Вимизайм и Ламитор

Лечение мукополисахаридоза IV тип А (МПС IVa, синдром Моркио тип А) у пациентов всех возрастных категорий.

Ламитор рекомендуется в качестве монотерапии и вспомогательной терапии для взрослых и детей старше 12 лет:

• простые парциальные судорожные припадки;
• сложные парциальные судорожные припадки;
• вторично генерализованные тонико-клонические судорожные припадки;
• первично генерализованные тонико-клонические судорожные припадки;
• абсансы типичные;
• абсансы атипичные;
• миоклонические припадки;
• припадки, резистентные к другим противоэпилептическим средствам любого типа.

Ламитор также применяют в качестве вспомогательной терапии для детей в возрасте от 2 до 12 лет.

В/в в виде инфузии.

Лечение следует проводить в условиях медицинских учреждений под наблюдением врача или медицинского работника, обладающих опытом лечения пациентов, страдающих мукополисахаридозом.

Введение необходимо проводить под контролем медицинского работника, владеющего навыками оказания экстренной медицинской помощи при неотложных состояниях.

Рекомендуемая доза элосульфазы альфа составляет 2 мг/кг 1 раз/нед. Общая продолжительность инфузии составляет около 4 ч. Для того, чтобы уменьшить риск возникновения реакций, связанных с инфузией, рекомендуется за 30-60 мин до начала инфузии провести премедикацию антигистаминными препаратами в сочетании с жаропонижающими лекарственными средствами или без них.

Начальная доза Ламитора для взрослых и детей старше 12 лет, не принимающих натрия вальпроат, но принимающих другие противоэпилептические препараты, индуцирующие изоферменты, составляет 50 мг 1 раз/сут в течение первых 2 недель и 100 мг/сут (в 2 приема) в течение следующих 2 недель. Затем дозу следует увеличить до 200-400 мг/сут (в 2 приема).

Начальная доза Ламитора для пациентов, принимающих натрия вальпроат в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами, индуцирующими изоферменты, составляет 25 мг через день в течение первых 2 недель и затем 25 мг 1 раз/сут в течение следующих 2 недель. Затем дозу следует увеличить до достижения оптимального терапевтического эффекта. Поддерживающая доза - 100-200 мг (в 1 или 2 приема).

Начальная доза Ламитора для детей от 2 до 12 лет, не принимающих натрия вальпроат, но принимающих другие противоэпилептические препараты, индуцирующие изоферменты, составляет 2 мг/кг/сут (в 2 приема) в течение первых 2 недель и 5 мг/кг/сут (в 2 приема) в течение следующих 2 недель. Поддерживающая доза - 5-15 мг/кг/сут (в 2 приема).

Начальная доза Ламитора для детей, принимающих натрия вальпроат в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами, индуцирующими изоферменты, составляет 0.2 мг/кг 1 раз/сут в течение первых 2 недель, затем 0.5 мг/кг 1 раз/сут в течение следующих 2 недель. Затем дозу следует увеличить до достижения оптимального терапевтического эффекта. Поддерживающая доза - 1-5 мг/кг (в 1 или 2 приема).

• выраженные нарушения функции печени;
• повышенная чувствительность к ламотриджину и другим компонентам препарата.

Со стороны иммунной системы: часто - реакции повышенной чувствительности; редко - анафилаксия. Образование нейтрализующих антител: связи между высоким титром антител или наличием нейтрализующих антител и снижением эффективности или развитием анафилаксии и прочих реакций гиперчувствительности не наблюдалось; антитела класса IgEк элосульфазе альфа обнаруживались у <10% пациентов, получавших лечение, и не всегда сопровождались развитием анафилаксии или других реакций гиперчувствительности

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, головокружение.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - одышка.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, рвота, боль в ротоглотке, боль в верхней части живота, боль в животе, тошнота.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в мышцах.

Общие реакции: очень часто - озноб, лихорадка; возможны инфузионные реакции, иммуногенные реакции.

Побочные эффекты, отмечающиеся при назначении Ламитора в качестве монотерапии

Со стороны ЦНС: головокружение, головная боль, сонливость, нарушение сна, повышенная утомляемость.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота.

Аллергические реакции: макуло-папулезная кожная сыпь (2%), чаще всего отмечается в первые 4 недели после начала лечения и исчезает после отмены препарата. В отдельных случаях - синдром Стивенса-Джонсона, ангионевротический отек, токсический эпидермальный некролиз.

Побочные эффекты, отмечающиеся при назначении Ламитора в качестве дополнительной терапии к стандартным противоэпилептическим препаратам

Со стороны ЦНС: головокружение, головная боль, сонливость, нарушение равновесия, повышенная утомляемость, раздражительность, агрессивность, тремор, спутанность сознания.

Со стороны органа зрения: диплопия, нарушение остроты зрения.

Со стороны системы кроветворения: нейтропения, лейкопения.

Со стороны системы пищеварения: тошнота, рвота, диспептические явления.

Элосульфаза альфа предназначен для обеспечения экзогенным ферментом rhGALNS, который проникая в лизосомы клеток, ускоряет катаболизм гликозаминогликанов (ГАГ), кератансульфата (КС) и хондроитин-6-сульфата (Х6С).

Элосульфаза альфа поступает в лизосомы при участии катион-независимых маннозо-6-фосфатных рецепторов, восстанавливая активность GALNS и клиренс кератансульфата у пациентов с мукополисахаридозом IV типа А (МПС IVa) — синдромом Моркио типа А. Мукополисахаридозами называют группу лизосомных болезней накопления, причиной которых является недостаточность специфических лизосомальных ферментов, необходимых для катаболизма гликозаминогликанов. МПС IVa характеризуется отсутствием или недостаточностью активности N-ацетилгалактазамин-6-сульфатазы. Недостаточная активность сульфатазы приводит к накоплению субстратов гликозаминогликанов, кератансульфата и хондроитин-6-сульфата в лизосомах клеток всего организма и вызывает нарушения функций клеток, тканей и органов.

Положительное действие элосульфазы альфа при синдроме Моркио типа А проявляется в улучшении физической выносливости, измеряемой тестом 6-минутной ходьбы, а также снижением содержания кератансульфата в моче, что демонстрирует положительный фармакодинамический эффект на патологическое накопление кератансульфата в лизосомах клеток

Фармакокинетические параметры (SD) элосульфазы альфа у 23 пациентов с МПС IVa на 0 и 22 неделе лечения соответственно: C_max 1.49 (0.534), 4.04 (3.24) мкг/мл; T_max 172 (75.3), 202 (90.8) мин; AUC_0-t 238 (100), 577 (416) мин×мкг/мл); T_1/2 7.52 (5.48), 35.9 (21.5) мин; клиренс 10.0 (3.73), 7.08 (13.0) мл/мин/кг.

Всасывание

После приема внутрь ламотриджин быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ. C_max в плазме крови наблюдается через 2.5±1.5 ч после перорального применения. Время достижения C_max несколько удлиняется в случае приема препарата после еды, но степень всасывания остается неизменной. Фармакокинетика носит линейный характер вплоть до дозы 450 мг - максимальной однократной дозы, которая была исследована. Существуют значительные индивидуальные различия значений C_max препарата, но индивидуальные концентрации различаются очень мало.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет примерно 55%.

Метаболизм

Метаболизируется в печени с образованием преимущественно глюкуронидов.

Выведение

T_1/2 у здоровых взрослых людей составляет 24-35 ч.

Средние значения клиренса у здоровых людей составляют 39±14 мл/мин.

Ламотриджин выводится из организма с мочой в виде глюкуронидов. Менее 10% выводится в неизмененном виде с мочой. Только 2% продуктов метаболизма выводится с калом.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

T_1/2 ламотриджина в значительной степени зависит от сопутствующей медикаментозной терапии.

T_1/2 ламотриджина уменьшается до 14 ч при его комбинации с препаратами, индуцирующими активность изоферментов системы цитохрома Р₄₅₀, такими как карбамазепин и фенитоин, и увеличивается в среднем примерно до 70 ч в случае сочетанного применения с натрия вальпроатом.

T_1/2 ламотриджина у детей обычно короче, чем у взрослых. T_1/2 у детей составляет примерно 7 ч при приеме с лекарственными средствами, индуцирующими активность изоферментов, такими как карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и примидон. T_1/2 увеличивается до 45-55 ч при сочетанном приеме с натрия вальпроатом.

Изучение фармакокинетики ламотриджина в однократных дозах у пациентов с заболеваниями почек свидетельствуют о том, что фармакокинетические параметры меняются незначительно, однако концентрации основного метаболита в виде глюкуронида возрастают практически в 8 раз в связи со снижением почечного клиренса.

Рекомендуется избегать применения при беременности, за исключением случаев, когда это строго необходимо.

Неизвестно, выделяется ли элосульфаза альфа с грудным молоком у человека. При принятии решения о продолжении/прекращении грудного вскармливания или возможности продолжения/прерывания терапии элосульфазой альфа следует оценить потенциальную пользу грудного вскармливания для младенца и терапию элосульфазой альфа для матери.

Клинические данные о безопасности применения ламотриджина при беременности и в период лактации недостаточны.

При решении необходимости применения при беременности следует сопоставить ожидаемую пользу терапии для матери и потенциальный риск для плода.

Предварительные данные показывают, что ламотриджин проникает в грудное молоко в концентрации, составляющей 40-45% от концентрации в плазме. У небольшого числа грудных детей, матери которых получали ламотриджин, не отмечено побочного действия.

Препарат разрешен для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Начальная доза Ламитора для детей от 2 до 12 лет, не принимающих натрия вальпроат, но принимающих другие противоэпилептические препараты, индуцирующие изоферменты, составляет 2 мг/кг/сут (в 2 приема) в течение первых 2 недель и 5 мг/кг/сут (в 2 приема) в течение следующих 2 недель. Поддерживающая доза - 5-15 мг/кг/сут (в 2 приема).

Начальная доза Ламитора для детей, принимающих натрия вальпроат в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами, индуцирующими изоферменты, составляет 0.2 мг/кг 1 раз/сут в течение первых 2 недель, затем 0.5 мг/кг 1 раз/сут в течение следующих 2 недель. Затем дозу следует увеличить до достижения оптимального терапевтического эффекта. Поддерживающая доза - 1-5 мг/кг (в 1 или 2 приема).

Очень важно, особенно в случае тяжелых форм заболеваний, начать лечение как можно раньше, до появления необратимых клинических проявлений заболевания.

Как и в случае внутривенного применения других лекарственных препаратов белковой природы, возможно развитие тяжелых реакций гинерчувствительности. При развитии анафилаксии и тяжелых аллергические реакций реакций следует немедленно прекратить инфузию и начать проведение соответствующего лечения. Пациентам, у которых в прошлом отмечались тяжелые аллергические реакции на введение элосульфазы альфа, при последующих введениях следует соблюдать осторожность.

При развитии тяжелой инфузионной реакции следует немедленно остановить введение элосульфазы альфа и начать соответствующее лечение. Необходимо учитывать риски и преимущества возобновления введения элосульфазы альфа после возникновения тяжелых реакций.

Компрессия спинного мозга или шейного отдела спинного мозга (КСМ) является тяжелым осложнением МПС IVa и может развиваться при естественном течении заболевания. В период лечения следует контролировать состояние пациентов с МПС IVa на предмет выявления признаков и симптомов КСМ (боль в спине, паралич конечностей ниже уровня компрессии, недержание мочи и кала) и обеспечить им необходимый клинический уход.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При применении элосульфазы альфа наблюдались случаи головокружения, что может отрицательно повлиять на способность пациентов к деятельности, требующей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Информация по использованию Ламитора у пациентов пожилого возраста носит ограниченный характер. Поэтому с осторожностью следует назначать препарат данной категории пациентов.

При превышении дозы Ламитора возможно развитие кожной сыпи (в данной ситуации препарат следует отменить).

В некоторых случаях при назначении препарата возможно развитие выраженной кожной сыпи (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона). Такие реакции чаще развиваются у детей. Ламитор должен быть отменен при первых признаках появления сыпи. Риск развития таких осложнений увеличивается при назначении Ламитора одновременно с натрия вальпроатом и если используемая доза Ламитора превышает рекомендуемую начальную и максимальную суточную дозу.

При развитии кожной сыпи применение препарата следует немедленно прекратить.

При применении Ламитора возможно развитие таких симптомов гиперчувствительности (в некоторых случаях вплоть до развития летального исхода), как лихорадка, недомогание, симптомы простуды, сонливость, лимфаденопатия, отек лица и в очень редких случаях - нарушения функции печени, нарушения кроветворения (лейкопения и тромбоцитопения). У большинства пациентов эти симптомы исчезают после отмены Ламитора.

При возникновении на фоне применения препарата сыпи, озноба, симптомов простуды, сонливости, ухудшения контроля судорожных припадков (особенно в течение первого месяца) следует контролировать функциональные пробы печени, показатели функции почек, свертываемость крови.

При резкой отмене Ламитора возможно учащение припадков. Дозу Ламитора следует снижать постепенно в течение 2 недель.

У пациентов с нарушениями функции почек в терминальной стадии заболевания следует ожидать накопления метаболита в виде глюкуронида. Поэтому при необходимости назначения таким пациентам следует соблюдать осторожность.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Вопрос о возможности управлять автотранспортом и работать с движущимися механизмами во время приема Ламитора решается индивидуально с учетом клинической ситуации.

При одновременном применении с противоэпилептическими препаратами, индуцирующими изоферменты печени (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон), усиливается метаболизм Ламитора, что может потребовать увеличения его дозы.

Натрия вальпроат, конкурирующий с ламотриджином в отношении метаболизирующих изоферментов печени, угнетает его метаболизм. Нет данных о том, что Ламитор способен индуцировать или ингибировать изоферменты печени, метаболизирующие другие лекарственные препараты. Ламитор может индуцировать свой собственный метаболизм, но данный эффект очень незначителен и не вызывает серьезных клинических проявлений.

Хотя у некоторых пациентов отмечаются изменения концентрации других противоэпилептических препаратов в плазме, проведенные контролируемые исследования не подтвердили воздействия Ламитора на уровни одновременно принимаемых противоэпилептических препаратов в плазме крови. Данные исследований, проведенные in vitro, указывают на то, что Ламитор не конкурирует с другими противоэпилептическими препаратами за места связывания с белками плазмы.

Симптомы: нистагм, атаксия, головокружение, сонливость, головная боль, тошнота, потеря сознания, кома.

Лечение: промывание желудка, прием активированного угля. При необходимости проводят симптоматическую терапию.