в плазме крови может быть ниже у детей по сравнению с взрослыми. У детей, как и у взрослых, противоэпилептические препараты, индуцирующие печеночные ферменты, вызывают снижение C_ss топирамата в плазме крови.

Топирамат эффективно выводится путем гемодиализа.

При беременности возможно применение для лечения легочной гипертензии в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или младенца. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения топирамата при беременности не проводилось.

Применение топирамата при беременности может вызвать повреждение плода. Данные регистра беременных показывают, что при внутриутробном воздействии топирамата на плод повышается риск развития врожденных пороков развития (например, черепно-лицевых дефектов, таких как "заячья губа"/"волчья пасть", гипоспадии и аномалии развития различных систем организма). Указанные пороки развития были зафиксированы как при монотерапии топираматом, так и при его применении в рамках комбинированной терапии. По сравнению с группой пациентов, не принимающих противоэпилептические препараты, данные регистра беременных при монотерапии топираматом свидетельствуют об увеличении частоты рождения детей с низкой массой тела (менее 2500 г). Причинно-следственная связь не установлена.

При лечении женщин детородного возраста следует взвесить ожидаемую пользу терапии для матери и потенциальный риск для плода и рассмотреть альтернативные возможности лечения. Если топирамат применяется при беременности или если беременность наступила в период лечения, пациентку следует предупредить о потенциальном риске для плода.

Ограниченное число наблюдений позволяет предположить, что топирамат выделяется с грудным молоком. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Не применять у детей в возрасте до 2 лет.

Для пожилых пациентов (старше 65 лет) рекомендуется коррекция режима дозирования.

Перед началом приема силденафила для лечения нарушений эрекции следует провести обследование сердечно-сосудистой системы.

Обязательным условием эффективности силденафила является сексуальная стимуляция.

Не следует применять у пациентов, для которых сексуальная активность нежелательна.

При длительности эрекции более 4 ч следует немедленно обратиться за медицинской помощью. В случае если не было проведено немедленное медицинское вмешательство, возможно повреждение тканей полового члена и полная потеря потенции.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

В период применения силденафила, особенно в начале лечения и при изменении режима дозирования пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Применение топирамата для лечения острых приступов мигрени не изучено.

С осторожностью следует применять при почечной и печеночной недостаточности, нефроуролитиазе (в т.ч. в личном и семейном анамнезе), гиперкальциурии.

Пациентам с нарушениями функции почек и пациентам, находящимся на гемодиализе требуется коррекция режима дозирования топирамата.

Отменять топирамат следует постепенно, чтобы свести к минимуму возможность повышения частоты судорожных припадков. В клинических исследованиях у взрослых при лечении эпилепсии дозы уменьшали на 50-100 мг с интервалом 1 нед. и на 25-50 мг у взрослых, получающих топирамат в дозе 100 мг/сут для профилактики мигрени. У детей в клинических исследованиях топирамат постепенно отменяли в течение 2-8 нед. Если по медицинским показаниям необходима быстрая отмена топирамата, то рекомендуется контролировать состояние пациента.

Для уменьшения риска развития нефролитиаза в период лечения следует увеличить объем потребляемой жидкости.

На фоне применения топирамата возможны уменьшение потоотделения и гипертермия, особенно у детей младшего возраста, в условиях повышенной температуры окружающей среды. Достаточное восполнение потери жидкости до и во время такой деятельности, как физические упражнения или пребывание в условиях высоких температур, может сократить риск обусловленных перегреванием осложнений.

В период лечения необходимо контролировать состояние пациентов с целью выявления признаков суицидальной идеализации и назначать соответствующее лечение. Необходимо рекомендовать пациентам (и при необходимости лицам, ухаживающим за пациентами) сразу же обращаться за медицинской помощью в случае появления признаков суицидальной идеализации или суицидального поведения.

При возникновении нарушений со стороны органа зрения, в т.ч. синдрома, включающего миопию, связанную с закрытоугольной глаукомой, следует отменить топирамат, как только лечащий врач сочтет это возможным. При необходимости, следует принять меры, направленные на понижение внутриглазного давления.

Во избежание возникновения метаболического ацидоза, в период лечения топираматом рекомендуется проводить необходимые исследования, включая определение концентрации гидрокарбонатов в сыворотке. При возникновении метаболического ацидоза и его персистировании, рекомендуется снизить дозу или прекратить прием топирамата. У детей хронический метаболический ацидоз может приводить к замедлению роста. Эффект топирамата на рост и возможные осложнения, связанные с костной системой, не изучались систематически у детей и у взрослых.

Если на фоне лечения уменьшается масса тела, следует скорректировать режим питания.

Не рекомендуется одновременное применение других препаратов, оказывающих угнетающее действие на ЦНС.

В период лечения пациент должен избегать употребления алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

С осторожностью следует применять у пациентов, занимающихся потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций, т.к. топирамат может вызвать сонливость, головокружение, нарушения зрения.

При одновременном применении ингибиторов CYP3A4 (эритромицина, циметидина) снижается клиренс силденафила, повышается концентрация силденафила в плазме крови.

При одновременном применении индинавира, саквинавира, ритонавира повышается C_max в плазме крови и AUC силденафила, что обусловлено ингибированием изофермента CYP3A4 под влиянием индинавира, саквинавира, ритонавира.

Можно ожидать, что более сильные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как кетоконазол или итраконазол, будут повышать концентрацию силденафила в плазме крови

При одновременном применении силденафила с нитратами усиливается гипотензивное действие последних.

Описан случай развития симптомов рабдомиолиза после однократного приема дозы силденафила у пациента, получающего симвастатин.

Применение силденафила в сочетании с антигипертензивными средствами не приводит к возникновению дополнительных побочных эффектов.

Грейпфрутовый сок как слабый ингибитор CYP3A4 может умерено повышать концентрацию силденафила в крови.

Влияние Макситопира на концентрации других противоэпилептических препаратов (ПЭП)

При одновременном приеме Макситопир не влияет на концентрации карбамазепина, вальпроевой кислоты, фенобарбитала, примидона. В отдельных случаях, при применении с фенитоином, возможно повышение концентрации фенитоина в плазме.

Влияние других ПЭП на концентрацию топирамата в плазме крови

При совместном применении Макситопира с фенитоином и карбамазепином возможно уменьшение концентрации топирамата в плазме, т.е. при добавлении или отмене фенитоина или карбамазепина рекомендуется коррекция дозы Макситопира.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

При одновременном применении Макситопира с дигоксином AUC дигоксина уменьшалась на 12%.

При одновременном применении с Макситопиром перорального контрацептива, содержащего норэтиндрон и этинилэстрадиол, Макситопир в дозах 50-800 мг/сут не оказывал существенного влияния на эффективность норэтиндрона и в дозах 50-200 мг/сут - на эффективность этинилэстрадиола. Существенное дозозависимое снижение эффективности этинилэстрадиола наблюдалось при приеме Макситопира в дозах 200-800 мг/сут. Пациенты, принимающие пероральные контрацептивы должны сообщать врачу о любых изменениях характера менструальных кровотечений.

При одновременном применении метформина с Макситопиром средние значения C_max и AUC метформина повышаются на 18% и 25% соответственно, тогда как среднее значение общего клиренса уменьшается на 20%. Топирамат не оказывал воздействия на время достижения C_max метформина. Плазменный клиренс топирамата под воздействием метформина уменьшается. Клиническое значение воздействия метформина на фармакокинетику топирамата не ясно. При назначении или отмене Макситопира на фоне терапии метформином необходимо контролировать состояние углеводного обмена.

При одновременном применении Макситопира с гидрохлоротиазидом происходит увеличение C_max и AUC топирамата на 27% и 29% соответственно.

Совместное применение Макситопира с лекарственными средствами, оказывающими угнетающее влияние на ЦНС и с этанолом не рекомендуется.

При одновременном применении Макситопира с пиоглитазоном выявлено уменьшение AUC пиоглитазона на 15%, без изменения C_max. Для активного гидроксиметаболита пиоглитазона выявлено снижение C_max и AUC на 13% и на 16% соответственно, а для активного кетометаболита выявлено снижение и C_max и AUC на 60%. Клиническая значимость этих данных неизвестна.

При одновременном применении Макситопира с другими препаратами, предрасполагающими к развитию нефролитиаза, в частности с ингибиторами карбоангидразы (ацетазоламид), возможно повышение риска образования камней в почках. В период лечения Макситопиром следует избегать применения таких препаратов, поскольку они могут вызывать физиологические изменения, способствующие развитию нефролитиаза.

При одновременном применении Макситопира с вальпроевой кислотой AUC вальпроевой кислоты снижается на 11%, топирамата - на 14%.

Симптомы: судороги, нарушение сознания вплоть до комы, снижение АД, тяжелый метаболический ацидоз, усиление выраженности побочных эффектов.

Лечение: промывание желудка, симптоматическая терапия. Применение активированного угля неэффективно, т.к. в экспериментах in vitro было показано, что он не адсорбирует топирамат. Эффективный способ выведения топирамата из организма - проведение гемодиализа.