Вилдегра и Метиндол ретард

Лечение нарушений эрекции, характеризующихся неспособностью к достижению или сохранению эрекции полового члена, достаточной для удовлетворительного полового акта.

Легочная гипертензия.

Препарат предназначен для симптоматической терапии воспалительных заболеваний, сопровождающихся болевым синдромом:

• анкилозирующий спондилит (болезнь Бехтерева) и другие воспалительно-ревматические заболевания позвоночника;
• подагрический артрит;
• ревматоидный артрит;
• болевой синдром при заболеваниях позвоночника;
• ревматические заболевания мягких тканей;
• болевой синдром и воспаление после травм и оперативных вмешательств (в т.ч. гинекологических, стоматологических).

Внутрь. Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, возраста пациента, от эффективности и переносимости силденафила, наличия у пациента сопутствующих нарушений функции почек или печени, применяемой лекарственной формы.

Метиндол ретард принимают внутрь, не разжевывая, во время или непосредственно после еды, запивая достаточным количеством воды или молока.

Взрослым назначают по 1 или 2 таб./сут, в зависимости от тяжести заболевания и индивидуальной переносимости. Не следует превышать дозу более 150 мг/сут.

Повышенная чувствительность к силденафилу; совместное применение с донаторами оксида азота, органическими нитратами или нитритами в любых формах; совместное применение со стимуляторами гуанилатциклазы (такими как риоцигуат); совместное применение с другими средствами для лечения нарушений эрекции; нарушения функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью); одновременный прием ритонавира; тяжелая сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия, перенесенные в течение последних 6 месяцев инсульт или инфаркт миокарда, жизнеугрожающие аритмии, артериальная гипертензия (АД >170/100 мм рт.ст.) или артериальная гипотензия (АД <90/50 мм рт.ст.); веноокклюзионная болезнь легких; потеря зрения в одном глазу вследствие передней неартериитной ишемической невропатии зрительного нерва, наследственные дегенеративные заболевания сетчатой оболочки глаза (пигментный ретинит); тяжелая почечная недостаточность, при совместном применении с ингибиторами изофермента цитохрома CYP3A4 (эритромицин, саквинавир, кетоконазол, итраконазол); детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью: анатомическая деформация полового члена (ангуляция, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони); заболевания, предрасполагающие к развитию приапизма (серповидно-клеточная анемия, множественная миелома, лейкоз, тромбоцитемия); заболевания, сопровождающиеся кровотечением; язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения; сердечная недостаточность, обструкция выходного тракта левого желудочка (стеноз аорты, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия), редко встречающийся синдром множественной системной атрофии, проявляющийся тяжелым нарушением регуляции АД со стороны вегетативной нервной системы, гиповолемия; ЛАГ - I или IV функциональные классы; передняя неартериитная ишемическая невропатия зрительного нерва в анамнезе; совместное применение с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (в т.ч. эритромицином, саквинавиром, кларитромицином, телитромицином и нефазодоном) и α-адреноблокаторами. Совместное применение с индукторами изофермента CYP3A4.

• известная повышенная чувствительность к индометацину и другим компонентам препарата;
• врожденные пороки сердца (тяжелая коарктация аорты, атрезия легочной артерии, тяжелая тетрада Фалло), препарат противопоказан в период после аортокоронарного шунтирования;
• нарушения свертываемости крови (в т.ч. гемофилия, удлинение времени кровотечения, склонность к кровотечениям);
• указания в анамнезе на бронхоспазм, крапивницу или ринит, вызванные приемом ацетилсалициловой кислоты или других НПВП (полный или неполный синдром непереносимости ацетилсалициловой кислоты - риносинусит, крапивница, полипы слизистой носа, астма);
• эрозивно-язвенные изменения слизистой желудка и/или двенадцатиперстной кишки;
• активное желудочно-кишечное кровотечение;
• обострение воспалительных заболеваний кишечника (неспецифический язвенный колит, болезнь Крона);
• выраженная печеночная недостаточность или активное заболевание печени;
• выраженная почечная недостаточность (КК <30 мл/мин), прогрессирующее заболевание почек;
• подтвержденная гиперкалиемия;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью следует применять препарат при ИБС, цереброваскулярных заболеваниях, нарушениях кроветворения (лейкопения и анемия), застойной сердечной недостаточности, дислипидемии/гиперлипидемии, тромбоцитопении, сахарном диабете, заболеваниях периферических артерий, артериальной гипертензии, курении, циррозе печени с портальной гипертензией, КК <60 мл/мин, непосредственно сразу после хирургического вмешательства; при наличии данных анамнеза о развитии язвенного поражения ЖКТ, при наличии инфекции Helicobacter pylori, в пожилом возрасте, при длительном использовании НПВП, частом употреблении алкоголя, тяжелых соматических заболеваниях, сопутствующей терапии следующими препаратами: антикоагулянты (например, варфарин), антиагреганты (например, ацетилсалициловая кислота, клопидогрел), пероральные глюкокортикостероиды (например, преднизолон), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (например, циталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралин).

Также следует соблюдать осторожность при назначении препарата Метиндол ретард пациентам, страдающим психическими расстройствами, депрессией, паркинсонизмом, эпилепсией. Для снижения риска развития нежелательных явлений следует использовать минимальную эффективную дозу минимально возможным коротким курсом.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции повышенной чувствительности.

Со стороны органа зрения: часто - затуманенное зрение, нарушение зрения, цианопсия; нечасто - боль в глазах, фотофобия, фотопсия, хроматопсия, покраснение глаз/инъекции склер, изменение яркости световосприятия, мидриаз, конъюнктивит, кровоизлияние в ткани глаза, катаракта, нарушение работы слезного аппарата; редко - отек век и прилегающих тканей, ощущение сухости в глазах, наличие радужных кругов в поле зрения вокруг источника света, повышенная утомляемость глаз, видение предметов в желтом цвете (ксантопсия), видение предметов в красном цвете (эритропсия), гиперемия конъюнктивы, раздражение слизистой оболочки глаз, неприятные ощущения в глазах; частота неизвестна - неартериитная передняя ишемическая невропатия зрительного нерва, окклюзия вен сетчатки, дефект полей зрения, диплопия, временная потеря зрения или снижение остроты зрения, повышение внутриглазного давления, отек сетчатки, заболевания сосудов сетчатки, отслойка стекловидного тела/витреальная тракция.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - вертиго; нечасто - внезапное снижение или потеря слуха, шум, звон в ушах, боль в ушах; частота неизвестна - внезапная глухота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - "приливы"; нечасто - тахикардия, ощущение сердцебиения, снижение АД, повышение АД, увеличение ЧСС, нестабильная стенокардия, AV-блокада, инфаркт миокарда, тромбоз сосудов головного мозга, остановка сердца, сердечная недостаточность, отклонения в показаниях ЭКГ, кардиомиопатия; редко - фибрилляция предсердий, внезапная сердечная смерть, желудочковая аритмия.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - анемия, лейкопения.

Со стороны обмена веществ: нечасто - ощущение жажды, отеки, подагра, некомпенсированный сахарный диабет, гипергликемия, периферические отеки, гиперурикемия, гипогликемия, гипернатриемия.

Со стороны дыхательной системы: часто - заложенность носа; нечасто - носовое кровотечение, ринит, астма, диспноэ, ларингит, фарингит, синусит, бронхит, увеличение объема отделяемой мокроты, усиление кашля; редко - чувство стеснения в горле, сухость слизистой оболочки полости носа, отек слизистой оболочки полости носа.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диспепсия, геморрой, вздутие живота; нечасто - гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, боль в области живота, сухость слизистой оболочки полости рта, глоссит, гингивит, колит, дисфагия, гастрит, гастроэнтерит, эзофагит, стоматит, отклонение "печеночных" функциональных тестов от нормы, ректальное кровотечение; редко - гипестезия слизистой оболочки полости рта.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в спине; нечасто - миалгия, боль в конечностях, артрит, артроз, разрыв сухожилия, теносиновит, боль в костях, миастения, синовит.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - цистит, никтурия, недержание мочи, гематурия.

Со стороны половой системы: нечасто - увеличение молочных желез, нарушение эякуляции, отек гениталий, аноргазмия, гематоспермия, повреждение тканей полового члена; редко - длительная эрекция и/или приапизм, кровотечение из полового члена.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение, чувство тревоги; нечасто - сонливость, мигрень, атаксия, гипертонус, невралгия, нейропатия, парестезия, гипоэстезия, тремор, вертиго, симптомы депрессии, бессонница, необычные сновидения, повышение рефлексов, гипестезия; редко - раздражительность, судороги, обморок, нарушение мозгового кровообращения, транзиторная ишемическая атака; частота неизвестна - мигрень.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - алопеция, эритема, повышенное потоотделение в ночное время суток; нечасто - кожная сыпь, крапивница, простой герпес, кожный зуд, повышенное потоотделение, изъязвление кожи, контактный дерматит, эксфолиативный дерматит; частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Прочие: возможны лихорадка, гриппоподобный синдром, развитие инфекционных заболеваний; нечасто - ощущение жара, отек лица, реакция фоточувствительности, шок, астения, повышенная утомляемость, боль различной локализации, озноб, случайные падения, боль в области грудной клетки, случайные травмы.

Со стороны пищеварительной системы: НПВП-гастропатия, боль в животе, тошнота, рвота, изжога, снижение аппетита, диарея, нарушение функции печени (повышение активности печеночных трансаминаз, гипербилирубинемия), изъязвление слизистой оболочки ЖКТ (в т.ч. с перфорацией и/или кровотечением).

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, бессонница, возбуждение, раздражительность, чрезмерная утомляемость, сонливость, депрессия, периферическая невропатия.

Со стороны органов чувств: нарушение вкуса, снижение слуха, шум в ушах, диплопия, нечеткость зрительного восприятия, помутнение роговицы, конъюнктивит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: развитие (усугубление) явлений хронической сердечной недостаточности, тахиаритмия, отечный синдром, повышение АД.

Со стороны мочевыделительной системы: нарушение функции почек, протеинурия, гематурия, интерстициальный нефрит, нефротический синдром, некроз сосочков.

Со стороны органов кроветворения и системы гемостаза: кровотечение (желудочно-кишечное, десневое, маточное, геморроидальное), анемия (в т.ч. гемолитическая и апластическая), лейкопения, тромбоцитопения, эозинофилия, агранулоцитоз, тромбоцитопеническая пурпура.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд кожи, крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм; в единичных случаях - фотосенсибилизация, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), узловатая эритема, анафилактический шок.

Лабораторные показатели: агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, гипергликемия, глюкозурия, гиперкалиемия.

Прочие: асептический менингит (чаще у пациентов с аутоиммунными заболеваниями), усиление потоотделения, апластическая анемия, аутоиммунная гемолитическая анемия.

Селективный ингибитор циклогуанозинмонофосфат (цГМФ)-специфической ФДЭ5. ФДЭ5, ответственная за распад цГМФ, содержится не только в кавернозном теле полового члена, но и в сосудах легких.

Восстанавливает нарушенную эректильную функцию и обеспечивает естественный ответ на сексуальное возбуждение. Силденафил не оказывает прямого расслабляющего влияния на кавернозное тело, но активно усиливает расслабляющий эффект окиси азота на эту ткань. При сексуальном возбуждении локальное высвобождение NO под влиянием силденафила приводит к угнетению ФДЭ5 и повышению уровня цГМФ в кавернозном теле, в результате этого происходит расслабление гладких мышц и усиление кровотока в кавернозном теле.

Являясь ингибитором ФДЭ5, силденафил увеличивает содержание цГМФ в гладкомышечных клетках легочных сосудов и вызывает их расслабление. У пациентов с легочной гипертензией прием силденафила приводит к расширению сосудов легких и, в меньшей степени, других сосудов.

Силденафил селективен в отношении ФДЭ5 in vitro. Его активность в отношении ФДЭ5 превосходит активность в отношении других известных изоферментов ФДЭ: ФДЭ6, участвующей в передаче светового сигнала в сетчатой оболочке глаза - в 10 раз; ФДЭ1 - в 80 раз; ФДЭ2, ФДЭ4, ФДЭ7-ФДЭ11 - более чем в 700 раз. Активность силденафила в отношении ФДЭ5 более чем в 4000 раз превосходит его активность в отношении ФДЭ3, цАМФ-специфической ФДЭ, участвующей в сокращении сердца.

Силденафил может вызывать легкое и преходящее нарушение различения цвета (синего/зеленого). Предполагаемым механизмом нарушения цветного зрения считается угнетение ФДЭ6, которая участвует в процессе передачи света в сетчатке. Исследования in vitro показали, что влияние силденафила на ФДЭ6 в 10 раз уступает его активности в отношении ФДЭ5.

Метиндол ретард обладает противовоспалительным, обезболивающим и жаропонижающим действием. Механизм действия препарата связан с угнетением активности фермента циклооксигеназы и снижением синтеза простагландинов, обуславливающих появление боли, повышение температуры и увеличение тканевой проницаемости в очаге воспаления.

При суставном синдроме Метиндол ретард снижает воспаление и купирует боль в покое и при движении, уменьшает утреннюю скованность и припухлость суставов, способствует увеличению объема движений.

После приема внутрь силденафил быстро всасывается. Абсолютная биодоступность в среднем составляет 40% (25-63%). После однократного приема внутрь в дозе 100 мг C_max составляет 18 нг/мл и достигается при приеме натощак в течение 30-120 мин. При приеме силденафила в сочетании с жирной пищей скорость всасывания снижается; Т_max увеличивается на 60 мин, а C_max снижается в среднем на 29%. V_d силденафила в равновесном состоянии составляет в среднем 105 л. Силденафил и его основной циркулирующий N-десметильный метаболит примерно на 96% связываются с белками плазмы. Связывание с белками не зависит от общей концентрации силденафила. Менее 0.0002% дозы (в среднем 188 нг) обнаруживали в сперме через 90 мин после приема силденафила.

Силденафил метаболизируется, главным образом под действием микросомальных изоферментов печени CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9.

Основной циркулирующий метаболит, который образуется в результате N-десметилирования силденафила, подвергается дальнейшему метаболизму. По селективности действия на ФДЭ метаболит сопоставим с силденафилом, а его активность в отношении ФДЭ5 in vitro составляет примерно 50% активности самого силденафила. Концентрация метаболита в плазме составляет примерно 40% от таковой силденафила. N-десметилметаболит подвергается дальнейшему метаболизму; его терминальный T_1/2 равен около 4 ч.

Общий клиренс силденафила из организма равен 41 л/ч, а T_1/2 в терминальную фазу – 3-5 ч. После приема внутрь силденафил выводится в виде метаболитов в основном с калом (примерно 80% дозы) и в меньшей степени - с мочой (примерно 13% дозы).

Всасывание и распределение

Абсорбция быстрая. Биодоступность при назначении внутрь обычных таблеток, драже или капсул - 90-98%, при использовании таблеток пролонгированного действия в течение 12 ч абсорбируется 90% введенной дозы. После приема внутрь ТС_max - 2 ч, С_max - 0.69 мкг/мл.

Связывание с белками плазмы - 90%.

Метаболизм и выведение

Метаболизируется в основном в печени.

T_1/2 - 4-9 ч (показатель может варьировать в зависимости от выраженности системного метаболизма, энтерогепатической циркуляции и реабсорбции). Выводится почками на 70%, причем 30% в неизмененном виде, и ЖКТ - 30 %. Проникает в грудное молоко, при использовании матерью 200 мг препарата в сут в молоке определяется от 0.5 до 2 мг. Препарат не удаляется при диализе.

При беременности возможно применение для лечения легочной гипертензии в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или младенца. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Противопоказано применение препарата Метиндол ретард при беременности и в период грудного вскармливания. Проникает в грудное молоко, при использовании матерью 200 мг препарата в день в молоке определяется от 0.5 до 2 мг.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Противопоказано детям до 18 лет.

Для пожилых пациентов (старше 65 лет) рекомендуется коррекция режима дозирования.

Применение с осторожностью для лиц пожилого возраста.

Перед началом приема силденафила для лечения нарушений эрекции следует провести обследование сердечно-сосудистой системы.

Обязательным условием эффективности силденафила является сексуальная стимуляция.

Не следует применять у пациентов, для которых сексуальная активность нежелательна.

При длительности эрекции более 4 ч следует немедленно обратиться за медицинской помощью. В случае если не было проведено немедленное медицинское вмешательство, возможно повреждение тканей полового члена и полная потеря потенции.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

В период применения силденафила, особенно в начале лечения и при изменении режима дозирования пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Во время лечения необходим контроль картины периферической крови и функционального состояния печени и почек.

При необходимости определения 17-кетостероидов препарат следует отменить за 48 ч до исследования.

Необходимо контролировать функцию печени, клеточный состав периферической крови.

Для предупреждения и уменьшения диспепсических явлений следует использовать антацидные лекарственные средства.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При одновременном применении ингибиторов CYP3A4 (эритромицина, циметидина) снижается клиренс силденафила, повышается концентрация силденафила в плазме крови.

При одновременном применении индинавира, саквинавира, ритонавира повышается C_max в плазме крови и AUC силденафила, что обусловлено ингибированием изофермента CYP3A4 под влиянием индинавира, саквинавира, ритонавира.

Можно ожидать, что более сильные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как кетоконазол или итраконазол, будут повышать концентрацию силденафила в плазме крови

При одновременном применении силденафила с нитратами усиливается гипотензивное действие последних.

Описан случай развития симптомов рабдомиолиза после однократного приема дозы силденафила у пациента, получающего симвастатин.

Применение силденафила в сочетании с антигипертензивными средствами не приводит к возникновению дополнительных побочных эффектов.

Грейпфрутовый сок как слабый ингибитор CYP3A4 может умерено повышать концентрацию силденафила в крови.

Повышает концентрацию в плазме дигоксина, метотрексата и препаратов лития, что может привести к усилению их токсичности.

Этанол, колхицин, ГКС и кортикотропин повышают риск развития кровотечений из ЖКТ.

Усиливает гипогликемическое действие инсулина и пероральных гипогликемических лекарственных средств; усиливает действие непрямых антикоагулянтов, антиагрегантов, тромболитиков (алтеплазы, стрептокиназы и урокиназы) - возникает риск развития кровотечений.

Снижает эффект диуретиков, на фоне применения калийсберегающих диуретиков возрастает риск гиперкалиемии; снижает эффективность урикозурических и гипотензивных лекарственных средств (в т.ч. бета-адреноблокаторов); усиливает побочные эффекты ГКС, ацетилсалициловой кислоты, эстрогенов, другие НПВП.

Циклоспорин и препараты золота повышают нефротоксичность (очевидно, за счет подавления синтеза простагландинов в почках).

Цефамандол, цефоперазон, цефотетан, вальпроевая кислота, пликамицин повышают частоту развития гипопротромбинемий и опасность кровотечений.

Антациды и колестирамин снижают абсорбцию индометацина.

Усиливает токсичность зидовудина (за счет ингибирования метаболизма).

У новорожденных повышает риск развития токсических эффектов аминогликозидов (т.к. снижает почечный клиренс и повышает концентрацию в крови).

Одновременный прием с ингибиторами обратного захвата серотонина повышает риск развития кровотеченийиз ЖКТ.

Миелотоксические лекарственные средства усиливают проявления гематотоксичности препарата.

Совместное использование с парацетамолом повышает риск развития нефротоксичных эффектов.

Симптомы: клиническая картина передозировки препаратом Метиндол ретард характерна для индометацина и включает следующие симптомы - тошнота, рвота, сильная головная боль, головокружение, нарушения памяти и дезориентация. В более тяжелых случаях наблюдаются парестезии, онемения конечностей и судороги.

Лечение: заключается в быстром выведение препарата из организма и применение соответствующих симптоматических средств. Индометацин нельзя вывести из организма посредством гемодиализа.