Вилфактин и Спазматон

• профилактика и лечение кровотечений (в т.ч. применение перед плановыми и экстренными хирургическими или инвазивными вмешательствами для уменьшения кровопотери) у пациентов с болезнью Виллебранда.

Болевой синдром (слабо или умеренно выраженный) при спазмах гладкой мускулатуры внутренних органов:

• почечная колика;
• спазм мочеточника и мочевого пузыря;
• желчная колика;
• кишечная колика;
• дискинезня желчевыводящих путей;
• постхолецистэктомический синдром;
• хронический колит;
• альгодисменорея;
• заболевания органов малого таза.

Для кратковременного лечения:

• артралгия;
• миалгия;
• невралгия;
• ишиалгия.

В качестве вспомогательного средства:

• болевой синдром после хирургических вмешательств и диагностических процедур.

Препарат Вилфактин предназначен только дня внутривенного введения!

Лечение препаратом Вилфактин должно проводиться под наблюдением врача, обладающего опытом лечения нарушений свертываемости крови.

Как правило, 1 МЕ/кг фактора Виллебранда повышает уровень ФВ:РКо в плазме крови на 0,02 МЕ/мл (2%). С целью обеспечения гемостаза обычно рекомендуется введение 40-80 МЕ/кг фактора Виллебранда. Следует стремиться к достижению уровней ФВ:РКо > 0,6 МЕ/мл (60%) и фактора VIII:C> 0,4 МЕ/мл (40%), т.к. содержание фактора VIII:C,

равное 0,4 МЕ/мл (40%), обычно является достаточным для обеспечения гемостаза.

1. Профилактика кровотечений перед плановыми или экстренными хирургическими вмешательствами и лечение кровотечений (спонтанных или обусловленных травмой):

В случае срочных хирургических вмешательств препарат Вилфактин должен быть введен за час до начала операции.

При плановых хирургических вмешательствах препарат Вилфактин следует ввести за 12-24 часа до операции, затем повторно ввести препарат за 1 час до операции. В таком случае не требуется одновременного введения препарата фактора свертывания крови VIII, т.к. содержание эндогенного фактора VIII:C к началу операции уже достигает 0,4 МЕ/мл (40%). Тем не менее, у каждого пациента следует определять содержание фактора VIII:C.

При введении одного фактора Виллебранда содержание фактора VIII:С в плазме крови увеличивается постепенно и достигает максимума через 6-12 часов. Введение препарата Вилфактин не приводит к немедленному повышению концентрации фактора VIII:C. Поэтому, если у пациентов исходный уровень фактора VIII:C в плазме ниже критического, и требуется срочная коррекция гемостаза (например, в случаях лечения кровотечения, тяжелых травм или срочной операции), то одновременно с препаратом Вилфактин должен быть введен препарат фактора свертывания крови VIII для того, чтобы достичь активности фактора VIII:C. обеспечивающего гемостаз. Если нет необходимости в срочном повышении содержания фактора VIII:C(например, при плановых операциях), или если исходная активность фактора VIII:C в плазме достаточна для того, чтобы обеспечить гемостаз, то врач может принять решение не прибегать к введению препарата фактора свертывания крови VIII совместно с первым введением препарата Вилфактин.

Доза и длительность терапии зависят от клинического состояния пациента, типа и тяжести кровотечения и содержания фактора Виллебранда.

Режим дозирования у детей рассчитывается с учетом массы тела, то есть основывается на тех же принципах, что и у взрослых. Частота введения препарата Вилфактин всегда должна зависеть от клинической эффективности в каждом отдельном случае.

Первая инъекция

Для лечения кровотечения или при тяжелых травмах препарат Вилфактин вводится в дозах от 40 до 80 МЕ/кг в сочетании с необходимым количеством фактора свертывания крови VIII для достижения адекватного уровня активности фактора VIII:C. Препарат фактора свертывания крови VIII вводится непосредственно перед операцией или как можно скорее после кровотечения или травмы; доза фактора свертывания крови VIII определяется его исходным содержанием в плазме крови.

В ряде случаев препарат Вилфактин следует вводить в начальной дозе 80 МЕ/кг, в частности, у пациентов с болезнью Виллебранда 3 типа, при которой поддержание адекватных уровней фактора Виллебранда может потребовать введения более высоких доз, чем при других типах болезни Виллебранда.

Последующее лечение

При необходимости, лечение должно быть продолжено подходящей дозой Вилфактина 40-80 МЕ/кг в день, в одной или двух инъекциях, в течение одного или нескольких дней. Доза и частота инъекций всегда должны соответствовать характеру хирургического вмешательства, клиническому состоянию пациента, содержанию ФВ:РКо и ФVIII:С в плазме крови, а также типу и тяжести кровотечения.

2. Профилактика спонтанных кровотечений у пациентов с болезнью Виллебранда:

Вилфактин можно применять в качестве длительной профилактики в дозах, индивидуально подобранных для каждого пациента. Введение препарата Вилфактин в дозах от 40 до 60 МЕ/кг 2-3 раза в неделю позволяет уменьшить число кровотечений.

Инструкция по приготовлению раствора

Вилфактин представляет собой лиофилизат, который растворяют непосредственно перед применением водой для инъекций.

Вилфактин вводят только внутривенно, как единую дозу, сразу после растворения, со скоростью не более 4 мл в минуту.

Приготовление раствора:

Соблюдать обычные правила асептики.

1.Если необходимо, довести два флакона (лиофилизат и растворитель) до температуры, не выше 25°С.

2.Удалить пластмассовые крышечки с флаконов. Продезинфицировать поверхность обеих пробок.

3.Удалите защитную пленку с адаптера. Флакон с растворителем установите вертикально, присоедините синюю сторону адаптера к флакону и прижимайте адаптер до упора. Адаптер должен быть надежно соединен с флаконом.

4.Удалите защитный корпус с другой стороны адаптера.

5.Повернуть адаптер, соединенный с флаконом с растворителем, нажать его прозрачной частью на флакон с лиофилизатом и закрепить адаптер до упора. Растворитель перемещается автоматически во флакон с порошком. Удерживая соединенные флаконы вместе, перемешивать раствор легкими вращательными движениями до полного растворения препарата.

6.Держа флакон с растворимым препаратом в одной руке и флакон с растворителем в другой, открутить голубую часть устройства вместе с флаконом растворителя.

Обычно порошок растворяется сразу, он должен полностью раствориться менее чем за 10 минут. Полученный раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим, бесцветным или бледно-желтым. Не использовать мутноватый раствор или раствор, содержащий осадок.

7.Держа вертикально флакон с растворенным препаратом, подкрутить стерильный шприц к устройству Mix2Vial. Медленно набрать препарат в шприц.
Набрав препарат в шприц, держа его (поршнь вниз), открутить устройство Mix2Vial и заменить его внутривенной или эпикраниальной иглой.
Удалить воздух из шприца, и после дезинфекции кожи ввести иглу в вену.
Вводить внутривенно, медленно и без перерыва, сразу после растворения препарата, со скоростью не более 4 мл/минуту

С точки зрения микробиологии препарат должен быть использован немедленно после растворения. Однако он продемонстрировал физико-химическую стабильность после 24 часов хранения при температуре 25°С. Любое количество неиспользованного препарата или оставшегося материала должно быть утилизировано согласно существующим правилам.

Применяют в/м и в/в. Взрослым и подросткам старше 15 лет при острых тяжелых коликах вводят в/в медленно (по 1 мл в течение 1 мин) по 2 мл; при необходимости вводят повторно через 6-8 ч. В/м - 2-5 мл раствора 2-3 раза/сут. Максимальная суточная доза не должна превышать 10 мл (что соответствует 5 г метамизола натрия).

Продолжительность курса лечения определяется в зависимости от клинической симптоматики и этиопатогенеза заболевания, но не должна превышать 5 дней.

Расчет дозы для детей при в/в и в/м введении: 3-11 мес (5-8 кг) - только в/м - 0.1-0.2 мл; 1-2 года (9-15 кг) - в/в - 0.1-0.2 мл, в/м - 0.2-0.3 мл; 3-4 года (16-23 кг) - в/в - 0.2-0.3, в/м - 0.3-0.4 мл; 5-7 лет (24-30 кг) - в/в - 0.3-0.4 мл, в/м - 0.4-0.5 мл; 8-12 лет (31-45 кг) - в/в - 0.5-0.6 мл, в/м - 0.6-0.7 мл; 12-15 лет - в/в и в/м - 0.8-1 мл.

Перед введением инъекционного раствора его следует согреть в руке.

• повышенная чувствительность к любому компоненту препарата.
• препарат Вилфактин не должен применяться при лечении гемофилии А из-за низкого содержания фактора VIII.
• возраст до 6 лет (применение препарата у детей младше 6 лет не изучено в клинических исследованиях).

• гиперчувствительность (в т.ч. к производным пиразолона);
• угнетение костномозгового кроветворения;
• выраженная печеночная и/или почечная недостаточность;
• дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;
• дефицит лактазы;
• непереносимость лактозы;
• глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• тахиаритмии;
• тяжелая стенокардия;
• декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность;
• закрытоугольная глаукома;
• гиперплазия предстательной железы (с клиническими проявлениями);
• кишечная непроходимость;
• мегаколон;
• тяжелая артериальная гипотензия;
• беременность, период лактации;
• детский возраст до 6 лет.

С осторожностью: почечная/печеночная недостаточность, бронхиальная астма, склонность к артериальной гипотензии, гиперчувствительность к другим нестероидным противовоспалительным препаратам (НПВП) или ненаркотическим анальгетикам; крапивница или острый ринит, спровоцированные приемом ацетилсалициловой кислоты или других НПВП.

Классификация ВОЗ нежелательных лекарственных реакций по частоте возникновения:

Очень частые - 1/10 назначений (≥ 10%)

Частые - 1/100 назначений (≥ 1%, но < 10%)

Нечастые - 1/1000 назначений (≥ 0,1%, но < 1%)

Редкие - 1/10000 назначений (≥ 0,01%, но < 0,1%)

Очень редкие - менее 1/10000 назначений (< 0,01%)

Частота не известна - не может быть установлена на основании доступных данных.

Ниже представлены нежелательные лекарственные реакции согласно классификации MedDRA:

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности или аллергические реакции. В очень редких случаях могут развиваться тяжелые анафилактические реакции (отек Квинке или анафилактический шок).

Нарушения психики: нечасто - беспокойство.

Со стороны центральной нервной системы: нечасто — головная боль, сонливость.

Со стороны сердца: нечасто - тахикардия.

Состороны сосудов: нечасто - гипотензия, приливы.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и органов средостения: нечасто - одышка.

Со стороны ЖКТ: нечасто - тошнота, рвота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь, генерализованная крапивница, кожный зуд, ощущение «ползания мурашек».

Общие расстройства и реакции в месте введения: нечасто - жжение или покалывание в месте введения, озноб, чувство стеснения дыхания, редко - лихорадка.

Прочие: очень редко - образование нейтрализующих антител (ингибиторов) к фактору Виллебранда, особенно у пациентов с 3-м типом болезни Виллебранда. В клиническом исследовании Вилфактина на 62 пациентах, из которых 23 относились к 3-му типу болезни Виллебранда, не было зафиксировано образование нейтрализующих антител после введения Вилфактина. Присутствие проявляется в виде неадекватного клинического ответа (ожидаемый уровень ФВ:РКо в плазме крови не достигается, или кровотечение трудно контролировать адекватной дозой препарата) и может быть связано с повышенным риском развития анафилактических реакций.

Аллергические реакции: крапивница (в т.ч. на конъюнктиве и слизистых оболочках носоглотки), ангионевротический отек, редко - злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), бронхоспазм, анафилактический шок.

Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз (может проявляться следующими симптомами: немотивированный подъем температуры, озноб, боль в горле, затруднение глотания, стоматит, а также развитие явлений вагинита или проктита).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение АД.

Со стороны мочевыделительной системы: нарушение функции почек, олигурия, анурия, протеинурия, интерстициальный нефрит, окрашивание мочи в красный цвет.

Антихолинергические эффекты: сухость во рту, пониженное потоотделение, парез аккомодации, тахикардия, затрудненное мочеиспускание.

Местные реакции: при в/м введении возможны инфильтраты в месте введения.

Введение фактора Виллебранда позволяет корректировать гемостатические отклонения у пациентов с дефицитом этого фактора (болезнь Виллебранда) на двух уровнях:

Фактор Виллебранда восстанавливает адгезию тромбоцитов к сосудистому субэндотелию на месте повреждения (может связываться с субэндотелием и с мембраной тромбоцита), обеспечивая первичный гемостаз, что проявляется в уменьшении времени кровотечения. Этот эффект появляется сразу и в большой мере зависит от уровня мультимеризации активной субстанции.

Фактор Виллебранда способствует отсроченной коррекции сопутствующего дефицита фактора VIII (продуцируемого организмом пациента), стабилизирует содержание этого фактора, предотвращая его быструю деградацию.

Заместительная терапия фактором Виллебранда нормализует показатель фактора свертывания крови VIII после первой инъекции. Этот эффект является длительным и сохраняется во время последующих инъекций одного Вилфактина.

Исследование фармакокинетики препарата Вилфактина было проведено у 8 пациентов с болезнью Виллебранда 3-го типа методом дозирования ристоцетинового кофактора (ФВ:РКо). Максимальная концентрация препарата отмечалась через 30-60 минут после введения. Среднее восстановление составляет 2,1 МЕ/дл/МЕ/кг введенного раствора. При однократном введении Вилфактина в дозе 100 МЕ/кг площадь под кривой «концентрация-время» (AUC_0-∞) составляет 3444 МЕ*ч/дл. Средний клиренс составляет 3,0 мл/ч/кг. Период полувыведения препарата находится в пределах от 8 до 14 часов (в среднем 12 часов).

При введении препарата Вилфактин увеличение содержания фактора ФVIII:С происходит постепенно и достигает нормальных значений через 6-12 часов. Содержание ФVIII:С увеличивается в среднем на 6% (6 МЕ/дл) в час. Поэтому даже у пациентов с начальным уровнем ФVIII:С ниже 5% (5 МЕ/дл), начиная с 6-го часа уровень ФVIII:С достигает примерно 40% (40 МЕ/дл) и сохранялся в течение 24 часов.

Метамизол натрия

После парентерального применения неизмененный метамизол натрия в крови не определяется (только после в/в введения обнаруживается в плазме крови в незначительной концентрации и быстро становится недоступным для определения). После в/м введения активные вещества средства быстро и в значительной степени всасываются из места инъекции.

Связывание с белками плазмы крови составляет 50-60%. При применении в терапевтических дозах выделяется с грудным молоком.

Метамизол натрия подвергается интенсивной биотрансформации в печени. Основными метаболитами являются 4-метиламиноантипирин, 4-формиламиноантипирин, 4-аминоантипирин и 4-ацетиламиноантипирин. Идентифицированы около 20 дополнительных метаболитов, включая производные глюкуроновой кислоты. Основные четыре метаболита обнаруживаются в цереброспинальной жидкости. Выводится в основном почками.

Питофенон

Быстро распределяется в органах и тканях, не проникает через ГЭБ.

Метаболизируется в печени путем окислительных реакций. Выводится с мочой. Т_1/2 составляет 1.8 ч.

Фенпивериния бромид

Не проникает через ГЭБ. Выводится в неизмененном виде с мочой 32.4-40.4%, с желчью - 2.3-5.3%.

Контролируемых исследований препарата Вилфактин у беременных не проводилось. Данные о репродуктивной токсичности препарата Вилфактин и его поступлении в молоко животных отсутствуют. Безопасность препарата Вилфактин для беременных не установлена, поэтому не рекомендуется применять его во время беременности и в период грудного вскармливания за исключением тех случаев, когда потенциальная польза для матери значительно превышает возможный риск для плода и младенца.

Применение средства противопоказано при беременности (особенно в I триместре и в последние 6 нед).

При необходимости применения средства в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Противопоказано в/в введение средства в детском возрасте до 3 мес или при массе тела менее 5 кг. Применять средство для лечения детей в возрасте до 5 лет следует только под наблюдением врача.

Применение препарата Вилфактин у пациентов, ранее не получивших терапию фактором Виллебранда, не было изучено в клинических исследованиях.

В случаях возникновения кровотечений у пациентов на начальном этапе лечения рекомендуется вводить фактор VIII одновременно с Вилфактином.

Пациенты должны находиться под наблюдением в течение всего периода введения препарата для выявления ранних признаков аллергических или анафилактических реакций. Пациенты должны быть проинформированы о ранних проявлениях реакций повышенной чувствительности, включая зуд, крапивницу, стеснение в груди, одышку, гипотонию и анафилактические реакции. Если подобные симптомы появляются, следует немедленно прекратить введение препарата. При анафилактическом шоке лечение проводится в соответствии с действующими рекомендациями.

Существует риск возникновения тромбоэмболических осложнений, особенно у пациентов с факторами риска. Поэтому следует наблюдать пациентов из группы риска для выявления ранних признаков тромбоза. Профилактика венозной тромбоэмболии должна быть проведена в соответствии с действующими рекомендациями.

После коррекции недостатка фактора Виллебранда, в связи с возможным риском тромбообразования. следует выявлять ранние признаки тромбоза или диссеминированиого внутрисосудистого свертывания крови и предотвращать тромбоэмболические осложнения в соответствие с действующими рекомендациями. У пациентов с болезнью Виллебранда, особенно 3-го типа, могут образовываться нейтрализующие антитела (ингибиторы) к фактору Виллебранда. Присутствие ингибиторов проявляется в виде неадекватного клинического ответа (ожидаемый уровень ФВ:РКо в плазме крови не достигается, или кровотечение трудно контролировать адекватной дозой препарата). Если ожидаемый показатель ФВ:РКо в плазме не достигается, или если кровотечение трудно контролировать адекватной дозой, то следует провести лабораторные исследования для определения наличия ингибиторов ФВ. У пациентов с высоким уровнем ингибиторов применение препарата Вилфактин может быть недостаточно эффективным и следует рассмотреть другие лечебные возможности. Лечение таких пациентов должны проводить врач, обладающий опытом лечения нарушений свертываемости крови.

Присутствие ингибиторных антител к фактору Виллебранда может быть связано с повышенным риском развития анафилактических реакций. Поэтому, у всех пациентов с анафилактическими реакциями или в случае неэффективности лечения необходимо провести соответствующие биологические исследования для определения наличия ингибиторов.

Стандартные меры для предотвращения риска передачи инфекционных агентов через лекарственные препараты, приготовленные из человеческой крови или плазмы, включают: клинический отбор доноров, скрининг индивидуальных образцов крови и партий плазмы на предмет специфических маркеров инфекций. Процедуры инактивации и удаления вирусов включены в процесс производства. Тем не менее, при применении препаратов, изготовленных из человеческой крови или плазмы, нельзя полностью исключить риск передачи инфекционных агентов. Это также относится к неизвестным или только выявляющимся вирусам или другим типам инфекционных агентов.

Препарат эффективно защищен от оболочечных вирусов: ВИЧ, гепатитов В и С. Нет полной гарантии защиты от безоболочечных вирусов - гепатита А и парвовируса В19. Парвовирус В19 наиболее опасен для беременных женщин (инфицирование плода), для лиц с иммунодефицитом и для больных гемолитической анемией. Пациентам, систематически получающим терапию препаратами факторов свертывания крови, рекомендуется пройти необходимую вакцинацию против гепатитов А и В. Настоятельно рекомендуется при каждом введении препарата регистрировать его номер серии, указанный на флаконе, для возможности отслеживания взаимосвязи между пациентом и использованным препаратом.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности

Вилфактин не влияет на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При длительном (более недели) лечении необходим контроль картины периферической крови и функционального состояния печени.

При подозрении на агранулоцитоз или при наличии тромбоцитопении необходимо прекратить применение средства.

Применение средства для купирования острых болей в животе недопустимо до выяснения причины заболевания.

Непереносимость встречается весьма редко, однако угроза развития анафилактического шока после в/в введения средства относительно выше, чем после приема средства внутрь.

У пациентов с атопической бронхиальной астмой и поллинозами повышается риск развития аллергических реакций.

Парентеральное введение средства следует использовать только в тех случаях, когда прием внутрь невозможен или нарушено всасывание из ЖКТ.

В/в инъекцию следует проводить медленно, в положении пациента лежа и под контролем АД, ЧСС и частоты дыхания.

Необходимо соблюдать особую осторожность при введении более 2 мл раствора (имеется риск резкого снижения АД).

Для в/м введения необходимо использовать длинную иглу.

При лечении детей в возрасте до 5 лет и пациентов, получающих цитостатики, применение метамизола натрия следует проводить только под наблюдением врача.

Возможно окрашивание мочи в красный цвет за счет выделения метаболита (клинического значения не имеет).

В период лечения средством не рекомендуется принимать этанол.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период применения средства пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Вилфактин нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами.

Должны применяться только полипропиленовые средства для инъекций/инфузий, т. к. адсорбция белков человеческой плазмы на внутренних поверхностях некоторых материалов для иифузии может привести к неэффективности лечения.

Клинически значимые взаимодействия препарата Вилфактин с другими лекарственными средствами не известны.

Обусловлено каждым из компонентов лекарственного средства.

Метамизол. При одновременном применении с блокаторами Н1-гистаминовых рецепторов, производными бутирофенона и фенотиазина, трициклическими антидепрессантами, амантадином и хинидином возможно усиление м-холиноблокирующего действия.

Усиливает эффекты этанола. Одновременное применение с хлорпромазином или другими производными фенотиазина может привести к развитию выраженной гипертермии.

Трициклические антидепрессанты, пероральные контрацептивы и аллопуринол повышают токсичность препарата.

Фенилбутазон, барбитураты и др. индукторы микросомальных ферментов печени при одновременном применении уменьшают эффективность метамизола.

Седативные и анксиолитические лекарственные средства (транквилизаторы) усиливают аиальгезирующее действие метамизола.

Рентгеноконтрастные лекарственные средства, коллоидные кровезаменители и пенициллин не должны применяться во время лечения препаратами, содержащими метамизол.

При одновременном применении циклоспорина снижается концентрация последнего в крови.

Метамизол, вытесняя из связи с белком пероральные гипогликемические лекарственные средства, непрямые антикоагулянты, глюкокортикостероиды и индометацин, может увеличивать выраженность их действия.

Тиамазол и цитостатики повышают риск развития лейкопении.

Эффект усиливают кодеин, блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов и пропранолол (замедляет инактивацию метамизола).

Вишневый и смородиновый соки усиливают всасывание метамизола в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и способствуют повышению концентрации его активных метаболитов в плазме.

Питофенон. Усиливает эффект миотропных спазмолитиков (дротаверина, папаверина, мебеверина, отилония бромида), антисекреторных средств (ранитидина, фамотидина).

Фенпивериний. При совместном применении усиливает гипотензивный эффект блокаторов каналов кальция (нифедипина, амлодипина), клонидина и дибазола.

О случаях передозировки препарата Вилфактин не сообщалось.

Возможно развитие тромбоэмболических осложнений в случае значительной передозировки препарата.

Симптомы: рвота, снижение артериального давления, сонливость, спутанность сознания, тошнота, боли в эпигастральной области, нарушения функции печени и почек, судороги.

Лечение: промывание желудка, прием активированного угля, симптоматическая терапия.