Вилфактин и Ревалгин

• профилактика и лечение кровотечений (в т.ч. применение перед плановыми и экстренными хирургическими или инвазивными вмешательствами для уменьшения кровопотери) у пациентов с болезнью Виллебранда.

• слабо или умеренно выраженный болевой синдром при спазмах гладкой мускулатуры внутренних органов - почечная и желчная колики, спазмы кишечника, дисменорея и другие спастические состояния внутренних органов;
• для кратковременного симптоматического лечения при головных болях, мигренозных болях, болях в суставах, невралгии, ишиалгии, миалгии;
• как вспомогательное средство может применяться для уменьшения болей после хирургических и диагностических вмешательств;
• для снижения повышенной температуры тела при простудных и инфекционно-воспалительных заболеваниях.

Препарат Вилфактин предназначен только дня внутривенного введения!

Лечение препаратом Вилфактин должно проводиться под наблюдением врача, обладающего опытом лечения нарушений свертываемости крови.

Как правило, 1 МЕ/кг фактора Виллебранда повышает уровень ФВ:РКо в плазме крови на 0,02 МЕ/мл (2%). С целью обеспечения гемостаза обычно рекомендуется введение 40-80 МЕ/кг фактора Виллебранда. Следует стремиться к достижению уровней ФВ:РКо > 0,6 МЕ/мл (60%) и фактора VIII:C> 0,4 МЕ/мл (40%), т.к. содержание фактора VIII:C,

равное 0,4 МЕ/мл (40%), обычно является достаточным для обеспечения гемостаза.

1. Профилактика кровотечений перед плановыми или экстренными хирургическими вмешательствами и лечение кровотечений (спонтанных или обусловленных травмой):

В случае срочных хирургических вмешательств препарат Вилфактин должен быть введен за час до начала операции.

При плановых хирургических вмешательствах препарат Вилфактин следует ввести за 12-24 часа до операции, затем повторно ввести препарат за 1 час до операции. В таком случае не требуется одновременного введения препарата фактора свертывания крови VIII, т.к. содержание эндогенного фактора VIII:C к началу операции уже достигает 0,4 МЕ/мл (40%). Тем не менее, у каждого пациента следует определять содержание фактора VIII:C.

При введении одного фактора Виллебранда содержание фактора VIII:С в плазме крови увеличивается постепенно и достигает максимума через 6-12 часов. Введение препарата Вилфактин не приводит к немедленному повышению концентрации фактора VIII:C. Поэтому, если у пациентов исходный уровень фактора VIII:C в плазме ниже критического, и требуется срочная коррекция гемостаза (например, в случаях лечения кровотечения, тяжелых травм или срочной операции), то одновременно с препаратом Вилфактин должен быть введен препарат фактора свертывания крови VIII для того, чтобы достичь активности фактора VIII:C. обеспечивающего гемостаз. Если нет необходимости в срочном повышении содержания фактора VIII:C(например, при плановых операциях), или если исходная активность фактора VIII:C в плазме достаточна для того, чтобы обеспечить гемостаз, то врач может принять решение не прибегать к введению препарата фактора свертывания крови VIII совместно с первым введением препарата Вилфактин.

Доза и длительность терапии зависят от клинического состояния пациента, типа и тяжести кровотечения и содержания фактора Виллебранда.

Режим дозирования у детей рассчитывается с учетом массы тела, то есть основывается на тех же принципах, что и у взрослых. Частота введения препарата Вилфактин всегда должна зависеть от клинической эффективности в каждом отдельном случае.

Первая инъекция

Для лечения кровотечения или при тяжелых травмах препарат Вилфактин вводится в дозах от 40 до 80 МЕ/кг в сочетании с необходимым количеством фактора свертывания крови VIII для достижения адекватного уровня активности фактора VIII:C. Препарат фактора свертывания крови VIII вводится непосредственно перед операцией или как можно скорее после кровотечения или травмы; доза фактора свертывания крови VIII определяется его исходным содержанием в плазме крови.

В ряде случаев препарат Вилфактин следует вводить в начальной дозе 80 МЕ/кг, в частности, у пациентов с болезнью Виллебранда 3 типа, при которой поддержание адекватных уровней фактора Виллебранда может потребовать введения более высоких доз, чем при других типах болезни Виллебранда.

Последующее лечение

При необходимости, лечение должно быть продолжено подходящей дозой Вилфактина 40-80 МЕ/кг в день, в одной или двух инъекциях, в течение одного или нескольких дней. Доза и частота инъекций всегда должны соответствовать характеру хирургического вмешательства, клиническому состоянию пациента, содержанию ФВ:РКо и ФVIII:С в плазме крови, а также типу и тяжести кровотечения.

2. Профилактика спонтанных кровотечений у пациентов с болезнью Виллебранда:

Вилфактин можно применять в качестве длительной профилактики в дозах, индивидуально подобранных для каждого пациента. Введение препарата Вилфактин в дозах от 40 до 60 МЕ/кг 2-3 раза в неделю позволяет уменьшить число кровотечений.

Инструкция по приготовлению раствора

Вилфактин представляет собой лиофилизат, который растворяют непосредственно перед применением водой для инъекций.

Вилфактин вводят только внутривенно, как единую дозу, сразу после растворения, со скоростью не более 4 мл в минуту.

Приготовление раствора:

Соблюдать обычные правила асептики.

1.Если необходимо, довести два флакона (лиофилизат и растворитель) до температуры, не выше 25°С.

2.Удалить пластмассовые крышечки с флаконов. Продезинфицировать поверхность обеих пробок.

3.Удалите защитную пленку с адаптера. Флакон с растворителем установите вертикально, присоедините синюю сторону адаптера к флакону и прижимайте адаптер до упора. Адаптер должен быть надежно соединен с флаконом.

4.Удалите защитный корпус с другой стороны адаптера.

5.Повернуть адаптер, соединенный с флаконом с растворителем, нажать его прозрачной частью на флакон с лиофилизатом и закрепить адаптер до упора. Растворитель перемещается автоматически во флакон с порошком. Удерживая соединенные флаконы вместе, перемешивать раствор легкими вращательными движениями до полного растворения препарата.

6.Держа флакон с растворимым препаратом в одной руке и флакон с растворителем в другой, открутить голубую часть устройства вместе с флаконом растворителя.

Обычно порошок растворяется сразу, он должен полностью раствориться менее чем за 10 минут. Полученный раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим, бесцветным или бледно-желтым. Не использовать мутноватый раствор или раствор, содержащий осадок.

7.Держа вертикально флакон с растворенным препаратом, подкрутить стерильный шприц к устройству Mix2Vial. Медленно набрать препарат в шприц.
Набрав препарат в шприц, держа его (поршнь вниз), открутить устройство Mix2Vial и заменить его внутривенной или эпикраниальной иглой.
Удалить воздух из шприца, и после дезинфекции кожи ввести иглу в вену.
Вводить внутривенно, медленно и без перерыва, сразу после растворения препарата, со скоростью не более 4 мл/минуту

С точки зрения микробиологии препарат должен быть использован немедленно после растворения. Однако он продемонстрировал физико-химическую стабильность после 24 часов хранения при температуре 25°С. Любое количество неиспользованного препарата или оставшегося материала должно быть утилизировано согласно существующим правилам.

Парентерально (в/в, в/м).

Взрослым и подросткам старше 15 лет при острых тяжелых коликах вводят в/в медленно (по 1 мл в течение 1 мин) по 2 мл; при необходимости повторно через 6-8 ч. Для медленного в/в введения обычно достаточно 2 мл препарата.

В/м вводят 2 мл раствора 2 раза/сут; суточная не должна превышать 4 мл. Продолжительность лечения не более 5 дней.

В/м или в/в Ревалгин назначают детям в зависимости от возраста в следующих разовых дозах:

При необходимости может быть назначено повторное введение препарата в таких же дозах.

Раствор несовместим в одном шприце с другими лекарственными средствами.

Перед введением инъекционного раствора его следует согреть в руке.

• повышенная чувствительность к любому компоненту препарата.
• препарат Вилфактин не должен применяться при лечении гемофилии А из-за низкого содержания фактора VIII.
• возраст до 6 лет (применение препарата у детей младше 6 лет не изучено в клинических исследованиях).

• угнетение костномозгового кроветворения;
• стабильная и нестабильная стенокардия;
• хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации;
• выраженные нарушения функции печени или почек;
• дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;
• тахиаритмия;
• острая перемежающаяся порфирия;
• закрытоугольная форма глаукомы;
• гиперплазия предстательной железы (с клиническими проявлениями);
• кишечная непроходимость и мегаколон;
• коллапс;
• беременность (I триместр и последние 6 недель);
• период лактации;
• ранний детский возраст (до 3 мес или с массой тела менее 5 кг);
• повышенная чувствительность к производным пиразолона (бутадион) и другим компонентам препарата.

С осторожностью и под контролем врача следует применять препарат больным с нарушенной функцией печени или почек, при склонности к артериальной гипотензии, бронхиальной астме, повышенной индивидуальной чувствительности к НПВС или ненаркотическим анальгетикам (в т.ч. "аспириновая триада" в анамнезе).

Детям и подросткам до 18 лет препарат следует применять только по назначению врача.

Классификация ВОЗ нежелательных лекарственных реакций по частоте возникновения:

Очень частые - 1/10 назначений (≥ 10%)

Частые - 1/100 назначений (≥ 1%, но < 10%)

Нечастые - 1/1000 назначений (≥ 0,1%, но < 1%)

Редкие - 1/10000 назначений (≥ 0,01%, но < 0,1%)

Очень редкие - менее 1/10000 назначений (< 0,01%)

Частота не известна - не может быть установлена на основании доступных данных.

Ниже представлены нежелательные лекарственные реакции согласно классификации MedDRA:

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности или аллергические реакции. В очень редких случаях могут развиваться тяжелые анафилактические реакции (отек Квинке или анафилактический шок).

Нарушения психики: нечасто - беспокойство.

Со стороны центральной нервной системы: нечасто — головная боль, сонливость.

Со стороны сердца: нечасто - тахикардия.

Состороны сосудов: нечасто - гипотензия, приливы.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и органов средостения: нечасто - одышка.

Со стороны ЖКТ: нечасто - тошнота, рвота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь, генерализованная крапивница, кожный зуд, ощущение «ползания мурашек».

Общие расстройства и реакции в месте введения: нечасто - жжение или покалывание в месте введения, озноб, чувство стеснения дыхания, редко - лихорадка.

Прочие: очень редко - образование нейтрализующих антител (ингибиторов) к фактору Виллебранда, особенно у пациентов с 3-м типом болезни Виллебранда. В клиническом исследовании Вилфактина на 62 пациентах, из которых 23 относились к 3-му типу болезни Виллебранда, не было зафиксировано образование нейтрализующих антител после введения Вилфактина. Присутствие проявляется в виде неадекватного клинического ответа (ожидаемый уровень ФВ:РКо в плазме крови не достигается, или кровотечение трудно контролировать адекватной дозой препарата) и может быть связано с повышенным риском развития анафилактических реакций.

В терапевтических дозах препарат обычно хорошо переносится.

Иногда возможны аллергические реакции (кожная сыпь, зуд, очень редко - анафилактический шок, крапивница), ангионевротический отек.

В единичных случаях - чувство жжения в эпигастральной области, сухость во рту, головная боль.

Возможны головокружение, снижение АД, тахикардия, цианоз.

При длительном приеме - нарушения кроветворения: тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз (может проявляться следующими симптомами: немотивированный подъем температуры, озноб, боль в горле, затруднение глотания, стоматит, а также развитие явлений вагинита или проктита).

При склонности к бронхоспазму возможно провоцирование приступа.

В очень редких случаях - злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса- Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Редко (обычно при длительном приеме или назначении высоких доз) - нарушения функции почек, олигурия, анурия, протеинурия, интерстициальный нефрит, окрашивание очи в красный цвет.

Очень редко: снижение потоотделения, парез аккомодации, затрудненное мочеиспускание.

Местные реакции: при в/м введении возможны инфильтраты в месте введения.

О всех побочных эффектах следует сообщать лечащему врачу.

Введение фактора Виллебранда позволяет корректировать гемостатические отклонения у пациентов с дефицитом этого фактора (болезнь Виллебранда) на двух уровнях:

Фактор Виллебранда восстанавливает адгезию тромбоцитов к сосудистому субэндотелию на месте повреждения (может связываться с субэндотелием и с мембраной тромбоцита), обеспечивая первичный гемостаз, что проявляется в уменьшении времени кровотечения. Этот эффект появляется сразу и в большой мере зависит от уровня мультимеризации активной субстанции.

Фактор Виллебранда способствует отсроченной коррекции сопутствующего дефицита фактора VIII (продуцируемого организмом пациента), стабилизирует содержание этого фактора, предотвращая его быструю деградацию.

Заместительная терапия фактором Виллебранда нормализует показатель фактора свертывания крови VIII после первой инъекции. Этот эффект является длительным и сохраняется во время последующих инъекций одного Вилфактина.

Спазмоанальгетик. В состав препарата входят ненаркотический анальгетик метамизол натрия (анальгин), миотропное спазмолитическое средство питофенона гидрохлорид и холиноблокирующее средство фенпивериния бромид.

Метамизол является производньм пиразолона. Обладает болеутоляющим, жаропонижающим и противовоспалительньм действием.

Питофенон, подобно папаверину, оказывает прямое миотропное действие на гладкую мускулатуру внутренних органов и вызывает ее расслабление.

Фенпивериний за счет холиноблокирующего действия оказывает дополнительное расслабляющее воздействие на гладкую мускулатуру.

Сочетание трех компонентов препарата приводит к взаимному усилению их фармакологического действия, выражающееся в облегчении боли, расслаблении гладких мышц, снижении повышенной температуры тела.

Исследование фармакокинетики препарата Вилфактина было проведено у 8 пациентов с болезнью Виллебранда 3-го типа методом дозирования ристоцетинового кофактора (ФВ:РКо). Максимальная концентрация препарата отмечалась через 30-60 минут после введения. Среднее восстановление составляет 2,1 МЕ/дл/МЕ/кг введенного раствора. При однократном введении Вилфактина в дозе 100 МЕ/кг площадь под кривой «концентрация-время» (AUC_0-∞) составляет 3444 МЕ*ч/дл. Средний клиренс составляет 3,0 мл/ч/кг. Период полувыведения препарата находится в пределах от 8 до 14 часов (в среднем 12 часов).

При введении препарата Вилфактин увеличение содержания фактора ФVIII:С происходит постепенно и достигает нормальных значений через 6-12 часов. Содержание ФVIII:С увеличивается в среднем на 6% (6 МЕ/дл) в час. Поэтому даже у пациентов с начальным уровнем ФVIII:С ниже 5% (5 МЕ/дл), начиная с 6-го часа уровень ФVIII:С достигает примерно 40% (40 МЕ/дл) и сохранялся в течение 24 часов.

Контролируемых исследований препарата Вилфактин у беременных не проводилось. Данные о репродуктивной токсичности препарата Вилфактин и его поступлении в молоко животных отсутствуют. Безопасность препарата Вилфактин для беременных не установлена, поэтому не рекомендуется применять его во время беременности и в период грудного вскармливания за исключением тех случаев, когда потенциальная польза для матери значительно превышает возможный риск для плода и младенца.

Применение препарата Вилфактин у пациентов, ранее не получивших терапию фактором Виллебранда, не было изучено в клинических исследованиях.

В случаях возникновения кровотечений у пациентов на начальном этапе лечения рекомендуется вводить фактор VIII одновременно с Вилфактином.

Пациенты должны находиться под наблюдением в течение всего периода введения препарата для выявления ранних признаков аллергических или анафилактических реакций. Пациенты должны быть проинформированы о ранних проявлениях реакций повышенной чувствительности, включая зуд, крапивницу, стеснение в груди, одышку, гипотонию и анафилактические реакции. Если подобные симптомы появляются, следует немедленно прекратить введение препарата. При анафилактическом шоке лечение проводится в соответствии с действующими рекомендациями.

Существует риск возникновения тромбоэмболических осложнений, особенно у пациентов с факторами риска. Поэтому следует наблюдать пациентов из группы риска для выявления ранних признаков тромбоза. Профилактика венозной тромбоэмболии должна быть проведена в соответствии с действующими рекомендациями.

После коррекции недостатка фактора Виллебранда, в связи с возможным риском тромбообразования. следует выявлять ранние признаки тромбоза или диссеминированиого внутрисосудистого свертывания крови и предотвращать тромбоэмболические осложнения в соответствие с действующими рекомендациями. У пациентов с болезнью Виллебранда, особенно 3-го типа, могут образовываться нейтрализующие антитела (ингибиторы) к фактору Виллебранда. Присутствие ингибиторов проявляется в виде неадекватного клинического ответа (ожидаемый уровень ФВ:РКо в плазме крови не достигается, или кровотечение трудно контролировать адекватной дозой препарата). Если ожидаемый показатель ФВ:РКо в плазме не достигается, или если кровотечение трудно контролировать адекватной дозой, то следует провести лабораторные исследования для определения наличия ингибиторов ФВ. У пациентов с высоким уровнем ингибиторов применение препарата Вилфактин может быть недостаточно эффективным и следует рассмотреть другие лечебные возможности. Лечение таких пациентов должны проводить врач, обладающий опытом лечения нарушений свертываемости крови.

Присутствие ингибиторных антител к фактору Виллебранда может быть связано с повышенным риском развития анафилактических реакций. Поэтому, у всех пациентов с анафилактическими реакциями или в случае неэффективности лечения необходимо провести соответствующие биологические исследования для определения наличия ингибиторов.

Стандартные меры для предотвращения риска передачи инфекционных агентов через лекарственные препараты, приготовленные из человеческой крови или плазмы, включают: клинический отбор доноров, скрининг индивидуальных образцов крови и партий плазмы на предмет специфических маркеров инфекций. Процедуры инактивации и удаления вирусов включены в процесс производства. Тем не менее, при применении препаратов, изготовленных из человеческой крови или плазмы, нельзя полностью исключить риск передачи инфекционных агентов. Это также относится к неизвестным или только выявляющимся вирусам или другим типам инфекционных агентов.

Препарат эффективно защищен от оболочечных вирусов: ВИЧ, гепатитов В и С. Нет полной гарантии защиты от безоболочечных вирусов - гепатита А и парвовируса В19. Парвовирус В19 наиболее опасен для беременных женщин (инфицирование плода), для лиц с иммунодефицитом и для больных гемолитической анемией. Пациентам, систематически получающим терапию препаратами факторов свертывания крови, рекомендуется пройти необходимую вакцинацию против гепатитов А и В. Настоятельно рекомендуется при каждом введении препарата регистрировать его номер серии, указанный на флаконе, для возможности отслеживания взаимосвязи между пациентом и использованным препаратом.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности

Вилфактин не влияет на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Не использовать для купирования острых болей в животе (до выяснения причины).

В период лечения препаратом нельзя применять алкоголь.

Парентеральное введение обычно используется в экстренных случаях (почечная или печеночная колика) и в тех случаях, когда прием внутрь невозможен (или нарушено всасывание из ЖКТ). Требуется особая осторожность при введении 2 мл раствора и более (риск резкого снижения АД). В/в инъекцию следует проводить медленно, в положении лежа и под контролем АД,ЧСС и частоты дыхания.

При длительном (более недели) применении препарата необходим контроль картины периферической крови и функционального состояния печени.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения препаратом не рекомендуется управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими быстроты физической и психической реакции.

Вилфактин нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами.

Должны применяться только полипропиленовые средства для инъекций/инфузий, т. к. адсорбция белков человеческой плазмы на внутренних поверхностях некоторых материалов для иифузии может привести к неэффективности лечения.

Клинически значимые взаимодействия препарата Вилфактин с другими лекарственными средствами не известны.

Одновременное применение Ревалгина с другими ненаркотическими анальгетиками может привести к взаимному усилению токсических эффектов.

Трициклические антидепрессанты, противозачаточные средства для приема внутрь, аллопуринол нарушают метаболизм метамизола в печени и повышают его токсичность.

Барбитураты, фенилбутазон и другие индукторы микросомальных ферментов печени ослабляют действие метамизола.

Одновременное применение с циклоспорином снижает уровень последнего в крови.

Седативные средства и транквилизаторы усиливают обезболивающее действие метамизола натрия.

При совместном назначении с Н₁-гистаминоблокаторами, бутирофенонами, фенотиазинами, амантадином и хинидином возможно усиление м-холинолитического действия.

При совместном применении с этанолом - взаимное усиление эффектов.

Одновременное применение с хлорпромазином или другими производными фенотиазина может привести к развитию выраженной гипертермии.

Рентгеноконтрастные лекарственные средства и коллоидные кровезаменители не должны применяться во время лечения препаратами, содержащими метамизол натрия.

Метамизол натрия, вытесняя из связи с белком пероральные гипогликемические лекарственные средства, непрямые антикоагулянты, глюкокортикостероиды и индометацин, может увеличивать выраженность их действия.

Эффект усиливают кодеин, Н₂-гистаминоблокаторы и пропранолол (замедляет инактивацию метамизола натрия).

Раствор для инъекций фармацевтически несовместим с другими лекарственными средствами.

При необходимости одновременного применения указанных и других лекарственных препаратов следует проконсультироваться с врачом.

О случаях передозировки препарата Вилфактин не сообщалось.

Возможно развитие тромбоэмболических осложнений в случае значительной передозировки препарата.

При передозировке препаратом могут наблюдаться следующие симптомы: рвота, ощущение сухости во рту, изменение потовыделения, нарушение аккомодации, артериальная гипотензия, сонливость, спутанность сознания, нарушение функции печени и почек, судороги.

Лечение - симптоматическое.