Вимизайм и Лексотан

Лечение мукополисахаридоза IV тип А (МПС IVa, синдром Моркио тип А) у пациентов всех возрастных категорий.

Неврозы и психопатии (сопровождающиеся фобиями, тревогой, эмоциональным напряжением, беспокойством), бессонница (при неврозах страха).

Функциональные психосоматические расстройства сердечно-сосудистой системы (псевдостенокардия, вазоспастическая стенокардия, кардиалгия, кардиофобия, артериальная гипертензия эмоционального генеза); дыхательной системы (гипервентиляция, затруднение дыхания, одышка); пищеварительной системы (синдром раздраженного толстого кишечника); мочевыделительной и половой системы (учащенное мочеиспускание, дисменорея, климактерические и менструальные расстройства). Психогенная головная боль. Психогенные дерматозы (заболевания, сопровождающиеся зудом, раздражительностью).

В/в в виде инфузии.

Лечение следует проводить в условиях медицинских учреждений под наблюдением врача или медицинского работника, обладающих опытом лечения пациентов, страдающих мукополисахаридозом.

Введение необходимо проводить под контролем медицинского работника, владеющего навыками оказания экстренной медицинской помощи при неотложных состояниях.

Рекомендуемая доза элосульфазы альфа составляет 2 мг/кг 1 раз/нед. Общая продолжительность инфузии составляет около 4 ч. Для того, чтобы уменьшить риск возникновения реакций, связанных с инфузией, рекомендуется за 30-60 мин до начала инфузии провести премедикацию антигистаминными препаратами в сочетании с жаропонижающими лекарственными средствами или без них.

В амбулаторных условиях применяют по 1.5-3 мг 2-3 раза/сут, в условиях стационара в тяжелых случаях - по 6-12 мг 2-3 раза/сут. Длительность приема - 2-4 недели, затем бромазепам постепенно отменяют или переходят на поддерживающую терапию.

Максимальная доза: 60 мг/сут.

Со стороны иммунной системы: часто - реакции повышенной чувствительности; редко - анафилаксия. Образование нейтрализующих антител: связи между высоким титром антител или наличием нейтрализующих антител и снижением эффективности или развитием анафилаксии и прочих реакций гиперчувствительности не наблюдалось; антитела класса IgEк элосульфазе альфа обнаруживались у <10% пациентов, получавших лечение, и не всегда сопровождались развитием анафилаксии или других реакций гиперчувствительности

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, головокружение.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - одышка.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, рвота, боль в ротоглотке, боль в верхней части живота, боль в животе, тошнота.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в мышцах.

Общие реакции: очень часто - озноб, лихорадка; возможны инфузионные реакции, иммуногенные реакции.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: в начале лечения (особенно у пациентов пожилого возраста) - сонливость, чувство усталости, головокружение, снижение способности к концентрации внимания, атаксия, вялость, притупление эмоций, замедление психических и двигательных реакций; редко - головная боль, депрессия, тремор, снижение памяти, антероградная амнезия, подавленность настроения, спутанность сознания, дистонические экстрапирамидные реакции (неконтролируемые движения тела, включая глаза), слабость, миастения, дизартрия, диплопия; в отдельных случаях - парадоксальные реакции (агрессивные вспышки, галлюцинации, острое возбуждение, раздражительность, тревожность, бессонница).

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз (озноб, гипертермия, боли в горле, необычная слабость), анемия, тромбоцитопения.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту или слюнотечение, изжога, тошнота, рвота, снижение аппетита, запор или диарея; нарушение функции печени, повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ, желтуха.

Со стороны мочевыделительной системы: возможны недержание мочи, задержка мочи, нарушение функции почек.

Со стороны половой системы: возможны снижение либидо, дисменорея.

Аллергические реакции: редко - кожная сыпь, зуд.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - артериальная гипотензия, тахикардия, пальпитация.

Прочие: редко - снижение массы тела.

Элосульфаза альфа предназначен для обеспечения экзогенным ферментом rhGALNS, который проникая в лизосомы клеток, ускоряет катаболизм гликозаминогликанов (ГАГ), кератансульфата (КС) и хондроитин-6-сульфата (Х6С).

Элосульфаза альфа поступает в лизосомы при участии катион-независимых маннозо-6-фосфатных рецепторов, восстанавливая активность GALNS и клиренс кератансульфата у пациентов с мукополисахаридозом IV типа А (МПС IVa) — синдромом Моркио типа А. Мукополисахаридозами называют группу лизосомных болезней накопления, причиной которых является недостаточность специфических лизосомальных ферментов, необходимых для катаболизма гликозаминогликанов. МПС IVa характеризуется отсутствием или недостаточностью активности N-ацетилгалактазамин-6-сульфатазы. Недостаточная активность сульфатазы приводит к накоплению субстратов гликозаминогликанов, кератансульфата и хондроитин-6-сульфата в лизосомах клеток всего организма и вызывает нарушения функций клеток, тканей и органов.

Положительное действие элосульфазы альфа при синдроме Моркио типа А проявляется в улучшении физической выносливости, измеряемой тестом 6-минутной ходьбы, а также снижением содержания кератансульфата в моче, что демонстрирует положительный фармакодинамический эффект на патологическое накопление кератансульфата в лизосомах клеток

Анксиолитическое средство (транквилизатор), производное бензодиазепина. Оказывает анксиолитическое, седативное, снотворное, противосудорожное и центральное миорелаксирующее действие.

Механизм действия связывают с усилением тормозного влияния GABA в ЦНС за счет повышения чувствительности GABA-рецепторов к медиатору в результате возбуждения бензодиазепиновых рецепторов. Стимулирует бензодиазепиновые рецепторы, распложенные в аллостерическом центре постсинаптических GABA-рецепторов восходящей активирующей ретикулярной формации ствола мозга и вставочных нейронов боковых рогов спинного мозга. Уменьшает возбудимость подкорковых структур головного мозга (лимбическая система, таламус, гипоталамус), тормозит постсинаптические спинальные рефлексы.

Анксиолитическое действие обусловлено влиянием на миндалевидный комплекс лимбической системы и проявляется в уменьшении эмоционального напряжения, ослабления тревоги, страха, беспокойства.

Седативный эффект обусловлен влиянием на ретикулярную формацию ствола головного мозга и неспецифические ядра таламуса и проявляется уменьшением невротических симптомов (тревоги, страха).

Выраженная анксиолитическая активность сочетается с умеренным снотворным действием; укорачивает период засыпания, увеличивает продолжительность сна, снижает количество ночных пробуждений. Механизм снотворного действия заключается в угнетении клеток ретикулярной формации ствола головного мозга. Уменьшает воздействие эмоциональных, вегетативных и моторных раздражителей, нарушающих механизм засыпания.

Фармакокинетические параметры (SD) элосульфазы альфа у 23 пациентов с МПС IVa на 0 и 22 неделе лечения соответственно: C_max 1.49 (0.534), 4.04 (3.24) мкг/мл; T_max 172 (75.3), 202 (90.8) мин; AUC_0-t 238 (100), 577 (416) мин×мкг/мл); T_1/2 7.52 (5.48), 35.9 (21.5) мин; клиренс 10.0 (3.73), 7.08 (13.0) мл/мин/кг.

После приема внутрь быстро и почти полностью абсорбируется из ЖКТ. C_max в плазме крови достигается через 0.5-4 ч и поддерживается в течение 12 ч. Связывание с белками плазмы составляет около 70%.

Подвергается интенсивному метаболизму в печени. Основной путь метаболизма у человека - гидроксилирование в 3 положении с последующей глюкуронизацией и расщеплением гетероциклического кольца, гидроксилирование его в бензеновое кольцо и конъюгация. Из образующихся метаболитов только 3-гидроксибромазепам обладает фармакологической активностью и выводится с мочой в тех же количествах, что и неизмененный бромазепам.

T_1/2 из плазмы крови составляет 20-32 ч.

Менее 2% выводится в неизмененном виде с мочой. В моче присутствует около 37% неидентифицированных метаболитов с неустановленной активностью.

Рекомендуется избегать применения при беременности, за исключением случаев, когда это строго необходимо.

Неизвестно, выделяется ли элосульфаза альфа с грудным молоком у человека. При принятии решения о продолжении/прекращении грудного вскармливания или возможности продолжения/прерывания терапии элосульфазой альфа следует оценить потенциальную пользу грудного вскармливания для младенца и терапию элосульфазой альфа для матери.

Бромазепам оказывает токсическое действие на плод и повышает риск развития врожденных пороков при применении в I триместре беременности. Применение во II и III триместрах беременности возможно только по жизненным показаниям. Применение при беременности может вызывать замедление ЧСС плода.

Постоянное применение при беременности может приводить к физической зависимости с развитием синдрома отмены у новорожденного. Прием в терапевтических дозах в более поздние сроки беременности может вызвать угнетение ЦНС новорожденного. Применение непосредственно перед родами или во время родов может вызывать у новорожденного угнетение дыхания, снижение мышечного тонуса, гипотензию, гипотермию и слабый акт сосания (синдром "вялого ребенка").

Противопоказан в период лактации.

Препарат разрешен для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Очень важно, особенно в случае тяжелых форм заболеваний, начать лечение как можно раньше, до появления необратимых клинических проявлений заболевания.

Как и в случае внутривенного применения других лекарственных препаратов белковой природы, возможно развитие тяжелых реакций гинерчувствительности. При развитии анафилаксии и тяжелых аллергические реакций реакций следует немедленно прекратить инфузию и начать проведение соответствующего лечения. Пациентам, у которых в прошлом отмечались тяжелые аллергические реакции на введение элосульфазы альфа, при последующих введениях следует соблюдать осторожность.

При развитии тяжелой инфузионной реакции следует немедленно остановить введение элосульфазы альфа и начать соответствующее лечение. Необходимо учитывать риски и преимущества возобновления введения элосульфазы альфа после возникновения тяжелых реакций.

Компрессия спинного мозга или шейного отдела спинного мозга (КСМ) является тяжелым осложнением МПС IVa и может развиваться при естественном течении заболевания. В период лечения следует контролировать состояние пациентов с МПС IVa на предмет выявления признаков и симптомов КСМ (боль в спине, паралич конечностей ниже уровня компрессии, недержание мочи и кала) и обеспечить им необходимый клинический уход.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При применении элосульфазы альфа наблюдались случаи головокружения, что может отрицательно повлиять на способность пациентов к деятельности, требующей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

С осторожностью применять при церебральной и спинальной атаксии, печеночной недостаточности, хронической почечной недостаточности, гиперкинезах, лекарственной зависимости в анамнезе, склонности к злоупотреблению психотропными лекарственными средствами, при органических заболеваниях головного мозга, психозах (возможны парадоксальные реакции), при гипопротеинемии, ночном апноэ (установленном или предполагаемом), у пациентов пожилого возраста.

У пациентов с эпилепсией применение бромазепама может привести к увеличению частоты и/или тяжести судорожных припадков. В таких случаях рекомендуется коррекция режима дозирования противосудорожных средств. Следует иметь в виду, что резкая отмена бензодиазепинов у пациентов с судорожными заболеваниями может быть связана с временным увеличением частоты и/или тяжести судорожных припадков. При одновременном применении бромазепама с противосудорожным средством следует контролировать концентрацию последнего в плазме крови.

С осторожностью применять у пациентов, злоупотребляющих лекарственными средствами. В таких случаях рекомендуется ограничить повторное применение бромазепама без медицинского контроля.

С осторожностью применять бензодиазепины у пациентов с нарушениями функции печени и/или почек.

При длительном применении необходим систематический контроль картины периферической крови и функции печени.

При применении бромазепама в рекомендуемых дозах под наблюдением врача толерантность развивается редко.

При быстром снижении дозы или резкой отмене бромазепама возможно развитие синдрома отмены (головная боль, миалгия, тревожность, напряженность, спутанность сознания, раздражительность; в тяжелых случаях - дереализация, гиперакузия, парестезии в конечностях, световая и тактильная гиперчувствительность, галлюцинации и эпилептические припадки). Синдром отмены чаще встречается при длительном применении бромазепама в высоких дозах. Отмену бромазепама следует проводить постепенно.

Лечение следует прекратить при возникновении таких необычных реакций как повышенная агрессивность, острые состояния возбуждения, чувство страха, мысли о самоубийстве, галлюцинации, усиление мышечных судорог, трудное засыпание, поверхностный сон.

В период лечения не допускать употребления алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения следует воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

При одновременном применении бромазепам усиливает действие средств, оказывающих угнетающее влияние на ЦНС, этанола.

При одновременном применении с метопрололом возможно увеличение AUC бромазепама и усиление действия метопролола на систолическое АД.

При одновременном применении с флувоксамином повышается концентрация бромазепама в плазме крови, что может сопровождаться нарушением когнитивной функции. Полагают, что данное взаимодействие обусловлено ингибированием метаболизма бромазепама под влиянием флувоксамина.