Вимизайм и Итоприд

Лечение мукополисахаридоза IV тип А (МПС IVa, синдром Моркио тип А) у пациентов всех возрастных категорий.

• для лечения желудочно-кишечных симптомов, связанных с нарушением моторики желудка или его замедленным опорожнением, таких как: вздутие живота, быстрое насыщение, чувство переполнения в желудке после приема пищи, боль или дискомфорт в эпигастральной области, снижение аппетита, изжога, тошнота и рвота;
• функциональная (неязвенная) диспепсия;
• хронический гастрит.

В/в в виде инфузии.

Лечение следует проводить в условиях медицинских учреждений под наблюдением врача или медицинского работника, обладающих опытом лечения пациентов, страдающих мукополисахаридозом.

Введение необходимо проводить под контролем медицинского работника, владеющего навыками оказания экстренной медицинской помощи при неотложных состояниях.

Рекомендуемая доза элосульфазы альфа составляет 2 мг/кг 1 раз/нед. Общая продолжительность инфузии составляет около 4 ч. Для того, чтобы уменьшить риск возникновения реакций, связанных с инфузией, рекомендуется за 30-60 мин до начала инфузии провести премедикацию антигистаминными препаратами в сочетании с жаропонижающими лекарственными средствами или без них.

Взрослым назначают внутрь по 1 таблетке препарата Итоприд-СЗ 50 мг 3 раза/сут до еды. Рекомендуемая суточная доза составляет 150 мг. Указанная доза может быть снижена с учетом возраста больного и симптомов.

В клинических исследованиях продолжительность лечения препаратом Итоприд-СЗ составляла до 8 недель.

• повышенная чувствительность к итоприду или любому вспомогательному компоненту препарата;
• пациенты с желудочно-кишечным кровотечением, механической обструкцией или перфорацией;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• детский возраст до 16 лет (в связи с отсутствием данных по безопасности);
• беременность;
• период грудного вскармливания.

С осторожностью

Итоприда гидрохлорид усиливает действие ацетилхолина, что может вызывать холинергические побочные реакции. Препарат следует назначать с осторожностью категории пациентов, для которых появление таких реакций может усугубить течение основного заболевания.

Пациентам пожилого возраста итоприд следует назначать с осторожностью, учитывая более высокую частоту снижения функции печени и почек, наличие сопутствующих заболеваний или другое лечение.

Со стороны иммунной системы: часто - реакции повышенной чувствительности; редко - анафилаксия. Образование нейтрализующих антител: связи между высоким титром антител или наличием нейтрализующих антител и снижением эффективности или развитием анафилаксии и прочих реакций гиперчувствительности не наблюдалось; антитела класса IgEк элосульфазе альфа обнаруживались у <10% пациентов, получавших лечение, и не всегда сопровождались развитием анафилаксии или других реакций гиперчувствительности

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, головокружение.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - одышка.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, рвота, боль в ротоглотке, боль в верхней части живота, боль в животе, тошнота.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в мышцах.

Общие реакции: очень часто - озноб, лихорадка; возможны инфузионные реакции, иммуногенные реакции.

Следующие побочные эффекты наблюдались у 998 пациентов при применении итоприда в стандартной суточной дозе 150 мг или ниже в ходе 4 плацебо-контролируемых, 4 сравнительных и 13 неконтролируемых интервенционных клинических исследованиях с частотой [часто (≥1/100 и <1/10) и нечасто (≥1/1000 и <1/100)]. В категориях с частотой очень часто (≥1/10), редко (≥1/10000 и <1/1000) или очень редко (<1/10000) нежелательных реакций не наблюдалось.

Со стороны ЖКТ: часто - боль в животе, диарея; нечасто - повышенное слюноотделение.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - повышение активности АЛТ, снижение количества лейкоцитов.

Со стороны нервной системы: нечасто - головокружение, головная боль.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь.

Следующие побочные эффекты были выявлены в ходе пострегистрационного применения, исходя из имеющихся данных оценить их частоту не представляется возможным.

Со стороны крови и лимфатической системы: лейкопения и тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая анафилактоидную реакцию.

Со стороны эндокринной системы: повышение уровня пролактина в крови.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, тремор.

Со стороны ЖКТ: диарея, запор, боль в животе, повышенное слюноотделение и тошнота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь, эритема и зуд.

Со стороны половых органов и молочной железы: гинекомастия.

Лабораторные и инструментальные данные: повышение активности ACT, АЛТ, ГГТ, ЩФ и уровня билирубина.

Элосульфаза альфа предназначен для обеспечения экзогенным ферментом rhGALNS, который проникая в лизосомы клеток, ускоряет катаболизм гликозаминогликанов (ГАГ), кератансульфата (КС) и хондроитин-6-сульфата (Х6С).

Элосульфаза альфа поступает в лизосомы при участии катион-независимых маннозо-6-фосфатных рецепторов, восстанавливая активность GALNS и клиренс кератансульфата у пациентов с мукополисахаридозом IV типа А (МПС IVa) — синдромом Моркио типа А. Мукополисахаридозами называют группу лизосомных болезней накопления, причиной которых является недостаточность специфических лизосомальных ферментов, необходимых для катаболизма гликозаминогликанов. МПС IVa характеризуется отсутствием или недостаточностью активности N-ацетилгалактазамин-6-сульфатазы. Недостаточная активность сульфатазы приводит к накоплению субстратов гликозаминогликанов, кератансульфата и хондроитин-6-сульфата в лизосомах клеток всего организма и вызывает нарушения функций клеток, тканей и органов.

Положительное действие элосульфазы альфа при синдроме Моркио типа А проявляется в улучшении физической выносливости, измеряемой тестом 6-минутной ходьбы, а также снижением содержания кератансульфата в моче, что демонстрирует положительный фармакодинамический эффект на патологическое накопление кератансульфата в лизосомах клеток

Итоприда гидрохлорид - гастропрокинетик для приема внутрь. Лекарственная форма и состав таблеток обеспечивают немедленное высвобождение действующего вещества.

Итоприд характеризуется двойным механизмом действия: антагонизм к допаминовым D₂-рецепторам и ингибирование ацетилхолинэстеразы. В результате действия итоприда увеличивается концентрация ацетилхолина, что приводит к усилению моторики желудка, повышению тонуса нижнего пищеводного сфинктера (НПС), ускорению процесса опорожнения желудка и улучшению гастродуоденальной координации.

Итоприда гидрохлорид также оказывает противорвотный эффект за счет взаимодействия с допаминовыми D₂-рецепторами, расположенными в хеморецепторной триггерной зоне продолговатого мозга. Итоприд вызывает дозозависимое подавление рвоты, вызванной апоморфином.

Действие препарата у пациентов с функциональной диспепсией приводит к снижению выраженности симптомов (общая оценка пациентом, постпрандиальная тяжесть в животе, раннее насыщение). Применение итоприда пациентами с диабетическим гастропарезом способствовало ускорению эвакуации из желудка жидкой и твердой пищи. У пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) итоприд уменьшает количество преходящих расслаблений нижнего пищеводного сфинктера и уменьшает продолжительность времени с высокой кислотностью в пищеводе (pH <4).

При совместном применении итоприда гидрохлорида с альфа-липоевой кислотой наблюдалось ускорение процесса опорожнения желудка и снижение уровня гастрина и мотилина в сравнении с монотерапией итопридом.

Итоприда гидрохлорид оказывает высокоспецифичное действие на верхний отдел ЖКТ. Итоприда гидрохлорид ускоряет опорожнение желудка. Итоприда гидрохлорид не влияет на сывороточные уровни гастрина.

Фармакокинетические параметры (SD) элосульфазы альфа у 23 пациентов с МПС IVa на 0 и 22 неделе лечения соответственно: C_max 1.49 (0.534), 4.04 (3.24) мкг/мл; T_max 172 (75.3), 202 (90.8) мин; AUC_0-t 238 (100), 577 (416) мин×мкг/мл); T_1/2 7.52 (5.48), 35.9 (21.5) мин; клиренс 10.0 (3.73), 7.08 (13.0) мл/мин/кг.

Всасывание

Итоприда гидрохлорид быстро и практически полностью всасывается из ЖКТ. Относительная биодоступность составляет 60%, что связано с метаболизмом при первом прохождении через печень. Пища не оказывает влияния на биодоступность. С_mах в плазме крови (0.28 мкг/мл) достигается через 0.5-0.75 ч после приема 50 мг итоприда гидрохлорида.

При повторном приеме итоприда гидрохлорида внутрь в дозе 50-200 мг 3 раза/сут в течение 7 дней фармакокинетика препарата и его метаболитов была линейной, а кумуляция оказалась минимальной.

Распределение

Итоприда гидрохлорид на 96% связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином. Связывание с альфа1-кислым гликопротеином составляет менее 15% от общего связывания.

Итоприд активно распределяется в ткани (объем распределения V_dβ= 6.1 л/кг) и обнаруживается в высоких концентрациях в почках, тонком кишечнике, печени, надпочечниках и желудке. Проникновение в головной и спинной мозг минимальное. Итоприд проникает в грудное молоко.

Метаболизм

Итоприд подвергается активной биотрансформации в печени у человека. Идентифицированы 3 метаболита, только один из которых проявляет небольшую активность, которая не имеет фармакологического значения (примерно 2-3% от таковой итоприда). Первичным метаболитом у человека является N-оксид, который образуется в результате окисления третичной амино-N-диметильной группы.

Итоприд метаболизируется под действием флавин-зависимой монооксигеназы (FMO3). Количество и эффективность изоферментов FMO у человека может отличаться в зависимости от генетического полиморфизма, который в редких случаях приводит к развитию аутосомно-рецессивного состояния, известного под названием триметиламинурии (синдром рыбного запаха).

По данным фармакокинетических исследований CYP-опосредованных реакций in vivo итоприд не оказывает ингибирующего или индуцирующего действия на изоферменты CYP2C19 и CYP2E1. Терапия итопридом не влияет на CYP или активность уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы.

Выведение

Итоприда гидрохлорид и его метаболиты выводятся в основном с мочой. Почечная экскреция итоприда и его N-оксида после однократного приема препарата внутрь в терапевтической дозе (50 мг) у здоровых людей составляла 3.7 и 75.4% соответственно. Т_1/2 итоприда гидрохлорида составляет около 6 ч.

Рекомендуется избегать применения при беременности, за исключением случаев, когда это строго необходимо.

Неизвестно, выделяется ли элосульфаза альфа с грудным молоком у человека. При принятии решения о продолжении/прекращении грудного вскармливания или возможности продолжения/прерывания терапии элосульфазой альфа следует оценить потенциальную пользу грудного вскармливания для младенца и терапию элосульфазой альфа для матери.

Беременность

На данный момент имеется ограниченное количество данных (менее 300 исходов беременности) по применению итоприда у беременных женщин. Исследования на животных не выявили признаков прямого или непрямого отрицательного влияния итоприда, указывающих на репродуктивную токсичность. В целях предосторожности следует избегать применения итоприда при беременности.

Период грудного вскармливания

Итоприд выделяется с молоком у животных, однако на данный момент отсутствует достаточное количество данных о выделении итоприда с грудным молоком у человека. При кормлении грудью нельзя исключать риск влияния препарата на ребенка. Решение о прекращении грудного вскармливания или отмене/перерыве в приеме препарата следует принимать, основываясь на оценке пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы препарата для матери.

Фертильность

Данные о влиянии итоприда на фертильность у человека отсутствуют. Тем не менее, исследования на животных не выявили признаков отрицательного влияния препарата на фертильность.

Препарат разрешен для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Противопоказано применение в детском возрасте до 16 лет.

Пациентам пожилого возраста итоприд следует назначать с осторожностью.

Очень важно, особенно в случае тяжелых форм заболеваний, начать лечение как можно раньше, до появления необратимых клинических проявлений заболевания.

Как и в случае внутривенного применения других лекарственных препаратов белковой природы, возможно развитие тяжелых реакций гинерчувствительности. При развитии анафилаксии и тяжелых аллергические реакций реакций следует немедленно прекратить инфузию и начать проведение соответствующего лечения. Пациентам, у которых в прошлом отмечались тяжелые аллергические реакции на введение элосульфазы альфа, при последующих введениях следует соблюдать осторожность.

При развитии тяжелой инфузионной реакции следует немедленно остановить введение элосульфазы альфа и начать соответствующее лечение. Необходимо учитывать риски и преимущества возобновления введения элосульфазы альфа после возникновения тяжелых реакций.

Компрессия спинного мозга или шейного отдела спинного мозга (КСМ) является тяжелым осложнением МПС IVa и может развиваться при естественном течении заболевания. В период лечения следует контролировать состояние пациентов с МПС IVa на предмет выявления признаков и симптомов КСМ (боль в спине, паралич конечностей ниже уровня компрессии, недержание мочи и кала) и обеспечить им необходимый клинический уход.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При применении элосульфазы альфа наблюдались случаи головокружения, что может отрицательно повлиять на способность пациентов к деятельности, требующей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Итоприд усиливает действие ацетилхолина и может вызвать холинэргические побочные реакции.

Данные о длительном применении препарата отсутствуют.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований относительно влияния итоприда на способность к управлению автомобилем и механизмами не проводилось.

Однако в период лечения препаратом следует соблюдать осторожность при выполнении потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (управление транспортными средствами, работа с движущимися механизмами, работа диспетчера и оператора), т.к. применение препарата может вызвать головокружение.

Метаболическое взаимодействие не ожидается, т.к. итоприд первично метаболизируется под действием флавиновой монооксигеназы, а не с участием системы цитохрома CYP450.

При одновременном применении варфарина, диазепама, диклофенака натрия, тиклопидина гидрохлорида, нифедипина и никардипина гидрохлорида изменений связывания с белками не наблюдалось.

Итоприд усиливает моторику желудка, поэтому препарат может повлиять на всасывание других препаратов, принимаемых внутрь. Особую осторожность следует соблюдать при применении препаратов с низким терапевтическим индексом, а также лекарственных форм с замедленным высвобождением или препаратов с кишечнорастворимой оболочкой.

Противоязвенные препараты, такие как циметидин, ранитидин, тепренон и цетраксат, не влияют на прокинетическое действие итоприда.

Антихолинергические средства могут ослабить эффект итоприда.

При передозировке показаны промывание желудка и симптоматическая терапия.