Вильпрафен и Иплерон

Инфаркт миокарда: в дополнение к стандартной терапии с целью снижения риска сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у пациентов со стабильной дисфункцией левого желудочка (фракция выброса менее 40%) и клиническими признаками сердечной недостаточности после перенесенного инфаркта миокарда.

Хроническая сердечная недостаточность: в дополнение к стандартной терапии с целью снижения сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у пациентов с хронической сердечной недостаточностью II функционального класса по классификации NYHA при сниженной фракции выброса левого желудочка (<35%).

Принимают внутрь. Начальная доза - 25 мг 1 раз/сут. Увеличение дозы проводится постепенно под контролем содержания калия в крови. Рекомендуемая поддерживающая доза - 50 мг 1 раз/сут.

При одновременном применении препаратов, оказывающих слабое или умеренно выраженное ингибирующее действие на CYP3A4, например, амиодарона, дилтиазема и верапамила, флуконазола, эритромицина, саквинавира, доза эплеренона не должна превышать 25 мг 1 раз/сут.

Клинически значимая гиперкалиемия; концентрация калия в сыворотке крови в начале лечения более 5 ммоль/л; умеренная или тяжелая почечная недостаточность (КК <30 мл/мин у пациентов с хронической сердечной недостаточностью II функционального класса по классификации NYHA); печеночная недостаточность тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью); одновременный прием калийсберегающих диуретиков, препаратов калия или мощных ингибиторов CYP3A4, например, итраконазола, кетоконазола, ритонавира, нелфинавира, кларитромицина, телитромицина и нефазодона; концентрация креатинина в плазме крови >2 мг/дл (или >177 ммоль/л) у мужчин или >1.8 мг/дл (или >159 ммоль/л) у женщин; детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к эплеренону.

Со стороны пищеварительной системы: редко - отсутствие аппетита, тошнота, изжога, рвота, диарея, псевдомембранозный колит; в отдельных случаях - повышение активности печеночных трансаминаз, нарушение оттока желчи и желтуха.

Аллергические реакции: редко - крапивница.

Прочие: в отдельных случаях - дозозависимые преходящие нарушения слуха.

Со стороны обмена веществ: часто - гиперкалиемия; нечасто - дегидратация, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипонатриемия.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение; нечасто - головная боль, бессонница.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - снижение АД; нечасто - фибрилляция предсердий, инфаркт миокарда, левожелудочковая недостаточность, ортостатическая гипотония, тромбоз артерий нижних конечностей.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, тошнота; нечастые - метеоризм, рвота.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - эозинофилия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - фарингит.

Со стороны кожных покровов: нечасто - повышенная потливость, зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - боль в спине, судороги в икроножных мышцах ног.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - нарушение функции почек; нечасто - пиелонефрит.

Общие реакции: нечасто - астения, недомогание.

Лабораторные показатели: нечасто - повышение уровня остаточного азота мочевины, креатинина.

Антибиотик группы макролидов. Оказывает бактериостатическое действие, обусловленное ингибированием синтеза белка бактериями. При создании в очаге воспаления высоких концентраций оказывает бактерицидное действие.

Высоко активен в отношении внутриклеточных микроорганизмов: Chlamydia trachomatis и Chlamydia pneumonuae, Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum, Legionella pneumophila; в отношении грамположительных аэробных бактерий: Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes и Streptococcus pneumoniae (pneumococcus), Corynebacterium diphtheriae; грамотрицательных аэробных бактерий: Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae, Haemophilus influenzae, Bordetella pertussis; в отношении некоторых анаэробных бактерий: Peptococcus, Peptostreptococcus, Clostridium perfringens.

Джозамицин также активен в отношении Treponema pallidum.

Калийсберегающий диуретик. Эплеренон обладает относительной селективностью в отношении минералокортикоидных рецепторов у человека по сравнению с глюкокортикоидными, прогестероновыми и андрогенными рецепторами и препятствует их связыванию с альдостероном - ключевым гормоном РААС, который участвует в регуляции АД и патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний.

Эплеренон вызывает стойкое увеличение уровней ренина в плазме крови и альдостерона в сыворотке крови. В последствие, секреция ренина подавляется альдостероном по механизму обратной связи. При этом повышение активности ренина или уровня циркулирующего альдостерона не влияет на эффекты эплеренона.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью II-IV функционального класса по классификации NYHA добавление эплеренона к стандартной терапии приводило к прогнозируемому дозозависимому увеличению уровня альдостерона. В исследовании по изучению функции сердца и почек у пациентов также было установлено значительное увеличение уровня альдостерона в результате терапии эплереноном. Эти данные подтверждают блокаду минералокортикоидных рецепторов.

После приема внутрь джозамицин быстро абсорбируется из ЖКТ. С_max достигается через 1-2 ч после приема. Через 45 мин после приема дозы 1 г средняя концентрация джозамицина в плазме составляет 2.41 мг/л.

Связывание с белками плазмы не превышает 15%.

Равновесное состояние достигается через 2-4 дня регулярного приема.

Джозамицин хорошо распределяется в организме и накапливается в различных тканях: в легочной, лимфатической ткани небных миндалин, органов мочевыделительной системы, коже и мягких тканях. Особенно высокие концентрации определяются в легких, миндалинах, слюне, поте и слезной жидкости. Концентрация джозамицина в полиморфонуклеарных лейкоцитах человека, моноцитах и альвеолярных макрофагах приблизительно в 20 раз выше, чем в других клетках организма.

Джозамицин биотрансформируется в печени до менее активных метаболитов.

Выводится главным образом с желчью, выведение с мочой составляет менее 20%.

После приема эплеренона внутрь в дозе 100 мг абсолютная биодоступность составляет 69%. C_max в плазме крови достигается примерно через 2 ч после приема внутрь. C_max и AUC линейно зависят от дозы в диапазоне от 10 до 100 мг и нелинейно - в дозе более 100 мг. C_ss достигается в течении 2 дней. Прием пищи не влияет на абсорбцию.

Связывание эплеренона с белками плазмы составляет примерно 50%, преимущественно с альфа1-кислотной группой гликопротеинов. Расчетный V_d в равновесном состоянии составляет 50 (±7) л. Эплеренон не связывается с эритроцитами.

Метаболизм эплеренона осуществляется, в основном, при участии изофермента CYP3A4. Активные метаболиты эплеренона в плазме крови не идентифицированы.

T_1/2 эплеренона составляет около 3-5 ч, плазменный клиренс - примерно 10 л/ч. В неизмененном виде почками и через кишечник выводится менее 5% дозы эплеренона. После однократного приема внутрь меченого эплеренона около 32% дозы выводилось через кишечник и около 67% - почками.

Применение при беременности и в период лактации возможно только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или ребенка.

При лечении макролидами и одновременном применении гормональных средств контрацепции следует дополнительно использовать негормональные средства контрацепции.

Сведений о применении при беременности нет. Применять с осторожностью и только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери значительно превышает возможный риск для плода/ребенка.

Неизвестно, выделяется ли эплеренон с грудным молоком у человека. При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

В случае развития псевдомембранозного колита джозамицин следует отменить и назначить соответствующую терапию. Препараты, снижающие моторику кишечника, противопоказаны.

У пациентов с почечной недостаточностью требуется коррекция режима дозирования в соответствии со значениями КК.

Джозамицин не назначают недоношенным детям. При применении у новорожденных необходимо контролировать функцию печени.

Следует учитывать возможность перекрестной устойчивости к различным антибиотикам группы макролидов (например, микроорганизмы, устойчивые к лечению родственными по химической структуре антибиотиками, могут также быть резистентны к джозамицину).

С осторожностью следует применять у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и микроальбуминурией; одновременно с ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II, дигоксином и варфарином в дозах, близких к максимальным терапевтическим, с препаратами лития, циклоспорином, такролимусом; у пациентов с нарушениями функции почек (КК <50 мл/мин); у пациентов пожилого возраста.

При лечении эплереноном может развиться гиперкалиемия, которая обусловлена его механизмом действия. В начале лечения и при изменении дозы препарата у всех пациентов следует контролировать концентрацию калия в сыворотке крови. В дальнейшем периодический контроль концентрации калия рекомендуется проводить пациентам с повышенным риском развития гиперкалиемии, например, пожилым больным с почечной недостаточностью и сахарным диабетом. Учитывая повышенный риск развития гиперкалиемии, назначение препаратов калия после начала лечения эплереноном не рекомендуется. Снижение дозы эплеренона приводит к снижению концентрации калия в сыворотке крови.

У пациентов с нарушением функции почек, в т.ч. диабетической микроальбуминурией, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию калия в сыворотке крови. Риск развития гиперкалиемии увеличивается при снижении функции почек. Эплеренон не удаляется при гемодиализе.

У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) увеличения концентрации калия в сыворотке крови более 5.5 ммоль/л выявлено не было. У таких пациентов следует контролировать уровень электролитов.

Одновременное применение эплеренона с мощными индукторами CYP3A4 не рекомендуется.

Во время лечения эплереноном следует избегать применения циклоспорина, такролимуса, препаратов, содержащих литий.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Эплеренон не вызывает сонливости или нарушения когнитивной функции, однако необходимо учитывать возможность появления головокружения.

Бактериостатические антибиотики могут уменьшать бактерицидное действие других антибиотиков, таких как пенициллины и цефалоспорины (следует избегать одновременного применения джозамицина с пенициллинами и цефалоспоринами).

При одновременном применении джозамицина с линкомицином возможно снижение эффективности обоих препаратов.

Джозамицин в меньшей степени замедляет выведение теофиллина, чем другие антибиотики группы макролидов.

Джозамицин замедляет выведение терфенадина или астемизола, что увеличивает риск возникновения угрожающих жизни аритмий.

Имеются отдельные сообщения об усилении вазоконстрикторного действия при одновременном применении антибиотиков группы макролидов и алкалоидов спорыньи. Отмечен 1 случай непереносимости эрготамина при приеме джозамицина.

При одновременном применении джозамицина и циклоспорина возможно повышение концентрации циклоспорина в плазме крови вплоть до нефротоксической.

При одновременном применении джозамицина и дигоксина возможно повышение уровня последнего в плазме крови.

В редких случаях на фоне лечения макролидами противозачаточное действие гормональных контрацептивов может быть недостаточным.

Учитывая повышенный риск развития гиперкалиемии, эплеренон не следует назначать больным, получающим калийсберегающие диуретики и препараты калия. Калийсберегающие диуретики могут усилить эффекты антигипертензивных средств и других диуретиков.

У пациентов, получавших литий в сочетании с диуретиками и ингибиторами АПФ, описаны случаи интоксикации литием. Следует избегать одновременного применения эплеренона и лития.

Циклоспорин и такролимус могут вызвать нарушение функции почек и повысить риск развития гиперкалиемии. Следует избегать одновременного применения эплеренона и циклоспорина или такролимуса.

Лечение НПВС может привести к острой почечной недостаточности за счет прямого подавления клубочковой фильтрации, особенно у больных группы риска (пожилые пациенты и/или пациенты с дегидратацией). При совместном применении этих средств до начала и во время лечения необходимо обеспечивать адекватный водный режим и контролировать функцию почек.

Одновременное применение триметоприма с эплереноном повышает риск развития гиперкалиемии. Рекомендуется контролировать концентрацию калия в сыворотке крови и функцию почек, особенно у пациентов с почечной недостаточностью и у пациентов пожилого возраста.

С осторожностью следует применять эплеренон с ингибиторами АЛФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II. Подобная комбинация может привести к увеличению риска развития гиперкалиемии, особенно у пациентов с нарушением функции почек, в т.ч. у пожилых людей. Рекомендуется тщательно контролировать функцию почек и концентрацию калия в сыворотке крови.

При одновременном применении альфа₁-адреноблокаторов с эплереноном может усилиться гипотензивное действие и/или увеличиться риск развития ортостатической гипотензии, в связи с чем рекомендуется контролировать АД при перемене положения тела.

При одновременном применении с эплереноном трициклических антидепрессантов, нейролептиков, амифостина, баклофена возможно усиление антигипертензивного эффекта или увеличение риска развития ортостатической гипотензии.

Одновременное применение с эплереноном глюкокортикоидов, тетракозактида может привести к ослаблению антигипертензивного эффекта (задержка натрия и жидкости).

AUC дигоксина при одновременном применении с эплереноном увеличивается на 16%. Необходимо соблюдать осторожность, если дигоксин применяется в дозах, близких к максимальным терапевтическим.

Клинически значимого фармакокинетического взаимодействия с варфарином не выявлено. Необходимо соблюдать осторожность, если варфарин применяется в дозах, близких к максимальным терапевтическим.

При применении эплеренона со средствами, ингибирующими CYP3A4, возможно значимое фармакокинетическое взаимодействие. Мощный ингибитор CYP3A4 (кетоконазол 200 мг 2 раза/сут) вызывал увеличение AUC эплеренона на 441%. Одновременное применение эплеренона с мощными ингибиторами CYP3A4, такими как кетоконазол, итраконазол, ритонавир, нелфинавир, кларитромицин, телитромицин и нефазодон, противопоказано.

Одновременное применение с эритромицином, саквинавиром, амиодароном, дилтиаземом, верапамилом и флуконазолом сопровождалось значимым фармакокинетическим взаимодействием (степень увеличения AUC варьировала от 98% до 187%). При одновременном применении этих средств с эплереноном доза последнего не должна превышать 25 мг.

Одновременный прием настойки зверобоя (мощный индуктор CYP3A4) с эплереноном вызывал снижение AUC последнего на 30%. При применении более мощных индукторов CYP3A4, таких как рифампицин, возможно более выраженное снижение AUC эплеренона. Учитывая возможное снижение эффективности эплеренона, одновременное применение мощных индукторов CYP3A4 (рифампицина, карбамазепина, фенитоина, фенобарбитала, настойки зверобоя) не рекомендуется.