Вимово и Экватор

• с целью облегчения симптомов при лечении остеоартрита, ревматоидного артрита и анкилозирующего спондилита у пациентов с риском развития язв желудка и/или двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с приемом НПВП.

• артериальная гипертензия (у пациентов, которым показана комбинированная терапия).

Препарат Экватор показан в качестве заместительной терапии у взрослых пациентов с адекватным контролем АД на фоне одновременного приема амлодипина и лизиноприла в указанных дозах.

Препарат назначают внутрь, по 1 таб. (500 мг/20 мг) 2 раза/сут. Рекомендуется принимать Вимово , как минимум, за 30 мин до еды.

Таблетку следует проглатывать целиком, запивая водой, не разжевывая, не ломая пополам и не измельчая.

Пациентам с почечной недостаточностью легкой и умеренно степени тяжести Вимово следует назначать с осторожностью и под тщательным контролем функции почек. Может потребоваться снижение суточной дозы напроксена. Если не приемлема суточная доза напроксена 1000 мг, то следует использовать альтернативные режимы терапии. Противопоказано применение препарата у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) в связи с наблюдавшейся кумуляцией метаболитов напроксена у данной категории пациентов и у больных, находящихся на гемодиализе.

Пациентам со слабой или умеренной печеночной недостаточностью Вимово следует назначать с осторожностью и под тщательным контролем функции печени. Может потребоваться снижение суточной дозы напроксена. Если не приемлема суточная доза напроксена 1000 мг, то следует использовать альтернативные режимы терапии. Вимово противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью, т.к. этим пациентам не рекомендуется принимать более 20 мг эзомепразола в сут.

У пациентов пожилого возраста повышен риск развития серьезных осложнений от нежелательных реакций.

Внутрь, независимо от приема пищи.

Рекомендуемая доза - 1 таблетка препарата Экватор ежедневно, в одно и то же время, запивая достаточным количеством воды.

Экватор показан только тем пациентам, для которых подобранные оптимальные поддерживающие дозы амлодипина и лизиноприла составляют:

для препарата Экватор таблетки 5 мг + 10 мг - 5 мг амлодипина и 10 мг лизиноприла,

для препарата Экватор таблетки 5 мг + 20 мг - 5 мг амлодипина и 20 мг лизиноприла,

для препарата Экватор таблетки 10 мг + 20 мг - 10 мг амлодипина и 20 мг лизиноприла.

Экватор , таблетки, 5 мг + 20 мг показан только тем пациентам, у которых оптимальная поддерживающая доза амлодипина и лизиноприла составляет 5 мг и 20 мг соответственно.

При необходимости коррекции дозы можно рассмотреть целесообразность подбора дозы отдельных компонентов.

Максимальная суточная доза препарата Экватор - 1 таблетка.

Экватор , таблетки, 10 мг + 20 мг показан только тем пациентам, у которых оптимальная поддерживающая доза амлодипина и лизиноприла составляет 10 мг и 20 мг соответственно.

Максимальная суточная доза препарата Экватор - 1 таб.

Максимальные суточные дозы активных веществ при монотерапии: амлодипина - 10 мг, лизиноприла - 40 мг.

При развитии артериальной гипотензии в начале терапии препаратом Экватор : при развитии артериальной гипотензии пациенту следует лечь на спину, приостановить прием препарата и обратиться к врачу. Транзиторная артериальная гипотензия обычно не требует отмены препарата, однако следует оценить необходимость снижения дозы. При необходимости подбора дозы следует применять лекарственные препараты амлодипин и лизиноприл раздельно.

Если пациент забыл принять таблетку препарата Экватор , то следует подождать до времени следующего приема и принять препарат в обычной дозе. Не следует принимать двойную дозу для возмещения пропущенной дозы.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью. Для определения оптимальной начальной и поддерживающей дозы для пациентов с почечной недостаточностью необходимо титровать дозы и определить режим дозирования в индивидуальном порядке, применяя отдельно лизиноприл и амлодипин. Во время терапии препаратом Экватор следует контролировать функцию почек, а также содержание калия и натрия в сыворотке крови. В случае ухудшения функции почек следует отменить препарат Экватор и назначить терапию корректно подобранными дозами отдельных компонентов.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Возможна задержка выведения амлодипина у пациентов с нарушениями функции печени. Четкие рекомендации в отношении дозы препарата Экватор в таких случаях не установлены, поэтому пациентам с нарушениями функции печени препарат следует назначать с осторожностью. Для определения оптимальной начальной и поддерживающей дозы для пациентов с печеночной недостаточностью необходимо титровать дозы и определить режим дозирования в индивидуальном порядке, применяя отдельно лизиноприл и амлодипин. Начинать лечение следует с более низких доз, соблюдая осторожность.

Дети и подростки (до 18 лет). Безопасность и эффективность препарата Экватор у детей и подростков не установлены.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Лечение пациентов пожилого возраста следует проводить с осторожностью. В клинических исследованиях не выявлены связанные с возрастом изменения эффективности или профиля безопасности амлодипина и лизиноприла. Для определения оптимальной поддерживающей дозы необходимо определять режим дозирования в индивидуальном порядке, применяя отдельно лизиноприл и амлодипин.

• указания в анамнезе на бронхиальную астму, крапивницу и аллергических реакций при приеме ацетилсалициловой кислоты и других НПВП (полное или неполное сочетание непереносимости ацетилсалициловой кислоты, риносинусита, крапивницы/ангионевротического отека, полипоза слизистой оболочки полости носа и бронхиальной астмы);
• тяжелая печеночная недостаточность (класс С по Чайлд-Пью) или активные заболевания печени;
• почечная недостаточность тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин);
• тяжелая неконтролируемая сердечная недостаточность;
• подтвержденная гиперкалиемия;
• язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в фазе обострения;
• желудочно-кишечное кровотечение, кровоизлияние в мозг или другие кровотечения;
• воспалительные заболевания кишечника в фазе обострения (язвенный колит, болезнь Крона);
• состояния после аортокоронарного шунтирования;
• одновременный прием с атазанавиром и нелфинавиром;
• III триместр беременности;
• период грудного вскармливания;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не изучены);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к другим замещенным бензимидазолам.

С осторожностью: хроническая сердечная недостаточность (II-IV функциональный класс по классификации NYHA); побочные эффекты со стороны ЖКТ при приеме ацетилсалициловой кислоты или НПВП в анамнезе; артериальная гипертензия; ИБС; заболевания периферических артерий; нарушение мозгового кровообращения; одновременный прием пероральных кортикостероидов, антикоагулянтов, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина или антитромботических препаратов (например, ацетилсалициловой кислоты), ингибиторов АПФ, диуретиков; пациенты с факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (например, артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет, курение); заболевания ЖКТ в анамнезе (болезнь Крона, язвенный колит); гиповолемия; почечная недостаточность средней и тяжелой степени; легкая и умеренная печеночная недостаточность; пациенты пожилого возраста.

• повышенная чувствительность к лизиноприлу или любому другому ингибитору АПФ;
• повышенная чувствительность к амлодипину или любому другому производному дигидропиридина;
• повышенная чувствительность к любому из вспомогательных веществ;
• ангионевротический отек в анамнезе, в т.ч. в связи с применением ингибиторов АПФ;
• наследственный или идиопатический ангионевротический отек;
• шок (включая кардиогенный);
• нестабильная стенокардия (за исключением стенокардии Принцметала);
• тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт. ст.);
• гемодинамически значимая обструкция выходного тракта левого желудочка (например, при тяжелом аортальном стенозе, гипертрофической обструктивной кардиомиопатии), гемодинамически значимый митральный стеноз;
• нестабильные показатели гемодинамики при остром инфаркте миокарда (и в течение 1 месяца после него);
• одновременное применение с алискиреном и препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела);
• одновременное применение с антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) у пациентов с диабетической нефропатией;
• одновременный прием с сакубитрилом/валсартаном (не следует начинать прием препарата Экватор ранее чем через 36 ч после приема последней дозы сакубитрила/валсартана);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• дети в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью

Аортальный стеноз, митральный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, артериальная гипотензия, цереброваскулярные заболевания (в т.ч. недостаточность мозгового кровообращения), ИБС, ХСН неишемического генеза ФК III-IV, стенокардия Принцметала, СССУ (выраженная тахикардия или брадикардия), тяжелые аутоиммунные системные заболевания соединительной ткани (в т.ч. системная красная волчанка, склеродермия), прием калийсберегающих диуретиков, препаратов калия и заменителей соли на основе калия, гиперкалиемия, гипонатриемия, миелосупрессия, сахарный диабет, двусторонний стеноз почечных артерий, стеноз почечной артерии у пациентов с единственной почкой, реноваскулярная гипертензия, состояние после трансплантации почек, почечная недостаточность, азотемия, гемодиализ с использованием мембран с высокой проницаемостью, первичный альдостеронизм, диета с ограничением соли, состояния, связанные со снижением ОЦК (в т.ч. рвота и диарея), пожилой возраст, печеночная недостаточность, одновременное применение с ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4, одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен, или антагонистами рецепторов ангиотензина II (повышенный риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и почечной недостаточности при двойной блокаде РААС), иммуносупрессивная терапия, одновременное применение аллопуринола или прокаинамида, или комбинация указанных осложняющих факторов (риск развития нейтропении и агранулоцитоза), одновременное применение с препаратами лития, отягощенный аллергологический анамнез, одновременное проведение десенсибилизации аллергеном из яда перепончатокрылых, одновременное проведение процедуры ЛПНП-афереза с использованием декстран сульфата, подагра, гиперурикемия, применение во время больших хирургических вмешательств или при проведении общей анестезии, у пациентов негроидной расы.

В состав препарата Вимово входят напроксен и эзомепразол, поэтому возможно развитие тех же нежелательных эффектов, которые наблюдались при применении этих активных веществ в отдельности. Нежелательные эффекты со стороны ЖКТ, такие как диспепсия, боль в желудке, тошнота и рвота, наиболее часто развиваются при применении напроксена. При разработке Вимово в его состав включен эзомепразол для снижения частоты развития желудочно-кишечных побочных эффектов напроксена. Показано, что при приеме Вимово значительно понизилась частота развития язвенных поражений желудка и нежелательных явлений в верхнем отделе ЖКТ, ассоциированных с НПВП, по сравнению с монотерапией напроксеном.

В ходе плацебо-контролируемых исследований наиболее частые нежелательные явления при приеме Вимово (n=490) по сравнению с плацебо (n=246) включали диарею, боль в верхней части живота, запор, головокружение и периферический отек, которые являются нежелательными лекарственными реакциями при применении активных веществ в отдельности. Не получено новых данных по безопасности при применении Вимово у общей популяции больных (n=1157) по сравнению с хорошо известными профилями безопасности активных веществ напроксена и эзомепразола.

Не установлено различий в типах нежелательных реакций при применении препарата в течение 12 месяцев по сравнению с краткосрочной терапией. Пациенты, принимавшие Вимово , значительно реже досрочно прекращали терапию из-за развития нежелательных реакций по сравнению с больными, принимавшими один напроксен, покрытый кишечнорастворимой оболочкой (7.9% по сравнению с 12.5% соответственно). Доля пациентов, прекративших лечение из-за развития любого нежелательного явления в верхнем отделе ЖКТ (включая язвы двенадцатиперстной кишки) при применении Вимово составила 4% по сравнению с 12% больных, получавших один напроксен, покрытый кишечнорастворимой оболочкой. Нежелательные реакции классифицированы по частоте развития и органам, и системам. Определение частоты нежелательных реакций: очень часто (>1/10), часто (>1/100 до <1/10), нечасто (>1/1000 до <1/100), редко (>1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000); неизвестно (невозможно оценить по полученным данным).

Напроксен

В таблице 1 приведены нежелательные реакции отмечены у пациентов, получавших напроксен во время клинических исследований и постмаркетингового периода.

Таблица 1.

Эзомепразол

В таблице 2 представлены нежелательные реакции, которые выявлены или предполагались у пациентов, получавших эзомепразол, покрытый кишечнорастворимой оболочкой, во время клинических исследований и/или постмаркетингового периода. Ни одна из этих нежелательных реакций не зависела от дозы препарата.

Таблица 2.

В составе Вимово содержатся метил- и пропилпарагидроксибензоат, которые могут вызвать развитие аллергических реакций (возможно замедленного типа).

Частота возникновения нежелательных реакций у пациентов, принимавших комбинированный препарат, не превышала таковую у пациентов, получавших одно из действующих веществ. Нежелательные реакции соответствовали данным, полученным ранее для амлодипина и/или лизиноприла. Нежелательные реакции были легкими, транзиторными и редко требовали прекращения терапии. Наиболее частыми нежелательными реакциями при применении комбинированного препарата были головная боль (8%), кашель (5%) и головокружение (3%).

Частота нежелательных реакций приведена отдельно для лизиноприла и амлодипина. Ниже представлены нежелательные лекарственные реакции (НЛР), зарегистрированные во время раздельного применения амлодипина и лизиноприла.

Определение частоты нежелательных реакций: очень часто - 1/10 случаев (≥10%), часто - 1/100 случаев (≥1% и <10%), нечасто - 1/1000 случаев (≥0.1% и <1%), редко - 1/10 000 случаев (≥0.01% и <0.1%), очень редко - менее 1/10 000 случаев (<0.01%), частота неизвестна - частота не могла быть установлена на основе имеющихся данных.

В каждой группе нежелательные реакции представлены в порядке убывания их серьезности.

* Сообщалось о симптомокомплексе, который может включать один или несколько из следующих симптомов: лихорадка, васкулит, миалгия, артралгия/артрит, положительная реакция на антинуклеарные антитела (АНА), увеличение СОЭ, эозинофилия и лейкоцитоз, кожная сыпь, фотосенсибилизация или другие изменения со стороны кожи.

Комбинированный препарат, содержащий НПВП и ингибитор протонового насоса. Препарат Вимово разработан в виде таблеток с последовательной доставкой веществ: в оболочке содержится эзомепразол магния немедленного высвобождения, а в ядре - напроксен замедленного высвобождения, покрытый кишечнорастворимой оболочкой. В результате эзомепразол высвобождается в желудке до растворения напроксена в тонкой кишке. Кишечнорастворимая оболочка предотвращает высвобождение напроксена при рН ниже 5.5, обеспечивая защиту от возможного негативного воздействия напроксена на слизистую оболочку желудка.

Напроксен - НПВП, обладает анальгезирующим и жаропонижающим действием. Механизм действия аниона напроксена, как и других НПВП, до конца не выяснен, но может быть связан с подавлением простагландинсинтетазы.

Эзомепразол - ингибитор протонового насоса, является S-изомером омепразола и снижает секрецию соляной кислоты в желудке путем специфического ингибирования протонной помпы в париетальных клетках желудка. S- и R-изомеры омепразола обладают сходной фармакодинамической активностью.

Эзомепразол является слабым основанием, которое переходит в активную форму в сильно кислой среде секреторных канальцев париетальных клеток слизистой оболочки желудка и ингибирует протоновый насос - фермент Н⁺/К⁺-АТФазу, при этом происходит ингибирование как базальной, так и стимулированной секреции соляной кислоты.

Влияние на секрецию соляной кислоты в желудке

После 9 дней двукратного приема трех комбинаций Вимово : напроксен по 500 мг в сочетании с эзомепразолом в дозах 10 мг, 20 мг или 30 мг, рН желудка выше 4 поддерживался в среднем 9.8 ч, 17.1 ч и 18.4 ч соответственно, в течение суток у здоровых добровольцев. Изменчивость индивидуальных значений времени поддержания рН желудка выше 4, в виде коэффициента вариабельности (CV), составила 55%, 18% и 16% соответственно.

Другие эффекты, связанные с ингибированием секреции соляной кислоты. Во время лечения препаратами, понижающими секрецию желез желудка, концентрация гастрина в плазме повышается в результате снижения секреции кислоты.

Вследствие снижения секреции соляной кислоты повышается концентрация хромогранина A (CgA). Повышение концентрации CgA может оказывать влияние на результаты обследований для выявления нейроэндокринных опухолей. Для предотвращения данного влияния необходимо временно прекратить прием эзомепразола за 5 дней до проведения исследования концентрации CgA.

У пациентов, длительное время получавших эзомепразол, отмечается увеличение количества энтерохромаффиноподобных клеток, вероятно, связанное с повышением концентрации гастрина в плазме.

У пациентов, принимающих препараты, понижающие секрецию желез желудка, в течение длительного времени, чаще отмечается образование железистых кист в желудке. Эти явления обусловлены физиологическими изменениями в результате выраженного ингибирования секреции соляной кислоты. Кисты доброкачественные и подвергаются обратному развитию.

Применение лекарственных препаратов, подавляющих секрецию соляной кислоты в желудке, в т.ч. ингибиторов протоновой помпы, сопровождается увеличением содержания в желудке микробной флоры, в норме присутствующей в ЖКТ. Применение ингибиторов протонной помпы может приводить к незначительному увеличению риска инфекционных заболеваний ЖКТ, вызванного бактериями рода Salmonella spp. и Campylobacter spp., а также, возможно, бактериями Clostridium difficile у госпитализированных пациентов.

Клиническая эффективность и безопасность

Вимово в дозе 500 мг/20 мг 2 раза/сут существенно уменьшал частоту язв, ассоциированных с приемом НПВП у пациентов, не инфицированных Helicobacter pylori, относящихся к группе риска (пожилой возраст, язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в анамнезе), по сравнению с напроксеном в таблетках, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, по 500 мг 2 раза/сут в ходе 6-месячной терапии в комбинации с другими ингибиторами протоновой помпы или в режиме монотерапии. Частота развития язвы желудка при применении Вимово составила 5.6, а при приеме напроксена - 23.7. Прием Вимово также уменьшал частоту развития язв двенадцатиперстной кишки по сравнению с терапией напроксеном (0.7% и 5.4% соответственно).

У пациентов, получавших Вимово , отмечена более низкая частота побочных эффектов НПВП со стороны верхних отделов ЖКТ по сравнению с пациентами, принимавшими напроксен в таблетках, покрытых кишечнорастворимой оболочкой (53.3% и 70.4% соответственно).

У пациентов, получавших Вимово и ацетилсалициловую кислоту в низкой дозе, отмечалась более низкая частота язв желудка и двенадцатиперстной кишки по сравнению с пациентами, которые принимали ацетилсалициловую кислоту вместе с напроксеном в таблетках, покрытых кишечнорастворимой оболочкой (4% и 32.4% соответственно).

Вимово был эффективен и у пациентов в возрасте 60 лет и старше - частота язв желудка и двенадцатиперстной кишки составила 3.3%, а у пациентов, получавших напроксен в таблетках, покрытых кишечнорастворимой оболочкой - 30.1%.

У пациентов, получавших Вимово в течение 6 месяцев, была отмечена более низкая частота симптомов диспепсии по сравнению с приемом напроксена в таблетках, покрытых кишечнорастворимой оболочкой.

Пациенты, получавшие Вимово , реже прекращали терапию из-за развития побочных эффектов (7.9%) по сравнению с пациентами, получавшими напроксен в таблетках, покрытых кишечнорастворимой оболочкой (12.5%). Частота прекращения терапии из-за побочных эффектов со стороны верхних отделов ЖКТ также была ниже при терапии Вимово (4% и 12% соответственно). Средняя продолжительность терапии Вимово составила 152 дня по сравнению с 124 днями монотерапии напроксеном.

При остеоартрите коленного сустава отмечена сходная эффективность Вимово в дозе по 500 мг/20 мг 2 раза/сут и целекоксиба в дозе 200 мг/сут при приеме в течение 12 недель терапии. Частота отмены терапии из-за развития побочных эффектов также была сходной.

Экватор представляет собой комбинированный препарат, содержащий действующие вещества - амлодипин и лизиноприл.

Амлодипин

Производное дигидропиридина - блокатор медленных кальциевых каналов (БМКК), снижает трансмембранный переход ионов кальция в клетку (в большей степени в гладкомышечные клетки сосудов, чем в кардиомиоциты).

Оказывает длительное дозозависимое гипотензивное действие. Антигипертензивное действие обусловлено прямым вазодилатирующим влиянием на гладкие мышцы сосудов. При артериальной гипертензии разовая доза обеспечивает клинически значимое снижение АД на протяжении 24 ч (в положении пациента "лежа" и "стоя").

Ортостатическая гипотензия при применении амлодипина встречается достаточно редко.

Амлодипин не вызывает снижения толерантности к физической нагрузке, фракции выброса левого желудочка. Уменьшает степень гипертрофии миокарда левого желудочка. Не оказывает влияния на сократимость и проводимость миокарда, не вызывает рефлекторного увеличения ЧСС, тормозит агрегацию тромбоцитов, увеличивает скорость клубочковой фильтрации, обладает слабым натрийуретическим действием. При диабетической нефропатии не увеличивает выраженность микроальбуминурии. Не оказывает какого-либо неблагоприятного влияния на обмен веществ и концентрацию липидов плазмы крови и может применяться при терапии пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой. Значимое снижение АД наблюдается через 6-10 ч, длительность эффекта - 24 ч.

Не повышает риск смерти или развития осложнений и летальных исходов у пациентов с ХСН (III-IV ФК по классификации NYHA) на фоне терапии дигоксином, диуретиками и ингибиторами АПФ.

У пациентов с ХСН (III-IV ФК по классификации NYHA) неишемической этиологии при применении амлодипина существует вероятность возникновения отека легких.

Лизиноприл

Лизиноприл представляет собой ингибитор АПФ, который предотвращает превращение ангиотензина I в ангиотензин II. Снижение содержания ангиотензина II приводит к прямому уменьшению секреции альдостерона. Лизиноприл уменьшает деградацию брадикинина и увеличивает синтез простагландинов. Снижает ОПСС, АД, преднагрузку и давление в легочных капиллярах. Лизиноприл обеспечивает более выраженное расширение артерий, чем вен. Некоторые эффекты лизиноприла опосредованы его влиянием на тканевую ренин-ангиотензиновую систему. Длительное его применение ведет к уменьшению гипертрофии миокарда и стенок артерий резистивного типа.

Лизиноприл улучшает кровоснабжение миокарда при ишемии.

Эффект наступает в течение 1 ч после приема лизиноприла внутрь. Максимальный эффект развивается в течение 6-7 ч; длительность эффекта сохраняется 24 ч. У пациентов с артериальной гипертензией эффект отмечается в течение первых дней после начала лечения; стабильный эффект достигается в течение 1-2 месяцев лечения. При резкой отмене лизиноприла случаи значительного повышения АД не отмечались. Лизиноприл обеспечивает как снижение АД, так и уменьшение альбуминурии. У пациентов с гипергликемией лизиноприл способствует восстановлению функции поврежденного эндотелия клубочков. У пациентов с сахарным диабетом лизиноприл не оказывает влияния на концентрацию глюкозы в крови; применение лизиноприла не приводит к увеличению частоты случаев гипогликемии.

Экватор

Комбинированный препарат, содержащий амлодипин и лизиноприл, позволяет предотвратить развитие возможных побочных эффектов, вызванных одним из действующих веществ. Например, блокатор медленных кальциевых каналов, вызывая расширение артериол, может приводить к задержке натрия и жидкости в организме, что, в свою очередь, может привести к активации системы ренин-ангиотензин-альдостерон. Ингибитор АПФ блокирует этот процесс и нормализует реакцию на солевую нагрузку.

Всасывание

Напроксен. В равновесном состоянии после двукратного приема Вимово C_max напроксена в плазме крови достигается в среднем в течение 3 ч после приема препарата утром и вечером. T_max напроксена в плазме немного больше в первый день терапии, при этом медианы времени после утреннего и вечернего приема составляют 4 ч и 5 ч соответственно.

По значениям AUC и C_max напроксена в плазме крови была доказана биоэквивалентность Вимово и напроксена, покрытого кишечнорастворимой оболочкой.

Напроксен быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ, биодоступность составляет 95% C_ss напроксена достигается через 4-5 дней приема.

Прием Вимово с пищей не влияет на степень абсорбции напроксена, но существенно тормозит (на 8 ч) абсорбцию и снижает на 12% C_max в плазме. Прием Вимово за 30 минут до еды не влиял (или только в минимальной степени) на величину и время абсорбции напроксена, по сравнению с приемом Вимово во время еды.

Эзомепразол. После двукратного приема Вимово эзомепразол быстро абсорбируется, достигая C_max в плазме крови, в среднем, через 0.5-0.75 ч после приема утром и вечером в первый день и после достижения равновесного состояния.

C_max в плазме выше при равновесном состоянии по сравнению с концентрацией в первый день приема Вимово . Это частично объясняется усилением абсорбции за счет фармакодинамического эффекта эзомепразола, повышающего рН желудка, что приводит к уменьшению кислотного распада эзомепразола в желудке. Снижение пресистемного метаболизма и системного клиренса эзомепразола на фоне повторного приема препарата также способствует увеличению плазменных концентраций эзомепразола в равновесном состоянии.

Прием Вимово с пищей не замедляет всасывание эзомепразола, но существенно уменьшает степень абсорбции, что приводит к снижению на 52% и 75% AUC и C_max в плазме соответственно. Прием Вимово за 30 минут до еды существенно не влиял на скорость и степень абсорбции эзомепразола по сравнению с приемом Вимово во время еды.

Распределение

Напроксен. Связывание напроксена в терапевтических концентрациях с альбуминами плазмы составляет более 99%. V_d напроксена составляет 0.16 л/кг. При приеме напроксена в дозах более 500 мг/сут плазменные концентрации увеличиваются менее чем пропорционально дозе из-за повышения клиренса в результате насыщаемости связи с белками плазмы при более высоких дозах (средняя минимальная C_ss 36.5, 49.2 и 56.4 мг/л после приема напроксена в суточных дозах 500, 1000 и 1500 мг соответственно). Анион напроксена обнаруживался в грудном молоке у женщин в концентрации, составлявшей примерно 1% от C_max напроксена в плазме.

Эзомепразол. Связывание эзомепразола с белками плазмы составляет 97%. Кажущийся V_d эзомепразола в равновесном состоянии у здоровых добровольцев составляет примерно 0.22 л/кг массы тела.

Метаболизм

Напроксен. Напроксен интенсивно метаболизируется в печени под действием изоферментов системы цитохрома Р450, в основном, изофермента CYP2C9, с образованием 6-О-десметилнапроксена. Неизмененный препарат или его метаболиты не вызывают индукцию данных изоферментов. Напроксен и 6-О-десметилнапроксен дополнительно метаболизируются до соответствующих ацилглюкуронид конъюгированных метаболитов. В соответствии с T_1/2 напроксена AUC увеличивается при повторном приеме Вимово 2 раза/сут.

Эзомепразол. Эзомепразол полностью метаболизируется под действием изоферментов системы цитохрома Р450. Значительная часть метаболизма эзомепразола зависит от полиморфного фермента СYP2C19, который отвечает за формирование гидрокси- и десметил- метаболитов эзомепразола. Остальная часть зависит от другой специфической изоформы, CYP3A4, которая отвечает за формирование эзомепразола сульфона, основного метаболита в плазме крови. Основные метаболиты эзомепразола не влияют на секрецию соляной кислоты желудка.

AUC эзомепразола увеличивается при повторном приеме Вимово 2 раза/сут. Это увеличение зависит от дозы и объясняет нелинейную связь дозы с AUC после повторного приема препарата. Эта зависимость от времени и от дозы частично обусловлена снижением пресистемного метаболизма и системного клиренса, вероятно, вызванным ингибированием изофермента CYP2C19 эзомепразолом и/или его сульфоновым метаболитом. Повышенная абсорбция эзомепразола при повторном приеме Вимово , вероятно, также способствует зависимости от времени и дозы.

Выведение

Напроксен. После двукратного приема Вимово средний T_1/2 напроксена составляет примерно 9 ч и 15 ч после приема утром и вечером соответственно, и не меняется при повторном приеме препарата.

Клиренс напроксена составляет 0.13 мл/мин/кг. Примерно 95% напроксена из любой дозы выводится с мочой, в основном, в виде напроксена (<1%), 6-О-десметилнапроксена (<1%) или их конъюгатов (от 66% до 92%). Небольшие количества, 3% или менее от принятой дозы, выводятся с калом. У пациентов с почечной недостаточностью могут накапливаться метаболиты.

Эзомепразол. После двукратного приема Вимово средний T_1/2 эзомепразола составляет примерно 1 ч после приема утром и вечером в первый день и немного удлиняется после достижения равновесного состояния (1.2-1.5 ч).

Общий плазменный клиренс эзомепразола составляет 17 л/ч после однократного приема и 9 л/ч после повторного приема.

Почти 80% дозы эзомепразола после приема внутрь выводится в виде метаболитов с мочой, остальная часть - с калом. Менее 1% неизмененного препарата выводится с мочой.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пациенты с почечной недостаточностью. У пациентов с почечной недостаточностью исследования фармакокинетики Вимово не проводились.

Напроксен: не определялись параметры фармакокинетики напроксена у пациентов с почечной недостаточностью. Т.к. напроксен, его метаболиты и конъюгаты, главным образом, выводятся с мочой, в случае почечной недостаточности возможна кумуляция метаболитов напроксена. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени снижается элиминация напроксена. Не рекомендуется применять Вимово у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК < 30 мл/мин).

Эомепразол: не проводились исследования эзомепразола у пациентов с нарушением функции почек. Т.к. экскреция метаболитов эзомепразола, а не исходного препарата, осуществляется почками, то не ожидается, что у пациентов с нарушением функции почек изменится метаболизм эзомепразола.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Не проводились исследования фармакокинетики Вимово у пациентов с печеночной недостаточностью.

Напроксен: не определялись параметры фармакокинетики напроксена у пациентов с печеночной недостаточностью. Алкогольный цирроз и, вероятно, другие формы цирроза уменьшают общую концентрацию напроксена в плазме крови, но увеличивают концентрацию несвязанного напроксена в плазме. Применимость этих данных для напроксена в препарате Вимово неизвестна, но в таких ситуациях целесообразно назначение препарата в минимальной эффективной дозе.

Эзомепразол: слабая или умеренная печеночная недостаточность может повлиять на метаболизм эзомепразола. Уровень метаболизма снижен у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, что приводит к удвоению AUC эзомепразола. Поэтому не следует превышать максимальную суточную дозу эзомепразола 20 мг у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Не следует назначать Вимово пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Пациенты пожилого возраста. Отсутствуют данные по фармакокинетике Вимово у пациентов в возрасте старше 65 лет.

Напроксен: исследования показывают, что хотя общая концентрация напроксена в плазме крови не изменяется, несвязанная доля напроксена в плазме крови увеличивается у пациентов пожилого возраста, однако несвязанная фракция составляет менее 1% от общей концентрации напроксена. C_min несвязанного напроксена у пациентов пожилого возраста варьировали от 0.12% до 0.19% от общей концентрации напроксена по сравнению с 0.05%-0.075% у молодых пациентов. Клиническая значимость этих данных неизвестна, хотя возможно, что увеличение концентрации свободного напроксена может сопровождаться повышением частоты развития нежелательных явлений при приеме конкретной дозы у некоторых пациентов пожилого возраста.

Эзомепразол: метаболизм эзомепразола существенно не меняется у пациентов пожилого возраста в возрасте от 71 до 80 лет.

Особенности фармакокинетики в некоторых группах пациентов. Приблизительно у 2.9±1.5% населения снижена активность изофермента CYP2C19. У таких пациентов метаболизм эзомепразола, в основном, происходит в результате действия CYP3A4. При систематическом приеме эзомепразола в дозе 40 мг 1 раз/сут среднее значение AUC на 100% превышает значение этого параметра у пациентов с повышенной активностью изофермента CYP2C19. Средние значения C_max в плазме у пациентов со сниженной активностью изофермента повышены приблизительно на 60%. Указанные особенности не влияют на дозу и способ применения Вимово .

Пол. После однократного приема эзомепразола в дозе 40 мг среднее значение AUC на 30% выше у женщин, чем у мужчин. После повторного приема эзомепразола 1 раз/сут не выявлено различий в зависимости от пола больных. Эти данные не имеют значения для режима дозирования препарата Вимово .

Амлодипин

Всасывание

После приема внутрь амлодипин хорошо абсорбируется из ЖКТ. Средняя абсолютная биодоступность амлодипина составляет 64-80%. C_max в сыворотке крови наблюдается через 6-12 ч. Прием пищи не влияет на абсорбцию амлодипина.

Распределение

Большая часть амлодипина, находящегося в крови (97.5%), связывается с белками плазмы крови. C_ss достигаются после 7-8 дней терапии. Средний V_d составляет 21 л/кг массы тела, что указывает на то, что большая часть амлодипина находится в тканях, а меньшая - в крови. Амлодипин проникает через ГЭБ.

Метаболизм и выведение

Амлодипин подвергается медленному, но активному метаболизму в печени при отсутствии значимого эффекта "первого прохождения". Метаболиты не обладают существенной фармакологической активностью.

T_1/2 из плазмы варьирует от 35 до 50 ч, что позволяет принимать препарат 1 раз/сут. T_1/2 при повторном применении - примерно 45 ч. Около 60% принятой внутрь дозы выводится почками преимущественно в виде метаболитов, 10% - в неизмененном виде, а 20-25% - через кишечник с желчью. Общий клиренс амлодипина составляет 0.116 мл/с/кг (7 мл/мин/кг, 0.42 л/ч/кг).

Амлодипин не удаляется из плазмы крови при гемодиализе.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет): у пожилых пациентов (старше 65 лет) выведение амлодипина замедлено (T_1/2 - 65 ч) по сравнению с молодыми пациентами, однако эта разница не имеет клинического значения.

Пациенты с печеночной недостаточностью: удлинение T_1/2 у пациентов с печеночной недостаточностью предполагает, что при длительном применении кумуляция препарата в организме будет выше (T_1/2 - до 60 ч).

Пациенты с почечной недостаточностью: почечная недостаточность не оказывает существенного влияния на кинетику амлодипина.

Лизиноприл

Всасывание

При приеме лизиноприла внутрь в ЖКТ всасывается 25% действующего вещества. Абсорбция лизиноприла не зависит от приема пищи. Средний уровень абсорбции - 30%, биодоступность составляет 29%.

Распределение

C_max в плазме крови достигается в течение 6-8 ч после приема внутрь. Лизиноприл плохо связывается с белками плазмы, плохо проникает через ГЭБ.

Метаболизм

Лизиноприл не подвергается биотрансформации в организме.

Выведение

T_1/2 составляет 12 ч.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

У пациентов с ХСН абсорбция и клиренс лизиноприла снижены. У данной категории пациентов абсолютная биодоступность лизиноприла снижается примерно на 16%, однако AUC увеличивается в среднем на 125% по сравнению со здоровыми добровольцами.

Пациенты с почечной недостаточностью. Нарушение функции почек приводит к увеличению AUC и T_1/2 лизиноприла, но эти изменения становятся клинически значимыми только тогда, когда СКФ снижается ниже 30 мл/мин/1.73 м².

При легкой и умеренной почечной недостаточности (КК от 30 до 80 мл/мин) среднее значение AUC увеличивается на 13%, в то время как при тяжелой почечной недостаточности (КК от 5 до 30 мл/мин) наблюдается увеличение среднего значения AUC в 4.5 раза.

Пациенты с печеночной недостаточностью. У пациентов с циррозом печени всасывание лизиноприла снижается (приблизительно на 30%), однако воздействие препарата увеличивается (приблизительно на 50%) по сравнению со здоровыми добровольцами из-за снижения клиренса.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). У пациентов пожилого возраста концентрация лизиноприла в плазме крови и AUC в 2 раза выше, чем у пациентов молодого возраста.

Экватор

Взаимодействие между действующими веществами препарата Экватор маловероятно. Значения AUC, C_max, время достижения C_max, а также T_1/2, не претерпевают изменений по сравнению с показателями каждого отдельно взятого действующего вещества. Прием пищи не влияет на абсорбцию действующих веществ. Длительная циркуляция обоих действующих веществ в организме позволяет принимать препарат 1 раз/сут.

Беременность

Напроксен. Исследования напроксена, проведенные на животных, не выявили прямого или косвенного неблагоприятного воздействия на развитие эмбриона/плода. Врожденные аномалии отмечены при применении НПВП у человека; однако они развивались редко и не были специфичными. Как и при применении других препаратов этого типа, напроксен тормозит роды у животных и влияет на сердечно-сосудистую систему плода человека (преждевременное закрытие артериального протока). Противопоказано применение напроксена в III триместре беременности. НПВП не следует назначать в течение I и II триместров беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза для матери перевешивает потенциальный риск для плода.

Препараты, содержащие в своем составе напроксен, не рекомендуется применять при родовых схватках и родах в связи с подавлением напроксеном синтеза простагландинов; напроксен может неблагоприятно влиять на кровообращение плода и угнетать схватки, увеличивая кровотечение у матери и ребенка.

Эзомепразол. Клинических данных о влиянии эзомепразола на беременность недостаточно. В исследованиях на животных эзомепразол не оказывал прямого или косвенного неблагоприятного воздействия на развитие эмбриона/плода. В исследованиях на животных рацемическая смесь не оказывала прямого или косвенного неблагоприятного воздействия на беременность, роды или постнатальное развитие. Следует с осторожностью назначать эзомепразол беременным женщинам.

Грудное вскармливание

Напроксен выделяется с грудным молоком у человека. Неизвестно, выделяется ли эзомепразол с грудным молоком, т. к. исследования у женщин в период лактации не проводились. Противопоказано применение препарата Вимово в период грудного вскармливания.

Беременность

Применение препарата Экватор противопоказано во время беременности.

Данные о применении препарата Экватор у беременных женщин в рамках адекватных контролируемых клинических исследований отсутствуют. При выявлении беременности следует немедленно прекратить лечение препаратом Экватор . Пациенткам, планирующим беременность, следует обратиться к врачу для назначения антигипертензивной терапии с установленным профилем безопасности при беременности.

Амлодипин

Безопасность применения амлодипина во время беременности не установлена. В доклинических исследованиях фетотоксическое и эмбриотоксическое действие амлодипина не выявлены. У крыс амлодипин увеличивал продолжительность гестационного периода и родов. Некоторые другие БМКК обладают тератогенным действием.

Лизиноприл

Применение ингибиторов АПФ во II-III триместрах беременности может привести к смерти плода и новорожденного. Рекомендуется проводить тщательное наблюдение за новорожденными и грудными детьми, подвергшимися внутриутробному воздействию ингибиторов АПФ, с целью своевременного выявления значительного снижения АД, олигурии и гиперкалиемии. Возможно возникновение маловодия, гипоплазии лицевых костей, деформации костей лица и черепа, гипоплазии легких и аномалий развития почек у ребенка.

Женщины детородного возраста должны применять эффективные методы контрацепции при лечении лизиноприлом.

Лизиноприл может проникать через гематоплацентарный барьер. Лечение лизиноприлом не следует начинать во время беременности. Пациенткам, планирующим беременность, следует обратиться к врачу для назначения антигипертензивной терапии с установленным профилем безопасности при беременности.

Период грудного вскармливания

Применение препарата Экватор во время грудного вскармливания противопоказано.

Амлодипин

Опыт применения препарата показывает, что амлодипин выделяется с грудным молоком. Среднее соотношение молоко/плазма для концентрации амлодипина составило 0.85 среди 31 кормящей женщины, которые страдали артериальной гипертензией, обусловленной беременностью, и получали амлодипин в начальной дозировке 5 мг/сут. Доза препарата при необходимости корректировалась (в зависимости от средней суточной дозы и веса: 6 мг и 98.7 мкг/кг соответственно). Предполагаемая суточная доза амлодипина, получаемая младенцем через грудное молоко составляет 4.17 мкг/кг.

Применение амлодипина в период грудного вскармливания противопоказано. При необходимости применения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Лизиноприл

Данные о проникновении лизиноприла в грудное молоко отсутствуют.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Противопоказание: детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены препарата в данной возрастной группе).

С осторожностью следует назначать препарат пациентам пожилого возраста.

Пациенты пожилого возраста

Напроксен. У пациентов пожилого возраста наблюдалась повышенная частота развития нежелательных реакций при применении НПВП, в частности, желудочно-кишечные кровотечения, язвенные поражения и перфорация ЖКТ, которые могут привести к смерти больного. В ходе клинических исследований препарата Вимово у пациентов пожилого возраста не отмечено повышения частоты развития язвы желудка и двенадцатиперстной кишки по сравнению с пациентами моложе 60 лет; снижение риска развития язвы сохранялось в этой популяции пожилых больных. Однако осложнения язвы, такие как кровотечение, перфорация и обструкция ЖКТ, не изучались в этих исследованиях Вимово .

Влияние на ЖКТ

Напроксен. Желудочно-кишечное кровотечение, изъязвление или перфорация ЖКТ, которые могут привести к смерти пациента, наблюдались при применении всех НПВП в любое время в ходе лечения, с развитием симптомов поражения или без, при наличии серьезных желудочно-кишечных заболеваний в анамнезе или без. В состав препарата Вимово входит эзомепразол для уменьшения частоты развития желудочно-кишечных побочных эффектов напроксена, включая изъязвление. Несмотря на то, что Вимово существенно уменьшает частоту развития язв желудка по сравнению с одним напроксеном, по-прежнему возможно развитие язв и сопровождающих их осложнений.

Риск развития желудочно-кишечного кровотечения, изъязвления и перфорации ЖКТ при применении НПВП увеличивается при повышении дозы напроксена у пациентов с язвенной болезнью в анамнезе, особенно, если язва осложнена кровотечением или перфорацией, и у пациентов пожилого возраста. Таким пациентам следует назначать терапию, начиная с наименьшей дозы. Пациенты с желудочно-кишечными нежелательными реакциями в анамнезе; особенно пациенты пожилого возраста, должны сообщать о любых необычных симптомах в брюшной полости (особенно, о желудочно-кишечном кровотечении) и, особенно, в начале лечения. Следует с осторожностью назначать НПВП пациентам, уже принимающим препараты, которые могут повысить риск развития язвы или кровотечения, такие как пероральные кортикостероиды, антикоагулянты, например, варфарин, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина или антитромботические препараты, такие как ацетилсалициловая кислота.

При развитии желудочно-кишечного кровотечения или язвы применение препарата Вимово необходимо прекратить.

Следует с осторожностью назначать НПВП пациентам с заболеванием ЖКТ в анамнезе (язвенный колит, болезнь Крона) в связи с возможным обострением этого заболевания.

Эзомепразол. При развитии любого настораживающего симптома (например, значительная, непреднамеренная потеря веса, рецидивирующая рвота, дисфагия, кровавая рвота или мелена) и наличии предположения или уверенности в развитии язвы желудка, необходимо исключить злокачественное новообразование, т.к. эзомепразол магния может облегчать симптомы и отсрочивать постановку диагноза. Терапия ингибиторами протонного насоса может незначительно повышать риск инфицирования ЖКТ такими микроорганизмами как Salmonella и Campylobacter.

Влияние на сердечно-сосудистую систему и мозговое кровообращение

Напроксен. Как и при применении любого НПВП необходимо вести наблюдение за пациентами с артериальной гипертензией и/или хронической сердечной недостаточностью в анамнезе, т.к. терапия НПВП сопровождается задержкой жидкости и развитием отеков.

Пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией, хронической сердечной недостаточностью, ИБС, заболеванием периферических артерий и/или нарушением мозгового кровообращения следует назначать напроксен только после тщательного обследования. Такое же обследование следует выполнить перед началом длительной терапии пациентов с факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (например, артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет, курение).

По результатам клинических и эпидемиологических исследований терапия напроксеном (1000 мг/сут) может сопровождаться более низким риском развития тромбоза артерий, чем селективные ингибиторы ЦОГ-2, но невозможно исключить этот небольшой риск. В целом, данные не подтверждают кардиопротективного эффекта.

Влияние на почки

Напроксен. Длительное применение НПВП приводило к развитию медуллярного некроза почки и другим поражениям почек. Токсичность на почки также наблюдалась у пациентов, у которых почечные простагландины играли компенсаторную роль в поддержании почечной перфузии. У этих пациентов применение НПВП может привести к дозозависимому уменьшению синтеза простагландинов, и во вторую очередь - к снижению почечного кровотока, что может ускорить развитие почечной недостаточности с клиническими проявлениями. Наибольший риск развития такой реакции присутствует у пациентов с нарушенной функцией почек, гиповолемией, сердечной недостаточностью, печеночной недостаточностью, с избыточным выведением натрия хлорида из организма, у пациентов, получающих диуретики и ингибиторы АПФ, и у пациентов пожилого возраста. После отмены терапии НПВП состояние пациентов обычно восстанавливается до уровня до начала лечения.

Применение у пациентов с почечной недостаточностью

Т.к. напроксен в большей степени (95%) выводится почечной экскрецией путем клубочковой фильтрации, с большой осторожностью следует назначать его пациентам с почечной недостаточностью, и рекомендуется контролировать сывороточный уровень креатинина и/или КК у этих пациентов. Не рекомендуется назначать Вимово пациентам с исходным КК менее 30 мл/мин. Гемодиализ не снижает плазменную концентрацию напроксена из-за высокого связывания с белками плазмы. Определенным пациентам, особенно с нарушенным почечным кровотоком в результате уменьшения объема межклеточной жидкости, цирроза печени, ограниченного потребления соли, хронической сердечной недостаточности и ранее существовавшего заболевания почек, необходимо оценивать функцию почек до и во время приема Вимово . Некоторые пациенты пожилого возраста с предполагаемым нарушением функции почек, а также пациенты, получающие диуретики, могут также попасть в эту категорию. Чтобы предотвратить возможную чрезмерную кумуляцию метаболитов напроксена у этих пациентов, следует уменьшить суточную дозу препарата.

Влияние на систему кроветворения

Напроксен. Необходимо с осторожностью назначать препараты, содержащие в своем составе напроксен, пациентам с нарушениями коагуляции или получающим терапию, влияющую на гемостаз. Риск развития кровотечения у таких пациентов с высоким риском кровотечения или получающих полную антикоагулянтную терапию (например, производные дикумарола), возрастает при сопутствующем применении препаратов, содержащих в своем составе напроксен. Напроксен уменьшает агрегацию тромбоцитов и удлиняет время кровотечения. Это следует учитывать при определении времени кровотечения.

При развитии активного или клинически значимого кровотечения в любой области у пациентов, принимающих Вимово , терапию необходимо прекратить.

Дерматологические эффекты

Напроксен. Очень редко при применении НПВП развивались серьезные кожные реакции, некоторые из которых привели к смерти больных, в т.ч. эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Наибольший риск развития таких реакций существует в начале терапии, и в большинстве случаев начало развития таких реакций происходит в первый месяц лечения. При первых признаках кожной сыпи, поражений слизистых оболочек или других симптомах гиперчувствительности необходимо прекратить прием Вимово .

Влияние на зрительную функцию

При появлении зрительных нарушений при приеме препарата Вимово рекомендуется консультация офтальмолога.

Анафилактические (анафилактоидные) реакции

Напроксен. Реакции гиперчувствительности могут развиться у предрасположенных к ним пациентам. Анафилактические (анафилактоидные) реакции могут развиться у пациентов с гиперчувствительностью в анамнезе или без нее, или при наличии или без гиперчувствительности к ацетилсалициловой кислоте, другим НПВП или препаратам, содержащим напроксен. Эти реакции могут развиться у пациентов с ангионевротическим отеком, бронхоспазмом (например, бронхиальная астма), ринитом и полипозной риносинусопатией в анамнезе.

Пациенты с бронхиальной астмой

Напроксен. Применение ацетилсалициловой кислоты у пациентов с аспириновой астмой сопровождалось развитием тяжелого бронхоспазма, который может привести к смерти больного. Т.к. у пациентов с гиперчувствительностью к ацетилсалициловой кислоте отмечена перекрестная реактивность, включая бронхоспазм, между ацетилсалициловой кислотой и другими НПВП, не рекомендуется назначать Вимово пациентам с такой гиперчувствительностью к ацетилсалициловой кислоте и с осторожностью назначать пациентам с бронхиальной астмой.

Воспаление

Напроксен. Жаропонижающие и противовоспалительные свойства напроксена могут уменьшать лихорадку и другие признаки воспаления, тем самым снижая их значимость в качестве диагностических симптомов.

Комбинации с другими лекарственными препаратами

Напроксен. Не рекомендуется применять напроксен одновременно с НПВП (кроме ацетилсалициловой кислоты), включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, в связи с кумулятивным риском развития серьезных нежелательных явлений, связанных с НПВП.

Общие указания

Если не приемлема суточная доза напроксена 1000 мг, то следует использовать альтернативные режимы терапии.

За больными, получающими длительную терапию (особенно более 1 года), необходимо вести постоянное наблюдение.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В связи с тем, что во время терапии препаратом Вимово могут наблюдаться головокружение, нарушение зрения и сонливость, следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и другими механизмами.

Препарат Экватор не следует применять для купирования гипертонического криза.

При поступлении в стационар пациент должен сообщить врачу о приеме препарата Экватор .

При применении препарата Экватор следует принимать во внимание предупреждения, касающиеся его отдельных компонентов, приведенные ниже.

Связанные с амлодипином

Необходимо поддержание гигиены зубов и наблюдение у стоматолога (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии десен.

У пациентов пожилого возраста может увеличиваться Т_1/2 и снижаться клиренс препарата. Изменения доз не требуется, но необходимо более тщательное наблюдение за пациентами данной категории.

Эффективность и безопасность применения амлодипина при гипертоническом кризе не установлены.

Синдром отмены

Несмотря на отсутствие у БМКК синдрома отмены, прекращение лечения амлодипином желательно проводить, постепенно уменьшая дозу препарата. Амлодипин не предотвращает развитие синдрома отмены при резком прекращении приема бета-адреноблокаторов.

Сердечно-сосудистые заболевания

В редких случаях у пациентов с ИБС (особенно при тяжелом обструктивном поражении коронарных артерий) отмечалось увеличение частоты, продолжительности и/или тяжести приступов стенокардии после начала применения БМКК или после увеличения их дозы.

На фоне применения амлодипина у пациентов с хронической сердечной недостаточностью класс III и IV по NYHA неишемического генеза отмечалось повышение частоты развития отека легких, несмотря на отсутствие признаков ухудшения сердечной недостаточности.

Периферические отеки

Незначительно или умеренно выраженные периферические отеки были наиболее частым нежелательным явлением амлодипина в клинических исследованиях. Частота возникновения периферических отеков возрастает с увеличением дозы амлодипина. Следует тщательно дифференцировать периферические отеки, связанные с применением амлодипина, от симптомов прогрессирования левожелудочковой сердечной недостаточности.

Влияние на фертильность

У некоторых пациентов, получавших блокаторы медленных кальциевых каналов, были обнаружены обратимые биохимические изменения в головке сперматозоидов, что может быть клинически значимым при проведении ЭКО. Однако в настоящее время нет достаточных клинических данных относительно потенциального влияния амлодипина на фертильность. В доклиническом исследовании были выявлены нежелательные влияния на фертильность у самцов.

Связанные с лизиноприлом

Симптоматическая артериальная гипотензия

Наиболее часто значительное снижение АД происходит при уменьшении ОЦК, вызванном применением диуретиков, снижением количества соли в пище, диализом, диареей или рвотой (см. "Лекарственное взаимодействие", "Побочное действие"). У пациентов с хронической сердечной недостаточностью, в сочетании с почечной недостаточностью или без нее, возможно развитие симптоматической артериальной гипотензии. Она чаще развивается у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, что связано с применением высоких доз диуретиков, гипонатриемией или нарушением функции почек. Такие пациенты нуждаются в тщательном медицинском наблюдении (с осторожным подбором доз лизиноприла и диуретиков). Такие же рекомендации применимы к пациентам с ИБС и цереброваскулярной недостаточностью, когда быстрое снижение АД может привести к развитию инфаркта миокарда или инсульта.

Пациентам с выраженным снижением АД следует придать горизонтальное положение; при необходимости выполняется инфузия 0.9% раствора хлорида натрия. Транзиторная артериальная гипотензия не является противопоказанием к приему следующей дозы лизиноприла.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью с нормальным или пониженным АД применение лизиноприла может приводить к снижению АД; как правило, это не требует прекращения лечения. Если артериальная гипотензия становится симптоматической, следует оценить показания к снижению дозы лизиноприла или его отмену.

У пациентов с риском развития симптоматической артериальной гипотензии (пациенты на бессолевой диете или диете с низким содержанием соли) с гипонатриемией или без нее, а также у пациентов, получающих высокие дозы диуретиков, до начала лечения необходимо компенсировать данные отклонения (потерю воды и солей).

Необходимо контролировать влияние стартовой дозы лизиноприла на АД.

Острый инфаркт миокарда

Применение препарата Экватор у пациентов с острым инфарктом миокарда не рекомендуется в связи с недостаточным опытом клинического применения.

Почечная недостаточность

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью значительное снижение АД, наступающее после начала терапии ингибиторами АПФ, может привести к усугублению нарушения функции почек. Были зарегистрированы случаи острой почечной недостаточности.

У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом почечной артерии единственной почки были зарегистрированы случаи увеличения концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, связанные с применением ингибиторов АПФ; как правило, эти нарушения были транзиторными и прекращались после отмены лизиноприла. Они чаще возникали у пациентов с почечной недостаточностью.

Трансплантация почки

Опыт применения лизиноприла у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки, отсутствует.

Гиперчувствительность, ангионевротический отек

У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, в т.ч. лизиноприл, регистрировались редкие случаи ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, надгортанника и/или гортани, которые могли возникать в любой период лечения. В таких случаях необходимо немедленно отменить лизиноприл; наблюдение за пациентами должно осуществляться до полного исчезновения симптомов. Обычно случаи ангионевротического отека лица и губ имеют временный характер и не требуют никакого лечения; возможно назначение антигистаминных препаратов.

Ангионевротический отек гортани может приводить к смерти. Ангионевротический отек языка, надгортанника или гортани может привести к вторичной обструкции дыхательных путей, поэтому необходимо незамедлительно начать соответствующую терапию (0.3-0.5 мл раствора эпинефрина (адреналин) в концентрации 1:1000 п/к) и/или предпринять меры по обеспечению проходимости дыхательных путей.

В редких случаях на фоне терапии ингибиторами АПФ развивался ангионевротический отек кишечника. При этом у пациентов отмечалась боль в животе как изолированный симптом или в сочетании с тошнотой или рвотой, в некоторых случаях, без предшествующего ангионевротического отека лица и при нормальном уровне C1-эстеразы. Диагноз устанавливался с помощью КТ брюшной области, УЗИ или в момент хирургического вмешательства. Симптомы исчезали после прекращения приема ингибиторов АПФ. Поэтому у пациентов с болью в области живота, получающих ингибиторы АПФ, при проведении дифференциальной диагностики необходимо учитывать возможность развития ангионевротического отека кишечника.

У пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе, не связанным с приемом ингибиторов АПФ, применение ингибиторов АПФ может быть связано с более высоким риском развития ангионевротического отека (см. "Противопоказания").

Анафилактические реакции, связанные с десенсибилизацией ядом перепончатокрылых насекомых

Существуют сообщения об очень редких случаях, угрожающих жизни анафилактических реакций, которые развивались у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ во время десенсибилизации ядом перепончатокрылых насекомых. Для предотвращения таких случаев следует временно отменить ингибиторы АПФ перед проведением десенсибилизации.

Гемодиализ

Анафилактические реакции также были зарегистрированы у пациентов, которым проводился гемодиализ с использованием мембран с высокой проницаемостью (например, AN69), которым одновременно назначали ингибиторы АПФ. У такой группы пациентов следует рассмотреть возможность использования других мембран для диализа или других гипотензивных препаратов.

Кашель

Применение ингибиторов АПФ может ассоциироваться с кашлем. Продолжающийся в течение длительного времени сухой кашель, как правило, исчезает после отмены ингибитора АПФ. При проведении дифференциальной диагностики следует принимать во внимание возможность появления кашля, связанного с применением ингибиторов АПФ.

Хирургическое вмешательство/общая анестезия

Применение лекарственных препаратов, понижающих АД, во время обширных хирургических вмешательств или общей анестезии может приводить к подавлению образования ангиотензина II в ответ на компенсаторную секрецию ренина. Значительное снижение АД, которое рассматривается как результат данного эффекта, можно контролировать путем уменьшения ОЦК.

Пациенты, принимающие ингибиторы АПФ, должны информировать об этом своего хирурга/анестезиолога перед проведением хирургического вмешательства (включая стоматологические вмешательства).

Содержание калия в сыворотке крови

Были зарегистрированы случаи развития гиперкалиемии. Факторы риска развития гиперкалиемии включают почечную недостаточность, сахарный диабет и одновременное применение калийсберегающих диуретиков (спиронолактон, триамтерен, а также амилорид), а также препаратов калия и заменителей соли на основе калия, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек.

При необходимости одновременного применения лизиноприла и вышеуказанных препаратов следует соблюдать осторожность и регулярно контролировать содержание калия в сыворотке.

Двойная блокада РААС

Доказано, что одновременное назначение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Таким образом, не рекомендуется назначать ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II или алискирен для двойной блокады РААС.

Если есть абсолютные показания к двойной блокаде РААС, то она должна проводиться под тщательным наблюдением специалиста с частым контролем АД, функции почек и содержания электролитов.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия

На фоне приема ингибиторов АПФ могут возникать нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения и анемия. У пациентов с нормальной функцией почек и при отсутствии других отягощающих факторов нейтропения развивается редко. Нейтропения и агранулоцитоз являются обратимыми и исчезают после отмены ингибитора АПФ.

С особой осторожностью следует назначать препарат Экватор пациентам с системными заболеваниями соединительной ткани, на фоне приема иммунодепрессантов, аллопуринола или прокаинамида или при комбинации этих факторов риска, особенно пациентам с нарушенной функцией почек. У некоторых пациентов возникали тяжелые инфекции, в ряде случаев, устойчивые к интенсивной антибиотикотерапии. При назначении препарата Экватор таким пациентам рекомендуется периодически контролировать количество лейкоцитов в плазме крови. Пациенты должны сообщать врачу о любых признаках инфекционных заболеваний (например, боль в горле, лихорадка).

Митральный стеноз/аортальный стеноз/гипертрофическая кардиомиопатия

Ингибиторы АПФ следует с осторожностью назначать пациентам с митральным стенозом, а также пациентам с обструкцией выходного тракта левого желудочка (аортальный стеноз, гипертрофическая кардиомиопатия).

Печеночная недостаточность

Очень редко на фоне приема ингибиторов АПФ возникает холестатическая желтуха. При прогрессировании этого синдрома развивается фульминантный некроз печени, иногда с летальным исходом. Механизм развития этого синдрома неясен. При появлении желтухи или значительного повышения активности печеночных ферментов на фоне приема ингибиторов АПФ следует отменить препарат Экватор и тщательно наблюдать пациента.

Сахарный диабет

При применении лизиноприла у пациентов с сахарным диабетом, получающих пероральные гипогликемические средства или инсулин, в течение первого месяца терапии необходимо регулярно контролировать концентрацию глюкозы в крови.

Пожилой возраст

У пациентов пожилого возраста применение стандартных доз приводит к более высокой концентрации лизиноприла в крови, поэтому требуется особая осторожность при определении дозы, несмотря на то, что различий в антигипертензивном действии лизиноприла у пожилых и молодых пациентов не выявлено.

Этнические различия

У пациентов негроидной расы чаще, чем у представителей других рас, на фоне приема ингибиторов АПФ развивается ангионевротический отек. Ингибиторы АПФ, возможно, оказывают менее выраженное антигипертензивное действие у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас. Возможно, это различие обусловлено тем, что у пациентов с артериальной гипертензией негроидной расы чаще отмечается низкая активность ренина.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данные о влиянии на способность к управлению транспортными средствами и механизмами отсутствуют. Из-за возможности чрезмерного снижения АД, развития головокружения, сонливости и других побочных эффектов в начале лечения пациентам следует воздерживаться от вождения автомобиля и управления другими транспортными средствами, работы с механизмами и выполнения другой работы, требующей концентрации внимания.

Нерекомендуемые комбинации

Антиретровирусные препараты. Показано, что омепразол, и его рацемат - эзомепразол, взаимодействуют с некоторыми антиретровирусными препаратами. Клиническая значимость и механизмы этого взаимодействия до конца не ясны. Повышение рН желудка во время приема омепразола может изменить абсорбцию антиретровирусного препарата. Другие возможные механизмы взаимодействия опосредованы изоферментом CYP2C19. При применении некоторых антиретровирусных препаратов, таких как атазанавир и нелфинавир, одновременно с омепразолом понижались концентрации этих препаратов в сыворотке крови. В связи с этим не рекомендуется принимать омепразол одновременно с такими препаратами, как атазанавир и нелфинавир. При применении омепразола одновременно с другими антиретровирусными препаратами, такими как саквинавир, отмечено повышение концентрации последнего в сыворотке крови. Концентрации некоторых других антиретровирусных препаратов в сыворотке не изменялись при сопутствующем применении с омепразолом. В связи со сходством фармакодинамических и фармакокинетических свойств омепразола и эзомепразола, противопоказано назначение эзомепразола одновременно с антиретровирусными препаратами, такими как атазанавир и нелфинавир.

Применять с осторожностью

Ацетилсалициловая кислота. Вимово можно принимать одновременно с ацетилсалициловой кислотой в низкой дозе (≤325 мг/сут). В ходе клинических исследований у пациентов, принимавших Вимово в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в низкой дозе, не повышалась частота развития язв желудка по сравнению с пациентами, получавшими только Вимово . Однако сопутствующее применение ацетилсалициловой кислоты и Вимово может повышать риск развития серьезных побочных эффектов.

При одновременном применении напроксена с ацетилсалициловой кислотой в высоких дозах понижается его связывание с белками плазмы, но без влияния на клиренс свободного напроксена. Клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна.

Диуретики. Клинические исследования, а также постмаркетинговое наблюдение показали, что у некоторых пациентов НПВП способны уменьшать натрийуретический эффект фуросемида и тиазидных диуретиков. Это связано с подавлением синтеза простагландинов в почках. При применении диуретиков с НПВП следует тщательно наблюдать за признаками почечной недостаточности, а также контролировать эффективность терапии диуретиками.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина. По данным эпидемиологических исследований существует связь между применением психотропных препаратов, влияющих на обратный захват серотонина, и развитием кровотечения из верхних отделов ЖКТ. Поэтому следует с осторожностью назначать НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, одновременно с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина.

Кортикостероиды. При одновременном применении кортикостероидов с НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, повышается риск развития желудочно-кишечного кровотечения. Следует с осторожностью назначать НПВП одновременно с кортикостероидами.

Ингибиторы АПФ. НПВП способны уменьшать антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ. Это взаимодействие следует учитывать при назначении НПВП одновременно с ингибиторами АПФ.

Препараты лития. НПВП повышают концентрацию лития в плазме крови и снижают почечный клиренс лития. Средняя C_min лития повышается на 15%, а почечный клиренс понижается на 20%. Эти эффекты были обусловлены ингибированием синтеза простагландинов в почках под влиянием НПВП. Поэтому при одновременном применении НПВП и препаратов лития следует внимательно следить за признаками токсичности лития.

Метотрексат. НПВП конкурентно ингибируют кумуляцию метотрексата и понижают секрецию метотрексата в почечных канальцах на модели животных. Это может указывать на возможное усиление токсичности метотрексата при одновременном применении с НПВП. В связи с этим следует соблюдать осторожность при совместном применении НПВП и метотрексата.

Производные сульфонилмочевины, гидантоина. Напроксен в высокой степени связывается с альбумином плазмы крови, поэтому теоретически возможно взаимодействие с другими препаратами, связывающими альбумин, такими как производные сульфонилмочевины и гидантоина. Пациентам, получающим одновременно напроксен и производные гидантоина, сульфонамид или производные сульфонилмочевины, при необходимости следует корректировать дозу препарата.

Варфарин. НПВП могут усиливать эффект пероральных антикоагулянтов (например, варфарина и аценокумарола) и гепарина. При одновременном применении эзомепразола в дозе 40 мг с варфарином, несмотря на незначительное увеличение C_min в плазме менее сильного R-изомера варфарина, время коагуляции оставалось в пределах допустимой нормы. Однако в ходе постмаркетингового наблюдения выявлены случаи клинически значимого повышения MHO при сопутствующем применении с варфарином. Поэтому рекомендуется вести тщательное наблюдение во время начала и завершения терапии варфарином или другими кумариновыми производными.

Бета-адреноблокаторы. Напроксен и другие НПВП способны уменьшать антигипертензивный эффект пропранолола и других бета-адреноблокаторов.

Циклоспорин/такролимус. Из-за повышенного риска нефротоксичности следует соблюдать осторожность при одновременном приеме циклоспорина или такролимуса с любыми НПВП.

Пробенецид. Сопутствующая терапия пробенецидом повышает плазменную концентрацию аниона напроксена и существенно удлиняет T_1/2 из плазмы.

Препараты, абсорбция которых зависит от pH желудка. Уменьшение кислотности желудочного сока при применении эзомепразола может повышать или понижать абсорбцию препаратов, если механизм всасывания этих препаратов зависит от кислотности желудочного сока. Также как и при применении других препаратов, подавляющих секрецию соляной кислоты, или антацидных средств, лечение эзомепразолом может привести к снижению всасывания кетоконазола или итраконазола, а также к повышению всасывания дигоксина. Совместный прием омепразола в дозе 20 мг 1 раз/сут и дигоксина повышает биодоступность дигоксина на 10% (биодоступность дигоксина повышалась на величину до 30% у 20% пациентов).

Лекарственное взаимодействие с другими препаратами

Исследования совместного применения эзомепразола и напроксена (неселективный НПВП) или рофекоксиба (селективный ингибитор ЦОГ-2) не выявили клинически значимого взаимодействия.

Как и при приеме других НПВП, сопутствующее применение колестирамина может тормозить абсорбцию напроксена.

Эзомепразол подавляет CYP2C19, основной изофермент, участвующий в метаболизме эзомепразола. Эзомепразол также метаболизируется под действием фермента CYP3A4. Имеются следующие данные, касающиеся CYP2C19-, CYP3A4-опосредованного взаимодействия:

• совместное применение эзомепразола в дозе 30 мг понижает на 45% клиренс диазепама, субстрата CYP2C19 (маловероятно, что это взаимодействие имеет клиническую значимость).
• совместное применение эзомепразола в дозе 40 мг на 13% повышает C_min фенитоина в плазме крови у пациентов с эпилепсией.
• cовместное применение эзомепразола и комбинированного ингибитора CYP2C19 и CYP3A4, такого как вориконазол, может почти в 2 раза увеличить концентрацию эзомепразола;
• совместное применение эзомепразол и ингибитора CYP3A4, кларитромицина (500 мг 2 раза/сут), в 2 раза увеличивает AUC эзомепразола.

Не требуется изменять дозу эзомепразола в этих случаях.

Лекарственные препараты, индуцирующие изоферменты CYP2C19 и CYP3A4, такие как рифампицин и препараты зверобоя продырявленного, при совместном применении с эзомепразолом могут приводить к снижению концентрации эзомепразола в плазме крови за счет ускорения метаболизма эзомепразола.

Влияние на лабораторные показатели

Напроксен может уменьшать агрегацию тромбоцитов и удлинять время кровотечения. Об этом следует помнить при определении времени кровотечения.

Напроксен может повышать уровни 17-кетостероидов в моче при их определении в результате взаимодействия препарата и/или его метаболитов с м-динитробензолом, используемом в этом анализе. Хотя измерения 17-гидроксикортикостероидов (тест Porter-Silber) не были изменены, терапию напроксеном временно на 72 ч приостановили до выполнения анализов по оценке функции надпочечников, если использовался тест Porter-Silber.

Напроксен может вступать во взаимодействия с некоторыми веществами, используемыми при анализе мочи на 5-гидроксииндолуксусную кислоту.

Амлодипин

Противопоказанные сочетания лекарственных средств

Дантролен (в/в введение)

У лабораторных животных были отмечены случаи фибрилляции желудочков с летальным исходом и коллапсом на фоне применения верапамила и в/в введения дантролена, сопровождавшиеся гиперкалиемией. Вследствие риска развития гиперкалиемии следует исключить одновременный прием блокаторов медленных кальциевых каналов, в т.ч. амлодипина, у пациентов, подверженных злокачественной гипертермии, а также при лечении злокачественной гипертермии.

Нерекомендуемые комбинации лекарственных средств

Грейпфрутовый сок

Прием амлодипина с грейпфрутом или грейпфрутовым соком не рекомендуется, поскольку у некоторых пациентов может увеличиваться биодоступность амлодипина, что приводит к усилению эффектов снижения АД.

Комбинации лекарственных средств, требующие особой осторожности при применении

Индукторы изофермента CYP3A4

При одновременном применении известных индукторов CYP3A4 концентрация амлодипина в плазме крови может колебаться. По этой причине следует как контролировать АД, так и корректировать дозу препарата во время и после одновременного применения, особенно с мощными индукторами CYP3A4 (например, рифампицином, препаратами зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum)).

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Одновременный прием амлодипина и сильных либо умеренных ингибиторов CYP3A4 (ингибиторы протеазы, например, ритонавир, противогрибковые препараты группы азолов, макролиды, например, эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может привести к существенному увеличению концентрации амлодипина. Клинические проявления указанных фармакокинетических отклонений могут быть более выраженными у пациентов пожилого возраста. В связи с этим может потребоваться мониторинг клинического состояния и коррекция дозы препарата Экватор .

Комбинации лекарственных средств, требующие осторожности при применении

Симвастатин

Многократный прием амлодипина в дозе 10 мг в комбинации с симвастатином в дозе 80 мг приводил к увеличению экспозиции симвастатина на 77% по сравнению с монотерапией симвастатином. Таким образом, пациентам, получающим амлодипин, следует принимать симвастатин в суточной дозе не выше 20 мг.

Препараты кальция

Могут уменьшать эффект БМКК.

Препараты лития

При совместном применении БМКК с препаратами лития (для амлодипина данные отсутствуют) возможно усиление проявления их нейротоксичности (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор или шум в ушах).

Баклофен

Усиление антигипертензивного эффекта. Следует контролировать АД и функцию почек, при необходимости - корректировать дозу амлодипина.

Амифостин

Возможно усиление антигипертензивного действия амлодипина.

Глюкокортикоиды

Снижение антигипертензивного действия (задержка жидкости и ионов натрия в результате действия кортикостероидов).

Трициклические антидепрессанты, нейролептики

Существует повышенный риск ортостатической гипотензии и усиления антигипертензивного эффекта (аддитивный эффект).

Такролимус

При одновременном применении с амлодипином есть риск увеличения концентрации такролимуса в плазме крови. Для того чтобы избежать токсичности такролимуса при одновременном применении с амлодипином, следует контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови пациентов и корректировать дозу такролимуса при необходимости.

Тасонермин

При одновременном применении амлодипин может повышать системную экспозицию тасонермина в плазме крови. В таких случаях необходим регулярный контроль тасонермина в крови и коррекция дозы при необходимости.

Взаимодействие амлодипина с другими препаратами

Для лечения артериальной гипертензии амлодипин можно безопасно применять с тиазидными диуретиками, альфа-адреноблокаторами, бета-адреноблокаторами и ингибиторами АПФ. У пациентов со стабильной стенокардией возможно одновременное применение амлодипина с другими антиангинальными препаратами, такими как нитраты длительного и короткого действия, бета-адреноблокаторы.

Вероятно, усиление антиангинального и антигипертензивного действия БМКК при одновременном применении с тиазидными и "петлевыми" диуретиками, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами и нитратами, а также усиление их антигипертензивного действия при назначении с альфа₁-адреноблокаторами и нейролептиками.

Амлодипин не вызывает отрицательного инотропного эффекта. Тем не менее, некоторые БМКК могут увеличивать выраженность отрицательного инотропного эффекта антиаритмических препаратов, которые вызывают удлинение интервала QT (например, амиодарон и хинидин).

В отличие от других БМКК, не выявлено значимого взаимодействия амлодипина (3-е поколение БМКК) и НПВП, включая индометацин.

Безопасно назначать амлодипин с пероральными гипогликемическими препаратами.

Однократный прием силденафила в дозе 100 мг пациентами с эссенциальной артериальной гипертензией не оказывал влияния на фармакокинетику амлодипина.

Совместный многократный прием амлодипина в дозе 10 мг и аторвастатина в дозе 80 мг приводил к незначимому изменению фармакокинетических параметров аторвастатина в состоянии равновесной концентрации.

Этанол (напитки, содержащие алкоголь): амлодипин не оказывает значимого влияния на фармакокинетику этанола при однократном и многократном применении в дозе 10 мг.

Исследования взаимодействия циклоспорина и амлодипина у здоровых добровольцев и в особых группах пациентов не проводились, за исключением пациентов после трансплантации почки. Различные исследования взаимодействия амлодипина с циклоспорином у пациентов после трансплантации почки показывают, что применение данной комбинации может не приводить к какому-либо эффекту, либо повышать минимальную концентрацию циклоспорина в различной степени до 40%. Следует проводить контроль концентрации циклоспорина у пациентов после трансплантации почки.

При одновременном применении амлодипина и дигоксина почечный клиренс и концентрация дигоксина в сыворотке крови не меняются.

При одновременном применении варфарина с амлодипином протромбиновое время не изменяется.

При одновременном применении с циметидином фармакокинетика амлодипина не изменяется.

Амлодипин не влияет на степень связывания дигоксина, фенитоина, варфарина и индометацина с белками плазмы крови in vitro.

Алюминий и магнийсодержащие антациды: однократный прием таких антацидов совместно с амлодипином не оказывает существенного влияния на фармакокинетику амлодипина.

Ингибиторы mTOR (mammalian Target of Rapamycin - мишень рапамицина в клетках млекопитающих): ингибиторы mTOR (например, темсиролимус, сиролимус, эверолимус) являются субстратами CYP3A4. Поскольку амлодипин является слабым ингибитором CYP3A4, при совместном применении может увеличиться экспозиция ингибиторов mTOR.

Лизиноприл

Противопоказанные комбинации лекарственных средств

Алискирен

Одновременный прием ингибиторов АПФ с алискиреном и алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела) противопоказан.

Назначение ингибиторов АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II противопоказано пациентам с диабетической нефропатией.

Нерекомендуемые комбинации лекарственных средств

Антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА II)

В литературе сообщалось, что у пациентов с установленным атеросклеротическим заболеванием, хронической сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней, одновременная терапия ингибитором АПФ и АРА II связана с более высокой частотой развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с применением только одного препарата, влияющего на РААС. Двойная блокада (например, при сочетании ингибитора АПФ с АРА II) должна быть ограничена отдельными случаями с тщательным мониторингом функции почек, содержания калия и АД.

Препараты калия, калийсберегающие диуретики (спиронолактон, триамтерен, амилорид, эплеренон) или калийсодержащие заменители соли

Возможно развитие гиперкалиемии (с возможным летальным исходом), особенно при нарушении функции почек (дополнительные эффекты, связанные с гиперкалиемией). Ингибиторы АПФ не следует применять одновременно с веществами, повышающими содержание калия в плазме крови, за исключением случаев гипокалиемии. Сочетание лизиноприла и указанных выше средств не рекомендуется. Если, тем не менее, одновременное применение показано, их следует применять, соблюдая меры предосторожности и регулярно контролируя содержание калия в сыворотке крови.

Препараты лития

При одновременном применении препаратов лития и ингибиторов АПФ может отмечаться обратимое увеличение концентрации лития в сыворотке крови и связанные с этим токсические эффекты. Одновременное применение лизиноприла и препаратов лития не рекомендуется. При необходимости проведения такой терапии следует проводить регулярный контроль концентрации лития в сыворотке крови.

Комбинации лекарственных средств, требующие особой осторожности при применении

Инсулин и пероральные гипогликемические средства

Эпидемиологические исследования показали, что совместное применение ингибиторов АПФ и гипогликемических средств (инсулины, гипогликемические средства для приема внутрь) может усиливать их гипогликемическое действие вплоть до развития гипогликемии. Данный эффект, вероятнее всего, можно наблюдать в течение первых недель одновременной терапии, а также у пациентов с нарушением функции почек.

Баклофен

Усиливает антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ. Следует тщательно контролировать уровень АД и, в случае необходимости, корректировать дозу гипотензивных препаратов.

Диуретики

У пациентов, принимающих диуретики, особенно выводящие жидкость и/или соли, в начале терапии ингибитором АПФ может наблюдаться значительное снижение АД. Риск развития антигипертензивных эффектов можно уменьшить путем отмены диуретического средства, восполнением потери жидкости или солей перед началом терапии ингибиторами АПФ. При артериальной гипертензии у пациентов с предшествующей терапией диуретиками, которая могла привести к избыточному выведению жидкости и/или солей, диуретики следует отменить до начала применения препарата Экватор .
Функцию почек (концентрация креатинина) следует контролировать в первые недели применения препарата Экватор .

НПВП, включая ацетилсалициловую кислоту в дозе ≥3 г/сут

Одновременное применение ингибиторов АПФ с НПВП (ацетилсалициловая кислота в дозе, оказывающей противовоспалительное действие, ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВП) может привести к снижению антигипертензивного действия ингибиторов АПФ. Одновременное применение препаратов ингибиторов АПФ и НПВП может приводить к ухудшению функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности и увеличению содержания калия в сыворотке крови, особенно у пациентов со сниженной функцией почек. Следует соблюдать осторожность при назначении данной комбинации, особенно у пожилых пациентов. Пациентам необходимо компенсировать потерю жидкости и тщательно контролировать функцию почек, как в начале лечения, так и в процессе лечения.

Эстрамустин, ингибиторы mTOR (сиролимус, эверолимус, темсиролимус), ингибиторы нейтральной эндопептидазы (омапатрилат, илепатрил, даглутрил, сакубитрил), валсартан

Одновременное применение с ингибиторами АПФ сопровождается повышенным риском развития ангионевротического отека.

Ингибиторы ДПП-4 (глиптины)

Линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, вилдаглиптин: при их совместном применении с ингибиторами АПФ возрастает риск возникновения ангионевротического отека вследствие подавления активности дипептидилпептидазы-4 (DPP-IV) глиптином.

Ингибиторы нейтральной эндопептидазы (НЭП)

Сообщалось о повышенном риске развития ангионевротического отека при одновременном применении ингибиторов АПФ и рацекадотрила (ингибитор энкефалиназы).

При одновременном применении ингибиторов АПФ с лекарственными препаратами, содержащими сакубитрил (ингибитор неприлизина), возрастает риск развития ангионевротического отека, в связи с чем одновременное применение указанных препаратов противопоказано. Ингибиторы АПФ следует назначать не ранее чем через 36 ч после отмены препаратов, содержащих сакубитрил. Противопоказано назначение препаратов, содержащих сакубитрил, пациентам, получающим ингибиторы АПФ, а также в течение 36 ч после отмены ингибиторов АПФ.

Комбинации лекарственных средств, требующие осторожности при применении

Другие антигипертензивные средства (например, бета-адреноблокаторы, блокаторы медленных кальциевых каналов, диуретики) и вазодилататоры

Возможно усиление антигипертензивного эффекта препарата. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении с нитроглицерином, другими нитратами или другими вазодилататорами, поскольку при этом возможно дополнительное снижение АД.

Антациды и колестирамин

Одновременное применение с антацидами и колестирамином приводит к подавлению желудочно-кишечной абсорбции.

Трициклические антидепрессанты, нейролептики, средства для общей анестезии, барбитураты, фенотиазин, этанол

При совместном приеме возможно усиление действия лизиноприла.

Симпатомиметики

Симпатомиметики могут ослаблять антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ.

Миорелаксанты

Одновременное применение миорелаксантов с ингибиторами АПФ может приводить к выраженному снижению АД.

Препараты золота

При применении ингибиторов АПФ, в т.ч. лизиноприла, пациентами, получающими в/в препарат золота (натрия ауротиомалат), были описаны редкие случаи нитритоидных реакций (симптомокомплекс, включающий в себя гиперемию кожи лица, тошноту, головокружение и артериальную гипотензию, которые могут быть очень тяжелыми) после введения инъекционного препарата, содержащего золото (например, натрия ауротиомалата), регистрировались чаще у пациентов, получающих лечение ингибиторами АПФ.

Ко-тримоксазол (сульфометоксазол и триметоприм)

Повышенный риск развития гиперкалиемии.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (эсциталопрам, пароксетин, флуоксетин, сертралин)

При одновременном применении с СИОЗС возможно развитие выраженной гипонатриемии.

Аллопуринол, прокаинамид, цитостатики (5-фторурацил, винкристин, доцетаксел)

Возможно развитие лейкопении.

Тканевые активаторы плазминогена (алтеплаза, ретеплаза, тенектеплаза)

Повышение риска ангионевротического отека при одновременном применении с ингибиторами АПФ. В обсервационных исследованиях выявлена повышенная частота развития ангионевротического отека у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, после применения алтеплазы для тромболитической терапии ишемического инсульта.

Данные о передозировке Вимово отсутствуют. Любые эффекты передозировки Вимово будут, в основном, отражать эффекты передозировки напроксеном.

Симптомы

Напроксен. При клинически значимой передозировке напроксена возможны летаргия, головокружение, сонливость, боли в эпигастрии, дискомфорт в животе, изжога, нарушение пищеварения, тошнота, транзиторные изменения функции печени, гипопротромбинемия, нарушения функции почек, метаболический ацидоз, апноэ, дезориентация или рвота, желудочно-кишечное кровотечение. В более редких случаях - повышение АД, острая почечная недостаточность, дыхательная недостаточность и кома. У некоторых больных наблюдались судороги, но связь с приемом препарата достоверно не установлена. Также неизвестно, какая доза препарата будет угрожать жизни больного.

Эзомепразол. Симптомы преднамеренной передозировки эзомепразолом (ограниченный опыт применения доз выше 240 мг/сут) временные. Пероральный прием эзомепразола в дозе 280 мг сопровождался общей слабостью и симптомами со стороны ЖКТ. При однократном приеме эзомепразола в дозе 80 мг не наблюдалось развития передозировки.

Лечение

Напроксен. После передозировки НПВП следует проводить симптоматическую и поддерживающую терапию, особенно при развитии желудочно-кишечных эффектов и поражения почек. Специфические антидоты отсутствуют. Гемодиализ не снижает концентрацию напроксена в плазме из-за высокой степени его связывания с белками плазмы. Стимулирование рвоты и/или прием активированного угля (60-100 г взрослым пациентам, 1-2 г/кг детям) и/или применение осмотического слабительного средства можно назначить пациентам через 4 ч после приема препарата при наличии симптомов или после значительной передозировки. Форсированный диурез, подщелачивание мочи или гемоперфузия не эффективны из-за высокого связывания препарата с белками плазмы.

Эзомепразол. Специфический антидот неизвестен. Эзомепразол в высокой степени связывается с белками плазмы, поэтому он не выводится при гемодиализе. При передозировке эзомепразолом следует проводить симптоматическую и поддерживающую терапию.

Амлодипин

Симптомы: выраженное снижение АД с возможным развитием рефлекторной тахикардии и чрезмерной периферической вазодилатации (риск развития выраженной и стойкой артериальной гипотензии, в т.ч. с развитием шока и летального исхода).

Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля (особенно в первые 2 ч после передозировки), поддержание функции сердечно-сосудистой системы, возвышенное положение нижних конечностей, мониторинг показателей работы сердца и легких, контроль ОЦК и диуреза. Для восстановления тонуса сосудов - применение сосудосуживающих средств (при отсутствии противопоказаний к их применению); для устранения последствий блокады кальциевых каналов - в/в введение глюконата кальция. Гемодиализ неэффективен.

Лизиноприл

Симптомы: выраженное снижение АД, сухость во рту, сонливость, задержка мочи, запор, тревожность, раздражительность.

Лечение: симптоматическая терапия, инфузия 0.9% раствора натрия хлорида и вазопрессоров (по возможности), контроль АД, поддержание водно-электролитного баланса. Возможно проведение гемодиализа (см. раздел "Особые указания" - Гемодиализ).