Вимово и Джес

• с целью облегчения симптомов при лечении остеоартрита, ревматоидного артрита и анкилозирующего спондилита у пациентов с риском развития язв желудка и/или двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с приемом НПВП.

• контрацепция;
• контрацепция и лечение угревой сыпи (acne vulgaris) средней степени тяжести;
• контрацепция и лечение тяжелой формы предменструального синдрома.

Препарат назначают внутрь, по 1 таб. (500 мг/20 мг) 2 раза/сут. Рекомендуется принимать Вимово , как минимум, за 30 мин до еды.

Таблетку следует проглатывать целиком, запивая водой, не разжевывая, не ломая пополам и не измельчая.

Пациентам с почечной недостаточностью легкой и умеренно степени тяжести Вимово следует назначать с осторожностью и под тщательным контролем функции почек. Может потребоваться снижение суточной дозы напроксена. Если не приемлема суточная доза напроксена 1000 мг, то следует использовать альтернативные режимы терапии. Противопоказано применение препарата у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) в связи с наблюдавшейся кумуляцией метаболитов напроксена у данной категории пациентов и у больных, находящихся на гемодиализе.

Пациентам со слабой или умеренной печеночной недостаточностью Вимово следует назначать с осторожностью и под тщательным контролем функции печени. Может потребоваться снижение суточной дозы напроксена. Если не приемлема суточная доза напроксена 1000 мг, то следует использовать альтернативные режимы терапии. Вимово противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью, т.к. этим пациентам не рекомендуется принимать более 20 мг эзомепразола в сут.

У пациентов пожилого возраста повышен риск развития серьезных осложнений от нежелательных реакций.

Как принимать препарат Джес

Таблетки следует принимать в порядке, указанном стрелками на упаковке, ежедневно приблизительно в одно и то же время, с небольшим количеством воды. Таблетки принимают без перерыва в приеме. Следует принимать по 1 таб./сут последовательно в течение 28 дней. Прием таблеток из каждой последующей упаковки следует начинать на следующий день после приема последней таблетки из предыдущей упаковки. Кровотечение "отмены", как правило, начинается на 2-3 день после начала приема не содержащих гормоны (белых) таблеток и может еще не завершиться до начала приема таблеток из следующей упаковки. Прием таблеток из новой упаковки всегда нужно начинать в один и тот же день недели, а кровотечения "отмены" будут наступать примерно в одни и те же дни каждого месяца.

Как начинать прием препарата Джес

При отсутствии приема каких-либо гормональных контрацептивных препаратов в предыдущем месяце

Прием препарата Джес следует начинать в первый день менструального цикла (т.е. в первый день менструального кровотечения), в этом случае дополнительных мер контрацепции не требуется. Допускается начало приема на 2-5 день менструального цикла, но в этом случае рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток из первой упаковки.

При переходе с других комбинированных контрацептивных препаратов (КОК, контрацептивного вагинального кольца или контрацептивного трансдермального пластыря)

Предпочтительно начинать прием препарата Джес на следующий день после приема последней таблетки, содержащей гормоны, из предыдущей упаковки, но ни в коем случае не позднее следующего дня после обычного перерыва в приеме таблеток, содержащих гормоны, или после приема последней таблетки, не содержащей гормоны.

Прием препарата Джес следует начинать в день удаления вагинального кольца или пластыря, но не позднее дня, когда должно быть введено новое кольцо или наклеен новый пластырь.

При переходе с контрацептивных препаратов, содержащих только гестагены ("мини-пили", инъекционные формы, имплантат), или с высвобождающего гестаген внутриматочного контрацептива

Женщина может перейти с "мини-пили" на препарат Джес в любой день (без перерыва); с имплантата или внутриматочного контрацептива с гестагеном - в день его удаления; с инъекционного контрацептива - в день, когда должна быть сделана следующая инъекция. Во всех случаях необходимо использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток.

После аборта в I триместре беременности

Женщина может начинать прием препарата немедленно после самопроизвольного или медицинского аборта в I триместре беременности. При соблюдении этого условия женщина не нуждается в дополнительных мерах контрацепции.

После родов (при отсутствии грудного вскармливания) или прерывания беременности во II триместре

Прием препарата можно начинать на 21-28 день после самопроизвольного или медицинского аборта или после родов, при отсутствии грудного вскармливания. Если прием начат позднее, необходимо использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток. Однако если половой контакт уже имел место, до начала приема препарата Джес должна быть исключена беременность или необходимо дождаться первой менструации.

Прекращение приема препарата Джес

Прекратить прием препарата можно в любое время. Если женщина не планирует беременность или женщине противопоказана беременность, потому что она принимает потенциально опасные для плода препараты, следует обсудить с врачом другие методы контрацепции.

Если женщина планирует беременность, рекомендуется прекратить прием препарата и подождать естественного менструального кровотечения, и уже потом пытаться забеременеть. Это поможет более точно рассчитать срок беременности и время родов.

Инструкция по обращению с упаковкой препарата Джес

В упаковку препарата Джес вклеен блистер, в котором содержатся 24 таблетки, содержащие гормоны (светло-розовые) и 4 не содержащие гормоны (белые) таблетки (последний ряд). В упаковку также вложен самоклеящийся календарь приема, состоящий из 7 самоклеящихся полосок с отмеченными на них названиями дней недели. Необходимо выбрать ту полоску, где первым указан тот день недели, в который планируется начинать прием таблеток. Например, если женщина начинает прием таблеток в среду, нужно использовать полоску, которая начинается со "Ср.". Полоску наклеивают вдоль верхней части упаковки так, чтобы обозначение первого дня находилось над той таблеткой, на которую направлена стрелка с надписью "Старт". Таким образом, будет видно, в какой день недели следует принять каждую таблетку.

Прием пропущенных таблеток

Пропуск таблеток, не содержащих гормоны (белых), можно игнорировать. Тем не менее, их следует выбросить, чтобы случайно не продлить период приема таблеток, не содержащих гормоны (белых). Следующие рекомендации относятся только к пропуску таблеток, содержащих гормоны (светло-розовых):

Если опоздание в приеме препарата составило менее 24 ч, контрацептивная защита не снижается. Женщина должна принять пропущенную таблетку как можно скорее, а следующие таблетки принимать в обычное время.

Если опоздание в приеме таблеток составило более 24 ч, контрацептивная защита может быть снижена. Чем больше таблеток пропущено, и чем ближе пропуск таблеток к фазе приема не содержащих гормоны (белых) таблеток, тем выше вероятность беременности.

При этом можно руководствоваться следующими двумя основными правилами:

• прием препарата никогда не должен быть прерван более чем на 7 дней (следует обратить внимание на то, что рекомендуемый интервал приема не содержащих гормоны (белых) таблеток составляет 4 дня);
• для достижения адекватного подавления гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы требуются 7 дней непрерывного приема таблеток.

Если опоздание в приеме содержащих гормоны (светло-розовых) таблеток составило более 24 ч, необходимо придерживаться следующих рекомендаций:

При пропуске в период с 1-го по 7-й день приема таблеток

Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку сразу, как только вспомнит об этом, даже если это означает прием двух таблеток одновременно. Следующие таблетки необходимо принимать в обычное время. Кроме того, в течение последующих 7 дней необходимо дополнительно использовать барьерный метод контрацепции (например, презерватив). Если половой контакт имел место в течение 7 дней перед пропуском таблетки, следует учесть возможность наступления беременности.

При пропуске в период с 8-го по 14-й день приема таблеток

Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку сразу, как только вспомнит об этом, даже если это означает прием двух таблеток одновременно. Следующие таблетки необходимо принимать в обычное время.

При условии, что женщина принимала таблетки правильно в течение 7 дней, предшествующих первой пропущенной таблетке, нет необходимости в использовании дополнительных мер контрацепции. В противном случае, а также при пропуске двух и более таблеток, необходимо дополнительно использовать барьерные методы контрацепции (например, презерватив) в течение 7 дней.

При пропуске в период с 15-го по 24-й день приема таблеток

Риск снижения надежности неизбежен из-за приближающегося периода приема не содержащих гормоны (белых) таблеток. Нужно строго придерживаться одного из двух следующих вариантов. При этом, если в течение 7 дней, предшествующих первой пропущенной таблетке, все таблетки принимались правильно, нет необходимости применять дополнительные контрацептивные методы. В противном случае, женщине необходимо применять первую из следующих схем и дополнительно использовать барьерный метод контрацепции (например, презерватив) в течение 7 дней.

1. Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, как только вспомнит (даже если это означает прием двух таблеток одновременно). Следующие таблетки принимают в обычное время, пока не закончатся содержащие гормоны (светло-розовые) таблетки в упаковке. 4 не содержащие гормоны (белые) таблетки следует выбросить и незамедлительно начинать прием таблеток из следующей упаковки. Кровотечение "отмены" маловероятно пока не закончатся содержащие гормоны (светло-розовые) таблетки во второй упаковке, но могут отмечаться "мажущие" выделения и/или "прорывные" кровотечения во время приема таблеток.
2. Женщина может также прервать прием содержащих гормоны (светло-розовых) таблеток из текущей упаковки. Затем она должна сделать перерыв не более 4 дней, включая дни пропуска таблеток, и затем начинать прием препарата из новой упаковки.

Если женщина пропускала прием содержащих гормоны (светло-розовых) таблеток и во время приема не содержащих гормоны (белых) таблеток кровотечение "отмены" не наступило, необходимо исключить беременность.

Допускается принимать не более двух таблеток в один день.

Рекомендации при желудочно-кишечных расстройствах

При тяжелых желудочно-кишечных расстройствах всасывание может быть неполным, поэтому следует принять дополнительные контрацептивные меры.

Если в течение 3-4 ч после приема содержащей гормоны (светло-розовой) таблетки была рвота или диарея, следует ориентироваться на рекомендации при пропуске таблеток. Если женщина не хочет менять свою обычную схему приема и переносить начало менструации на другой день недели, следует принять дополнительную содержащую гормоны (светло-розовую) таблетку.

Отсрочка начала кровотечения "отмены"

Для того, чтобы отсрочить начало кровотечения "отмены", необходимо продолжить дальнейший прием таблеток из новой упаковки препарата, пропустив прием таблеток, не содержащих гормоны (белых) из текущей упаковки. Таким образом, цикл может быть продлен по желанию на любой срок, пока не закончатся содержащие гормоны (светло-розовые) таблетки из второй упаковки, то есть примерно на 3 недели позже обычного. Если планируется более раннее начало очередного цикла, нужно в любой момент завершить прием содержащих гормоны (светло-розовых) таблеток из второй упаковки, выбросить оставшиеся гормоносодержащие таблетки и начинать прием не содержащих гормоны (белых) таблеток - максимально в течение 4 дней, а затем начинать прием содержащих гормоны (светло-розовых) таблеток из новой упаковки. В этом случае примерно через 2-3 дня после приема последней гормоносодержащей таблетки из предыдущей упаковки должно начаться кровотечение "отмены". На фоне приема препарата из второй упаковки у женщины могут отмечаться "мажущие" выделения и/или "прорывные" маточные кровотечения. Далее регулярный прием препарата возобновляется после окончания периода приема не содержащих гормоны (белых) таблеток.

Как изменять день начала кровотечения "отмены"

Для того, чтобы перенести начало кровотечения "отмены" на другой день недели, женщине следует сократить следующий период приема не содержащих гормоны (белых) таблеток на желаемое количество дней. Чем короче интервал, тем выше риск, что у нее не будет кровотечения "отмены", и в дальнейшем будут "мажущие" выделения и/или "прорывные" кровотечения во время приема таблеток из следующей упаковки.

Особые категории пациентов

Девочки-подростки. Препарат Джес показан только после наступления менархе. Имеющиеся данные не предполагают коррекции дозы у данной группы пациенток.

Пациентки пожилого возраста. Не применимо. Препарат Джес не показан после наступления менопаузы.

Пациентки с нарушением функции печени. Препарат Джес противопоказан женщинам с острыми или хроническими заболеваниями печени тяжелой степени, печеночной недостаточностью (до нормализации показателей функции печени) (см. также разделы "Противопоказания" и "Фармакокинетика").

Пациентки с нарушением функции почек. Препарат Джес противопоказан женщинам с почечной недостаточностью тяжелой степени или с острой почечной недостаточностью (см. также разделы "Противопоказания" и "Фармакокинетика").

• указания в анамнезе на бронхиальную астму, крапивницу и аллергических реакций при приеме ацетилсалициловой кислоты и других НПВП (полное или неполное сочетание непереносимости ацетилсалициловой кислоты, риносинусита, крапивницы/ангионевротического отека, полипоза слизистой оболочки полости носа и бронхиальной астмы);
• тяжелая печеночная недостаточность (класс С по Чайлд-Пью) или активные заболевания печени;
• почечная недостаточность тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин);
• тяжелая неконтролируемая сердечная недостаточность;
• подтвержденная гиперкалиемия;
• язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в фазе обострения;
• желудочно-кишечное кровотечение, кровоизлияние в мозг или другие кровотечения;
• воспалительные заболевания кишечника в фазе обострения (язвенный колит, болезнь Крона);
• состояния после аортокоронарного шунтирования;
• одновременный прием с атазанавиром и нелфинавиром;
• III триместр беременности;
• период грудного вскармливания;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не изучены);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к другим замещенным бензимидазолам.

С осторожностью: хроническая сердечная недостаточность (II-IV функциональный класс по классификации NYHA); побочные эффекты со стороны ЖКТ при приеме ацетилсалициловой кислоты или НПВП в анамнезе; артериальная гипертензия; ИБС; заболевания периферических артерий; нарушение мозгового кровообращения; одновременный прием пероральных кортикостероидов, антикоагулянтов, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина или антитромботических препаратов (например, ацетилсалициловой кислоты), ингибиторов АПФ, диуретиков; пациенты с факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (например, артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет, курение); заболевания ЖКТ в анамнезе (болезнь Крона, язвенный колит); гиповолемия; почечная недостаточность средней и тяжелой степени; легкая и умеренная печеночная недостаточность; пациенты пожилого возраста.

Препарат препарата Джес противопоказан при наличии следующих заболеваний/состояний/факторов риска:

• венозный тромбоз или тромбоэмболия (ВТЭ), в т.ч. тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), в настоящее время или в анамнезе;
• артериальный тромбоз или тромбоэмболия (АТЭ), в т.ч. инфаркт миокарда и инсульт; продромальные состояния (транзиторная ишемическая атака, стенокардия);
• выявленная наследственная или приобретенная предрасположенность к ВТЭ или АТЭ, включая резистентность к активированному протеину С, гипергомоцистеинемию, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт);
• наличие выраженных или множественных факторов риска ВТЭ или АТЭ (см. раздел "Особые указания") или наличие одного из таких серьезных факторов риска, как:
  • сахарный диабет с диабетической ангиопатией;
  • неконтролируемая артериальная гипертензия;
  • тяжелая дислипопротеинемия.
• объемные оперативные вмешательства с длительной иммобилизацией или обширная травма;
• печеночная недостаточность, острые или хронические заболевания печени тяжелой степени (до нормализации показателей функции печени);
• наличие опухолей печени (доброкачественные или злокачественные) в настоящее время или в анамнезе;
• наличие гормонозависимых злокачественных заболеваний, в т.ч. половых органов и молочной железы, или подозрение на них;
• мигрень с очаговой неврологической симптоматикой в настоящее время или в анамнезе;
• кровотечение из половых путей неясной этиологии;
• хроническая почечная недостаточность тяжелой степени или острая почечная недостаточность;
• беременность, в т.ч. предполагаемая;
• период грудного вскармливания;
• совместное применение с противовирусными препаратами прямого действия, содержащими омбитасвир, паритапревир, дасабувир или комбинацию этих веществ;
• гиперчувствительность к дроспиренону, этинилэстрадиолу или какому-либо из вспомогательных веществ препарата.

В случае выявления или развития впервые какого-либо из этих заболеваний/состояний или факторов риска на фоне применения препарата, следует немедленно прекратить прием препарата.

С осторожностью

Если какие-либо из состояний/факторов риска, указанных ниже, имеются в настоящее время, то следует тщательно взвешивать потенциальный риск и ожидаемую пользу применения КОК, в т.ч. препарата Джес , в каждом случае индивидуально:

• факторы риска развития тромбоза и тромбоэмболии (курение; тромбозы, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения в возрасте менее 50 лет у кого-либо из ближайших родственников; ожирение; дислипопротеинемия; контролируемая артериальная гипертензия; мигрень; неосложненные пороки клапанов сердца; нарушение сердечного ритма);
• другие заболевания, при которых могут отмечаться нарушения периферического кровообращения (сахарный диабет; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; болезнь Крона и язвенный колит; серповидно-клеточная анемия; флебит поверхностных вен);
• наследственный ангионевротический отек;
• гипертриглицеридемия;
• заболевания печени легкой и средней степени тяжести в анамнезе при нормальных показателях функциональных проб печени;
• заболевания, впервые возникшие или усугубившиеся при беременности или на фоне предыдущего приема половых гормонов (например, желтуха, холестаз, холелитиаз, отосклероз с ухудшением слуха, порфирия, герпес беременных, хорея Сиденхема);
• послеродовый период.

В состав препарата Вимово входят напроксен и эзомепразол, поэтому возможно развитие тех же нежелательных эффектов, которые наблюдались при применении этих активных веществ в отдельности. Нежелательные эффекты со стороны ЖКТ, такие как диспепсия, боль в желудке, тошнота и рвота, наиболее часто развиваются при применении напроксена. При разработке Вимово в его состав включен эзомепразол для снижения частоты развития желудочно-кишечных побочных эффектов напроксена. Показано, что при приеме Вимово значительно понизилась частота развития язвенных поражений желудка и нежелательных явлений в верхнем отделе ЖКТ, ассоциированных с НПВП, по сравнению с монотерапией напроксеном.

В ходе плацебо-контролируемых исследований наиболее частые нежелательные явления при приеме Вимово (n=490) по сравнению с плацебо (n=246) включали диарею, боль в верхней части живота, запор, головокружение и периферический отек, которые являются нежелательными лекарственными реакциями при применении активных веществ в отдельности. Не получено новых данных по безопасности при применении Вимово у общей популяции больных (n=1157) по сравнению с хорошо известными профилями безопасности активных веществ напроксена и эзомепразола.

Не установлено различий в типах нежелательных реакций при применении препарата в течение 12 месяцев по сравнению с краткосрочной терапией. Пациенты, принимавшие Вимово , значительно реже досрочно прекращали терапию из-за развития нежелательных реакций по сравнению с больными, принимавшими один напроксен, покрытый кишечнорастворимой оболочкой (7.9% по сравнению с 12.5% соответственно). Доля пациентов, прекративших лечение из-за развития любого нежелательного явления в верхнем отделе ЖКТ (включая язвы двенадцатиперстной кишки) при применении Вимово составила 4% по сравнению с 12% больных, получавших один напроксен, покрытый кишечнорастворимой оболочкой. Нежелательные реакции классифицированы по частоте развития и органам, и системам. Определение частоты нежелательных реакций: очень часто (>1/10), часто (>1/100 до <1/10), нечасто (>1/1000 до <1/100), редко (>1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000); неизвестно (невозможно оценить по полученным данным).

Напроксен

В таблице 1 приведены нежелательные реакции отмечены у пациентов, получавших напроксен во время клинических исследований и постмаркетингового периода.

Таблица 1.

Эзомепразол

В таблице 2 представлены нежелательные реакции, которые выявлены или предполагались у пациентов, получавших эзомепразол, покрытый кишечнорастворимой оболочкой, во время клинических исследований и/или постмаркетингового периода. Ни одна из этих нежелательных реакций не зависела от дозы препарата.

Таблица 2.

В составе Вимово содержатся метил- и пропилпарагидроксибензоат, которые могут вызвать развитие аллергических реакций (возможно замедленного типа).

Сообщалось о следующих наиболее распространенных нежелательных реакциях у женщин, применяющих препарат Джес по показаниям “Контрацепция” и “Контрацепция и лечение угревой сыпи (acne vulgaris) средней степени тяжести”: тошнота, боль в молочной железе, нерегулярные маточные кровотечения, кровотечения из половых путей неуточненного генеза. Данные нежелательные реакции встречались более чем у 3% женщин. У пациенток, применяющих препарат Джес по показанию “Контрацепция и лечение тяжелой формы предменструального синдрома” сообщалось о следующих наиболее распространенных нежелательных реакциях (более чем у 10% женщин): тошнота, боль в молочной железе, нерегулярные маточные кровотечения.

Серьезными нежелательными реакциями являются АТЭ и ВТЭ.

Ниже в таблице 1 приведена частота нежелательных реакций, о которых сообщалось в ходе клинических исследований препарата Джес по показаниям “Контрацепция” и “Контрацепция и лечение угревой сыпи (acne vulgaris) средней степени тяжести” (N=3565), “Контрацепция и лечение тяжелой формы предменструального синдрома” (N=289). В пределах каждой группы нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения их тяжести. По частоте они разделяются следующим образом: часто (>1/100 и <1/10), нечасто (>1/1000 и <1/100) и редко (>1/10000 и <1/1000). Для дополнительных нежелательных реакций, выявленных только в процессе пострегистрационных наблюдений, и для которых оценку частоты возникновения провести не представлялось возможным, указано "частота неизвестна".

Таблица 1. Частота нежелательных реакций в клинических исследованиях препарата Джес

* Частота нерегулярных кровотечений уменьшается по мере увеличения длительности приема препарата Джес .

Дополнительную информацию о ВТЭ и АТЭ, мигрени, раке молочной железы (РМЖ) и фокальной нодулярной гиперплазии печени см. также в разделах "Противопоказания" и "Особые указания".

Дополнительная информация

Ниже перечислены серьезные нежелательные реакции, встречающиеся у женщин на фоне приема КОК:

Опухоли

• частота диагностирования РМЖ у женщин, принимающих КОК, несколько повышена. В связи с тем, что РМЖ отмечается редко у женщин до 40 лет, увеличение числа диагнозов РМЖ у женщин, принимающих КОК, является незначительным по отношению к общему риску этого заболевания;
• опухоли печени (доброкачественные и злокачественные).

Другие состояния

• гипертриглицеридемия (повышенный риск панкреатита во время приема КОК);
• повышение АД;
• состояния, развивающиеся или ухудшающиеся во время приема КОК, но их связь не доказана: желтуха и/или зуд, связанный с холестазом; холелитиаз; порфирия; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденхема; герпес во время беременности; снижение слуха, связанное с отосклерозом;
• у женщин с наследственным ангионевротическим отеком прием эстрогенов может вызывать или усугублять его симптомы;
• нарушения функции печени;
• болезнь Крона, язвенный колит;
• хлоазма.

Взаимодействие

Взаимодействие КОК с другими лекарственными препаратами (индукторами ферментов) может привести к "прорывным" кровотечениям и/или снижению контрацептивной эффективности (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Комбинированный препарат, содержащий НПВП и ингибитор протонового насоса. Препарат Вимово разработан в виде таблеток с последовательной доставкой веществ: в оболочке содержится эзомепразол магния немедленного высвобождения, а в ядре - напроксен замедленного высвобождения, покрытый кишечнорастворимой оболочкой. В результате эзомепразол высвобождается в желудке до растворения напроксена в тонкой кишке. Кишечнорастворимая оболочка предотвращает высвобождение напроксена при рН ниже 5.5, обеспечивая защиту от возможного негативного воздействия напроксена на слизистую оболочку желудка.

Напроксен - НПВП, обладает анальгезирующим и жаропонижающим действием. Механизм действия аниона напроксена, как и других НПВП, до конца не выяснен, но может быть связан с подавлением простагландинсинтетазы.

Эзомепразол - ингибитор протонового насоса, является S-изомером омепразола и снижает секрецию соляной кислоты в желудке путем специфического ингибирования протонной помпы в париетальных клетках желудка. S- и R-изомеры омепразола обладают сходной фармакодинамической активностью.

Эзомепразол является слабым основанием, которое переходит в активную форму в сильно кислой среде секреторных канальцев париетальных клеток слизистой оболочки желудка и ингибирует протоновый насос - фермент Н⁺/К⁺-АТФазу, при этом происходит ингибирование как базальной, так и стимулированной секреции соляной кислоты.

Влияние на секрецию соляной кислоты в желудке

После 9 дней двукратного приема трех комбинаций Вимово : напроксен по 500 мг в сочетании с эзомепразолом в дозах 10 мг, 20 мг или 30 мг, рН желудка выше 4 поддерживался в среднем 9.8 ч, 17.1 ч и 18.4 ч соответственно, в течение суток у здоровых добровольцев. Изменчивость индивидуальных значений времени поддержания рН желудка выше 4, в виде коэффициента вариабельности (CV), составила 55%, 18% и 16% соответственно.

Другие эффекты, связанные с ингибированием секреции соляной кислоты. Во время лечения препаратами, понижающими секрецию желез желудка, концентрация гастрина в плазме повышается в результате снижения секреции кислоты.

Вследствие снижения секреции соляной кислоты повышается концентрация хромогранина A (CgA). Повышение концентрации CgA может оказывать влияние на результаты обследований для выявления нейроэндокринных опухолей. Для предотвращения данного влияния необходимо временно прекратить прием эзомепразола за 5 дней до проведения исследования концентрации CgA.

У пациентов, длительное время получавших эзомепразол, отмечается увеличение количества энтерохромаффиноподобных клеток, вероятно, связанное с повышением концентрации гастрина в плазме.

У пациентов, принимающих препараты, понижающие секрецию желез желудка, в течение длительного времени, чаще отмечается образование железистых кист в желудке. Эти явления обусловлены физиологическими изменениями в результате выраженного ингибирования секреции соляной кислоты. Кисты доброкачественные и подвергаются обратному развитию.

Применение лекарственных препаратов, подавляющих секрецию соляной кислоты в желудке, в т.ч. ингибиторов протоновой помпы, сопровождается увеличением содержания в желудке микробной флоры, в норме присутствующей в ЖКТ. Применение ингибиторов протонной помпы может приводить к незначительному увеличению риска инфекционных заболеваний ЖКТ, вызванного бактериями рода Salmonella spp. и Campylobacter spp., а также, возможно, бактериями Clostridium difficile у госпитализированных пациентов.

Клиническая эффективность и безопасность

Вимово в дозе 500 мг/20 мг 2 раза/сут существенно уменьшал частоту язв, ассоциированных с приемом НПВП у пациентов, не инфицированных Helicobacter pylori, относящихся к группе риска (пожилой возраст, язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в анамнезе), по сравнению с напроксеном в таблетках, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, по 500 мг 2 раза/сут в ходе 6-месячной терапии в комбинации с другими ингибиторами протоновой помпы или в режиме монотерапии. Частота развития язвы желудка при применении Вимово составила 5.6, а при приеме напроксена - 23.7. Прием Вимово также уменьшал частоту развития язв двенадцатиперстной кишки по сравнению с терапией напроксеном (0.7% и 5.4% соответственно).

У пациентов, получавших Вимово , отмечена более низкая частота побочных эффектов НПВП со стороны верхних отделов ЖКТ по сравнению с пациентами, принимавшими напроксен в таблетках, покрытых кишечнорастворимой оболочкой (53.3% и 70.4% соответственно).

У пациентов, получавших Вимово и ацетилсалициловую кислоту в низкой дозе, отмечалась более низкая частота язв желудка и двенадцатиперстной кишки по сравнению с пациентами, которые принимали ацетилсалициловую кислоту вместе с напроксеном в таблетках, покрытых кишечнорастворимой оболочкой (4% и 32.4% соответственно).

Вимово был эффективен и у пациентов в возрасте 60 лет и старше - частота язв желудка и двенадцатиперстной кишки составила 3.3%, а у пациентов, получавших напроксен в таблетках, покрытых кишечнорастворимой оболочкой - 30.1%.

У пациентов, получавших Вимово в течение 6 месяцев, была отмечена более низкая частота симптомов диспепсии по сравнению с приемом напроксена в таблетках, покрытых кишечнорастворимой оболочкой.

Пациенты, получавшие Вимово , реже прекращали терапию из-за развития побочных эффектов (7.9%) по сравнению с пациентами, получавшими напроксен в таблетках, покрытых кишечнорастворимой оболочкой (12.5%). Частота прекращения терапии из-за побочных эффектов со стороны верхних отделов ЖКТ также была ниже при терапии Вимово (4% и 12% соответственно). Средняя продолжительность терапии Вимово составила 152 дня по сравнению с 124 днями монотерапии напроксеном.

При остеоартрите коленного сустава отмечена сходная эффективность Вимово в дозе по 500 мг/20 мг 2 раза/сут и целекоксиба в дозе 200 мг/сут при приеме в течение 12 недель терапии. Частота отмены терапии из-за развития побочных эффектов также была сходной.

Джес - комбинированный гормональный контрацептивный препарат с антиминералокортикоидным и антиандрогенным действием.

Контрацептивный эффект комбинированных пероральных контрацептивов (КОК) основан на взаимодействии различных факторов, наиболее важными из которых являются подавление овуляции и изменения в эндометрии.

При правильном применении индекс Перля (число беременностей на 100 женщин в год) составляет менее 1. При пропуске таблеток или неправильном применении индекс Перля может возрастать.

У женщин, принимающих КОК, менструальный цикл становится более регулярным, реже наблюдаются болезненные менструации, уменьшается интенсивность и продолжительность кровотечения, что снижает риск развития анемии. Применение КОК с более высокой дозой эстрогена (50 мкг этинилэстрадиола) снижает риск развития рака эндометрия и яичников, неизвестно, относится ли это также и к низкодозированным КОК.

Дроспиренон, содержащийся в препарате Джес , обладает антиминералокортикоидным действием. Предупреждает увеличение массы тела и появление отеков, связанных с вызываемой эстрогенами задержкой жидкости, что обеспечивает хорошую переносимость препарата. Дроспиренон оказывает положительное воздействие на предменструальный синдром (ПМС). Показана клиническая эффективность препарата Джес в облегчении симптомов тяжелой формы ПМС, таких как выраженные психоэмоциональные нарушения, нагрубание молочных желез, головная боль, боль в мышцах и суставах, увеличение массы тела и другие симптомы, ассоциированные с менструальным циклом.

Дроспиренон также обладает антиандрогенной активностью и способствует уменьшению акне (угрей), жирности кожи и волос (себореи). Это действие дроспиренона подобно действию естественного прогестерона, вырабатываемого организмом.

Дроспиренон не обладает андрогенной, эстрогенной, глюкокортикоидной и антиглюкокортикоидной активностью. Все это в сочетании с антиминералокортикоидным и антиандрогенным действием обеспечивает дроспиренону биохимический и фармакологический профиль, сходный с естественным прогестероном.

В сочетании с этинилэстрадиолом дроспиренон демонстрирует благоприятный эффект на липидный профиль, характеризующийся повышением ЛПВП.

Всасывание

Напроксен. В равновесном состоянии после двукратного приема Вимово C_max напроксена в плазме крови достигается в среднем в течение 3 ч после приема препарата утром и вечером. T_max напроксена в плазме немного больше в первый день терапии, при этом медианы времени после утреннего и вечернего приема составляют 4 ч и 5 ч соответственно.

По значениям AUC и C_max напроксена в плазме крови была доказана биоэквивалентность Вимово и напроксена, покрытого кишечнорастворимой оболочкой.

Напроксен быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ, биодоступность составляет 95% C_ss напроксена достигается через 4-5 дней приема.

Прием Вимово с пищей не влияет на степень абсорбции напроксена, но существенно тормозит (на 8 ч) абсорбцию и снижает на 12% C_max в плазме. Прием Вимово за 30 минут до еды не влиял (или только в минимальной степени) на величину и время абсорбции напроксена, по сравнению с приемом Вимово во время еды.

Эзомепразол. После двукратного приема Вимово эзомепразол быстро абсорбируется, достигая C_max в плазме крови, в среднем, через 0.5-0.75 ч после приема утром и вечером в первый день и после достижения равновесного состояния.

C_max в плазме выше при равновесном состоянии по сравнению с концентрацией в первый день приема Вимово . Это частично объясняется усилением абсорбции за счет фармакодинамического эффекта эзомепразола, повышающего рН желудка, что приводит к уменьшению кислотного распада эзомепразола в желудке. Снижение пресистемного метаболизма и системного клиренса эзомепразола на фоне повторного приема препарата также способствует увеличению плазменных концентраций эзомепразола в равновесном состоянии.

Прием Вимово с пищей не замедляет всасывание эзомепразола, но существенно уменьшает степень абсорбции, что приводит к снижению на 52% и 75% AUC и C_max в плазме соответственно. Прием Вимово за 30 минут до еды существенно не влиял на скорость и степень абсорбции эзомепразола по сравнению с приемом Вимово во время еды.

Распределение

Напроксен. Связывание напроксена в терапевтических концентрациях с альбуминами плазмы составляет более 99%. V_d напроксена составляет 0.16 л/кг. При приеме напроксена в дозах более 500 мг/сут плазменные концентрации увеличиваются менее чем пропорционально дозе из-за повышения клиренса в результате насыщаемости связи с белками плазмы при более высоких дозах (средняя минимальная C_ss 36.5, 49.2 и 56.4 мг/л после приема напроксена в суточных дозах 500, 1000 и 1500 мг соответственно). Анион напроксена обнаруживался в грудном молоке у женщин в концентрации, составлявшей примерно 1% от C_max напроксена в плазме.

Эзомепразол. Связывание эзомепразола с белками плазмы составляет 97%. Кажущийся V_d эзомепразола в равновесном состоянии у здоровых добровольцев составляет примерно 0.22 л/кг массы тела.

Метаболизм

Напроксен. Напроксен интенсивно метаболизируется в печени под действием изоферментов системы цитохрома Р450, в основном, изофермента CYP2C9, с образованием 6-О-десметилнапроксена. Неизмененный препарат или его метаболиты не вызывают индукцию данных изоферментов. Напроксен и 6-О-десметилнапроксен дополнительно метаболизируются до соответствующих ацилглюкуронид конъюгированных метаболитов. В соответствии с T_1/2 напроксена AUC увеличивается при повторном приеме Вимово 2 раза/сут.

Эзомепразол. Эзомепразол полностью метаболизируется под действием изоферментов системы цитохрома Р450. Значительная часть метаболизма эзомепразола зависит от полиморфного фермента СYP2C19, который отвечает за формирование гидрокси- и десметил- метаболитов эзомепразола. Остальная часть зависит от другой специфической изоформы, CYP3A4, которая отвечает за формирование эзомепразола сульфона, основного метаболита в плазме крови. Основные метаболиты эзомепразола не влияют на секрецию соляной кислоты желудка.

AUC эзомепразола увеличивается при повторном приеме Вимово 2 раза/сут. Это увеличение зависит от дозы и объясняет нелинейную связь дозы с AUC после повторного приема препарата. Эта зависимость от времени и от дозы частично обусловлена снижением пресистемного метаболизма и системного клиренса, вероятно, вызванным ингибированием изофермента CYP2C19 эзомепразолом и/или его сульфоновым метаболитом. Повышенная абсорбция эзомепразола при повторном приеме Вимово , вероятно, также способствует зависимости от времени и дозы.

Выведение

Напроксен. После двукратного приема Вимово средний T_1/2 напроксена составляет примерно 9 ч и 15 ч после приема утром и вечером соответственно, и не меняется при повторном приеме препарата.

Клиренс напроксена составляет 0.13 мл/мин/кг. Примерно 95% напроксена из любой дозы выводится с мочой, в основном, в виде напроксена (<1%), 6-О-десметилнапроксена (<1%) или их конъюгатов (от 66% до 92%). Небольшие количества, 3% или менее от принятой дозы, выводятся с калом. У пациентов с почечной недостаточностью могут накапливаться метаболиты.

Эзомепразол. После двукратного приема Вимово средний T_1/2 эзомепразола составляет примерно 1 ч после приема утром и вечером в первый день и немного удлиняется после достижения равновесного состояния (1.2-1.5 ч).

Общий плазменный клиренс эзомепразола составляет 17 л/ч после однократного приема и 9 л/ч после повторного приема.

Почти 80% дозы эзомепразола после приема внутрь выводится в виде метаболитов с мочой, остальная часть - с калом. Менее 1% неизмененного препарата выводится с мочой.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пациенты с почечной недостаточностью. У пациентов с почечной недостаточностью исследования фармакокинетики Вимово не проводились.

Напроксен: не определялись параметры фармакокинетики напроксена у пациентов с почечной недостаточностью. Т.к. напроксен, его метаболиты и конъюгаты, главным образом, выводятся с мочой, в случае почечной недостаточности возможна кумуляция метаболитов напроксена. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени снижается элиминация напроксена. Не рекомендуется применять Вимово у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК < 30 мл/мин).

Эомепразол: не проводились исследования эзомепразола у пациентов с нарушением функции почек. Т.к. экскреция метаболитов эзомепразола, а не исходного препарата, осуществляется почками, то не ожидается, что у пациентов с нарушением функции почек изменится метаболизм эзомепразола.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Не проводились исследования фармакокинетики Вимово у пациентов с печеночной недостаточностью.

Напроксен: не определялись параметры фармакокинетики напроксена у пациентов с печеночной недостаточностью. Алкогольный цирроз и, вероятно, другие формы цирроза уменьшают общую концентрацию напроксена в плазме крови, но увеличивают концентрацию несвязанного напроксена в плазме. Применимость этих данных для напроксена в препарате Вимово неизвестна, но в таких ситуациях целесообразно назначение препарата в минимальной эффективной дозе.

Эзомепразол: слабая или умеренная печеночная недостаточность может повлиять на метаболизм эзомепразола. Уровень метаболизма снижен у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, что приводит к удвоению AUC эзомепразола. Поэтому не следует превышать максимальную суточную дозу эзомепразола 20 мг у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Не следует назначать Вимово пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Пациенты пожилого возраста. Отсутствуют данные по фармакокинетике Вимово у пациентов в возрасте старше 65 лет.

Напроксен: исследования показывают, что хотя общая концентрация напроксена в плазме крови не изменяется, несвязанная доля напроксена в плазме крови увеличивается у пациентов пожилого возраста, однако несвязанная фракция составляет менее 1% от общей концентрации напроксена. C_min несвязанного напроксена у пациентов пожилого возраста варьировали от 0.12% до 0.19% от общей концентрации напроксена по сравнению с 0.05%-0.075% у молодых пациентов. Клиническая значимость этих данных неизвестна, хотя возможно, что увеличение концентрации свободного напроксена может сопровождаться повышением частоты развития нежелательных явлений при приеме конкретной дозы у некоторых пациентов пожилого возраста.

Эзомепразол: метаболизм эзомепразола существенно не меняется у пациентов пожилого возраста в возрасте от 71 до 80 лет.

Особенности фармакокинетики в некоторых группах пациентов. Приблизительно у 2.9±1.5% населения снижена активность изофермента CYP2C19. У таких пациентов метаболизм эзомепразола, в основном, происходит в результате действия CYP3A4. При систематическом приеме эзомепразола в дозе 40 мг 1 раз/сут среднее значение AUC на 100% превышает значение этого параметра у пациентов с повышенной активностью изофермента CYP2C19. Средние значения C_max в плазме у пациентов со сниженной активностью изофермента повышены приблизительно на 60%. Указанные особенности не влияют на дозу и способ применения Вимово .

Пол. После однократного приема эзомепразола в дозе 40 мг среднее значение AUC на 30% выше у женщин, чем у мужчин. После повторного приема эзомепразола 1 раз/сут не выявлено различий в зависимости от пола больных. Эти данные не имеют значения для режима дозирования препарата Вимово .

Дроспиренон

Всасывание

При приеме внутрь дроспиренон быстро и почти полностью абсорбируется. После однократного приема внутрь C_max дроспиренона в плазме крови достигается примерно через 1-2 ч и составляет около 38 нг/мл. Биодоступность - 76-85%. Прием пищи не влияет на биодоступность дроспиренона.

Распределение

После приема внутрь наблюдается двухфазное снижение концентрации дроспиренона в плазме крови, с T_1/2, соответственно, 1.6±0.7 ч и 27±7.5 ч. Дроспиренон связывается с сывороточным альбумином и не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), или кортикостероид-связывающим глобулином (КСГ). Лишь 3-5% от общей концентрации вещества в плазме крови присутствует в качестве свободного гормона. Индуцированное этинилэстрадиолом повышение ГСПГ не влияет на связывание дроспиренона белками плазмы. Средний кажущийся V_d составляет 3.7±1.2 л/кг.

Равновесная концентрация. Во время циклового приема максимальная C_ss дроспиренона в плазме достигается между 7 и 14 днем лечения и составляет приблизительно 70 нг/мл. Отмечалось повышение концентрации дроспиренона в плазме крови примерно в 2-3 раза (за счет кумуляции), что обуславливалось соотношением T_1/2 в терминальной фазе и интервала дозирования.

Метаболизм

После приема внутрь дроспиренон экстенсивно метаболизируется. Большинство метаболитов в плазме представлены кислотными формами дроспиренона. Дроспиренон также является субстратом для окислительного метаболизма, катализируемого изоферментом цитохрома Р450 CYP3A4.

Выведение

Скорость метаболического клиренса дроспиренона в плазме крови составляет 1.5±0.2 мл/мин/кг. В неизмененном виде дроспиренон выводится только в следовых количествах. Метаболиты дроспиренона выводятся через кишечник и почками в соотношении примерно 1.2:1.4. T_1/2 составляет приблизительно 40 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Нарушения функции почек. C_ss дроспиренона в плазме крови у женщин с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (КК 50-80 мл/мин) были сравнимы с соответствующими показателями у женщин с нормальной функцией почек (КК >80 мл/мин). У женщин с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин) концентрация дроспиренона в плазме крови была в среднем на 37% выше, чем у женщин с нормальной функцией почек. Лечение дроспиреноном хорошо переносилось во всех группах. Прием дроспиренона не оказывал клинически значимого влияния на концентрацию калия в плазме крови. Фармакокинетика дроспиренона не изучалась у пациенток с почечной недостаточностью тяжелой степени.

Нарушения функции печени. Дроспиренон хорошо переносится пациентками с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью). Фармакокинетика дроспиренона не изучалась у пациенток с печеночной недостаточностью тяжелой степени.

Этинилэстрадиол

Всасывание

После приема внутрь этинилэстрадиол быстро и полностью абсорбируется. C_max в плазме крови после однократного приема внутрь достигается через 1-2 ч и составляет около 88-100 пг/мл. Абсолютная биодоступность в результате пресистемного конъюгирования и метаболизма при "первом прохождении" через печень составляет приблизительно 60%. Сопутствующий прием пищи снижает биодоступность этинилэстрадиола примерно у 25% обследованных, тогда как у других участников исследования подобных изменений не отмечалось.

Распределение

Концентрация этинилэстрадиола в плазме крови снижается двухфазно, терминальная фаза характеризуется Т_1/2, составляющим приблизительно 24 ч. Этинилэстрадиол в значительной степени, но не специфически, связывается с сывороточным альбумином (примерно 98.5%) и вызывает возрастание концентраций ГСПГ в плазме. Кажущийся V_d составляет около 5 л/кг.

Равновесная концентрация. C_ss достигается в течение второй половины цикла приема препарата, причем концентрация этинилэстрадиола в плазме крови увеличивается примерно в 1.5-2.3 раза.

Метаболизм

Этинилэстрадиол подвергается значительному первичному метаболизму в кишечнике и печени. Этинилэстрадиол и его окислительные метаболиты первично конъюгированы с глюкуронидами или сульфатом. Скорость метаболического клиренса этинилэстрадиола составляет около 5 мл/мин/кг.

Выведение

Этинилэстрадиол практически не выводится в неизмененном виде. Метаболиты этинилэстрадиола выводятся почками и через кишечник в соотношении 4:6. T_1/2 метаболитов составляет примерно 24 ч.

Беременность

Напроксен. Исследования напроксена, проведенные на животных, не выявили прямого или косвенного неблагоприятного воздействия на развитие эмбриона/плода. Врожденные аномалии отмечены при применении НПВП у человека; однако они развивались редко и не были специфичными. Как и при применении других препаратов этого типа, напроксен тормозит роды у животных и влияет на сердечно-сосудистую систему плода человека (преждевременное закрытие артериального протока). Противопоказано применение напроксена в III триместре беременности. НПВП не следует назначать в течение I и II триместров беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза для матери перевешивает потенциальный риск для плода.

Препараты, содержащие в своем составе напроксен, не рекомендуется применять при родовых схватках и родах в связи с подавлением напроксеном синтеза простагландинов; напроксен может неблагоприятно влиять на кровообращение плода и угнетать схватки, увеличивая кровотечение у матери и ребенка.

Эзомепразол. Клинических данных о влиянии эзомепразола на беременность недостаточно. В исследованиях на животных эзомепразол не оказывал прямого или косвенного неблагоприятного воздействия на развитие эмбриона/плода. В исследованиях на животных рацемическая смесь не оказывала прямого или косвенного неблагоприятного воздействия на беременность, роды или постнатальное развитие. Следует с осторожностью назначать эзомепразол беременным женщинам.

Грудное вскармливание

Напроксен выделяется с грудным молоком у человека. Неизвестно, выделяется ли эзомепразол с грудным молоком, т. к. исследования у женщин в период лактации не проводились. Противопоказано применение препарата Вимово в период грудного вскармливания.

Применение препарата противопоказано при беременности и в период грудного вскармливания. Исследования на животных показали неблагоприятное влияние препарата во время беременности и лактации, что не позволяет исключить подобное воздействие на плод или новорожденного у человека.

В случае диагностирования беременности на фоне применения препарата следует немедленно прекратить его прием. Обширные эпидемиологические исследования не выявили риска дефектов развития у детей, рожденных женщинами, получавшими половые гормоны до беременности, или наличия тератогенного действия при случайном приеме КОК, в т.ч. комбинации дроспиренон+этинилэстрадиол, в ранние сроки беременности. Имеющиеся данные о приеме препарата дроспиренон+этинилэстрадиол во время беременности ограничены, что не позволяет сделать какие-либо выводы о негативном влиянии препарата на беременность, здоровье плода и новорожденного. В настоящее время какие-либо значимые эпидемиологические данные отсутствуют.

Прием препарата в период грудного вскармливания противопоказан, т.к. КОК могут уменьшать количество молока и изменять его состав. Небольшое количество половых гормонов и/или их метаболитов может проникать в грудное молоко и влиять на здоровье ребенка.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Детям и подросткам препарат Джес показан только после наступления менархе. Имеющиеся данные не предполагают коррекции дозы у данной группы пациенток.

Не применимо. Препарат Джес не показан после наступления менопаузы.

Пациенты пожилого возраста

Напроксен. У пациентов пожилого возраста наблюдалась повышенная частота развития нежелательных реакций при применении НПВП, в частности, желудочно-кишечные кровотечения, язвенные поражения и перфорация ЖКТ, которые могут привести к смерти больного. В ходе клинических исследований препарата Вимово у пациентов пожилого возраста не отмечено повышения частоты развития язвы желудка и двенадцатиперстной кишки по сравнению с пациентами моложе 60 лет; снижение риска развития язвы сохранялось в этой популяции пожилых больных. Однако осложнения язвы, такие как кровотечение, перфорация и обструкция ЖКТ, не изучались в этих исследованиях Вимово .

Влияние на ЖКТ

Напроксен. Желудочно-кишечное кровотечение, изъязвление или перфорация ЖКТ, которые могут привести к смерти пациента, наблюдались при применении всех НПВП в любое время в ходе лечения, с развитием симптомов поражения или без, при наличии серьезных желудочно-кишечных заболеваний в анамнезе или без. В состав препарата Вимово входит эзомепразол для уменьшения частоты развития желудочно-кишечных побочных эффектов напроксена, включая изъязвление. Несмотря на то, что Вимово существенно уменьшает частоту развития язв желудка по сравнению с одним напроксеном, по-прежнему возможно развитие язв и сопровождающих их осложнений.

Риск развития желудочно-кишечного кровотечения, изъязвления и перфорации ЖКТ при применении НПВП увеличивается при повышении дозы напроксена у пациентов с язвенной болезнью в анамнезе, особенно, если язва осложнена кровотечением или перфорацией, и у пациентов пожилого возраста. Таким пациентам следует назначать терапию, начиная с наименьшей дозы. Пациенты с желудочно-кишечными нежелательными реакциями в анамнезе; особенно пациенты пожилого возраста, должны сообщать о любых необычных симптомах в брюшной полости (особенно, о желудочно-кишечном кровотечении) и, особенно, в начале лечения. Следует с осторожностью назначать НПВП пациентам, уже принимающим препараты, которые могут повысить риск развития язвы или кровотечения, такие как пероральные кортикостероиды, антикоагулянты, например, варфарин, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина или антитромботические препараты, такие как ацетилсалициловая кислота.

При развитии желудочно-кишечного кровотечения или язвы применение препарата Вимово необходимо прекратить.

Следует с осторожностью назначать НПВП пациентам с заболеванием ЖКТ в анамнезе (язвенный колит, болезнь Крона) в связи с возможным обострением этого заболевания.

Эзомепразол. При развитии любого настораживающего симптома (например, значительная, непреднамеренная потеря веса, рецидивирующая рвота, дисфагия, кровавая рвота или мелена) и наличии предположения или уверенности в развитии язвы желудка, необходимо исключить злокачественное новообразование, т.к. эзомепразол магния может облегчать симптомы и отсрочивать постановку диагноза. Терапия ингибиторами протонного насоса может незначительно повышать риск инфицирования ЖКТ такими микроорганизмами как Salmonella и Campylobacter.

Влияние на сердечно-сосудистую систему и мозговое кровообращение

Напроксен. Как и при применении любого НПВП необходимо вести наблюдение за пациентами с артериальной гипертензией и/или хронической сердечной недостаточностью в анамнезе, т.к. терапия НПВП сопровождается задержкой жидкости и развитием отеков.

Пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией, хронической сердечной недостаточностью, ИБС, заболеванием периферических артерий и/или нарушением мозгового кровообращения следует назначать напроксен только после тщательного обследования. Такое же обследование следует выполнить перед началом длительной терапии пациентов с факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (например, артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет, курение).

По результатам клинических и эпидемиологических исследований терапия напроксеном (1000 мг/сут) может сопровождаться более низким риском развития тромбоза артерий, чем селективные ингибиторы ЦОГ-2, но невозможно исключить этот небольшой риск. В целом, данные не подтверждают кардиопротективного эффекта.

Влияние на почки

Напроксен. Длительное применение НПВП приводило к развитию медуллярного некроза почки и другим поражениям почек. Токсичность на почки также наблюдалась у пациентов, у которых почечные простагландины играли компенсаторную роль в поддержании почечной перфузии. У этих пациентов применение НПВП может привести к дозозависимому уменьшению синтеза простагландинов, и во вторую очередь - к снижению почечного кровотока, что может ускорить развитие почечной недостаточности с клиническими проявлениями. Наибольший риск развития такой реакции присутствует у пациентов с нарушенной функцией почек, гиповолемией, сердечной недостаточностью, печеночной недостаточностью, с избыточным выведением натрия хлорида из организма, у пациентов, получающих диуретики и ингибиторы АПФ, и у пациентов пожилого возраста. После отмены терапии НПВП состояние пациентов обычно восстанавливается до уровня до начала лечения.

Применение у пациентов с почечной недостаточностью

Т.к. напроксен в большей степени (95%) выводится почечной экскрецией путем клубочковой фильтрации, с большой осторожностью следует назначать его пациентам с почечной недостаточностью, и рекомендуется контролировать сывороточный уровень креатинина и/или КК у этих пациентов. Не рекомендуется назначать Вимово пациентам с исходным КК менее 30 мл/мин. Гемодиализ не снижает плазменную концентрацию напроксена из-за высокого связывания с белками плазмы. Определенным пациентам, особенно с нарушенным почечным кровотоком в результате уменьшения объема межклеточной жидкости, цирроза печени, ограниченного потребления соли, хронической сердечной недостаточности и ранее существовавшего заболевания почек, необходимо оценивать функцию почек до и во время приема Вимово . Некоторые пациенты пожилого возраста с предполагаемым нарушением функции почек, а также пациенты, получающие диуретики, могут также попасть в эту категорию. Чтобы предотвратить возможную чрезмерную кумуляцию метаболитов напроксена у этих пациентов, следует уменьшить суточную дозу препарата.

Влияние на систему кроветворения

Напроксен. Необходимо с осторожностью назначать препараты, содержащие в своем составе напроксен, пациентам с нарушениями коагуляции или получающим терапию, влияющую на гемостаз. Риск развития кровотечения у таких пациентов с высоким риском кровотечения или получающих полную антикоагулянтную терапию (например, производные дикумарола), возрастает при сопутствующем применении препаратов, содержащих в своем составе напроксен. Напроксен уменьшает агрегацию тромбоцитов и удлиняет время кровотечения. Это следует учитывать при определении времени кровотечения.

При развитии активного или клинически значимого кровотечения в любой области у пациентов, принимающих Вимово , терапию необходимо прекратить.

Дерматологические эффекты

Напроксен. Очень редко при применении НПВП развивались серьезные кожные реакции, некоторые из которых привели к смерти больных, в т.ч. эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Наибольший риск развития таких реакций существует в начале терапии, и в большинстве случаев начало развития таких реакций происходит в первый месяц лечения. При первых признаках кожной сыпи, поражений слизистых оболочек или других симптомах гиперчувствительности необходимо прекратить прием Вимово .

Влияние на зрительную функцию

При появлении зрительных нарушений при приеме препарата Вимово рекомендуется консультация офтальмолога.

Анафилактические (анафилактоидные) реакции

Напроксен. Реакции гиперчувствительности могут развиться у предрасположенных к ним пациентам. Анафилактические (анафилактоидные) реакции могут развиться у пациентов с гиперчувствительностью в анамнезе или без нее, или при наличии или без гиперчувствительности к ацетилсалициловой кислоте, другим НПВП или препаратам, содержащим напроксен. Эти реакции могут развиться у пациентов с ангионевротическим отеком, бронхоспазмом (например, бронхиальная астма), ринитом и полипозной риносинусопатией в анамнезе.

Пациенты с бронхиальной астмой

Напроксен. Применение ацетилсалициловой кислоты у пациентов с аспириновой астмой сопровождалось развитием тяжелого бронхоспазма, который может привести к смерти больного. Т.к. у пациентов с гиперчувствительностью к ацетилсалициловой кислоте отмечена перекрестная реактивность, включая бронхоспазм, между ацетилсалициловой кислотой и другими НПВП, не рекомендуется назначать Вимово пациентам с такой гиперчувствительностью к ацетилсалициловой кислоте и с осторожностью назначать пациентам с бронхиальной астмой.

Воспаление

Напроксен. Жаропонижающие и противовоспалительные свойства напроксена могут уменьшать лихорадку и другие признаки воспаления, тем самым снижая их значимость в качестве диагностических симптомов.

Комбинации с другими лекарственными препаратами

Напроксен. Не рекомендуется применять напроксен одновременно с НПВП (кроме ацетилсалициловой кислоты), включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, в связи с кумулятивным риском развития серьезных нежелательных явлений, связанных с НПВП.

Общие указания

Если не приемлема суточная доза напроксена 1000 мг, то следует использовать альтернативные режимы терапии.

За больными, получающими длительную терапию (особенно более 1 года), необходимо вести постоянное наблюдение.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В связи с тем, что во время терапии препаратом Вимово могут наблюдаться головокружение, нарушение зрения и сонливость, следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и другими механизмами.

Если какие-либо из состояний/факторов риска, указанных ниже, имеются в настоящее время, то следует тщательно взвешивать потенциальный риск и ожидаемую пользу применения КОК в каждом индивидуальном случае и обсудить его с женщиной до того, как она решит начать прием препарата. В случае утяжеления, усиления или первого проявления любого из этих состояний или факторов риска, женщина должна проконсультироваться со своим врачом, который может принять решение о необходимости отмены препарата.

Риск развития ВТЭ и АТЭ

Результаты эпидемиологических исследований указывают на наличие взаимосвязи между применением КОК и повышением частоты развития ВТЭ и АТЭ (таких как ТГВ, ТЭЛА, инфаркт миокарда, цереброваскулярные нарушения). Данные заболевания отмечаются редко.

Повышенный риск присутствует после первоначального применения КОК или возобновления применения после перерыва между приемами препарата в 4 недели и более. Данные крупного проспективного исследования показывают, что этот повышенный риск присутствует преимущественно в течение первых 3 месяцев. КОК, содержащие в качестве прогестагенного компонента левоноргестрел, норгестимат или норэтистерон, имеют самый низкий риск развития ВТЭ. Риск ВТЭ при приеме других КОК, включая комбинацию дроспиренон+этинилэстрадиол, может в 2 раза превышать риск развития данного осложнения. Выбор в пользу КОК с более высоким риском развития ВТЭ может быть сделан только после консультации с женщиной, позволяющей убедиться, что она полностью понимает риск ВТЭ, связанный с приемом комбинации дроспиренон+этинилэстрадиол, влияние препарата на существующие у нее факторы риска и то, что риск развития ВТЭ максимален в первый год приема таких препаратов.

Общий риск ВТЭ у пациенток, принимающих низкодозированные КОК (<50 мкг этинилэстрадиола), в 2-3 раза выше, чем у небеременных пациенток, которые не принимают КОК, тем не менее, этот риск остается более низким по сравнению с риском ВТЭ при беременности и родах.

ВТЭ может угрожать жизни или привести к летальному исходу (в 1-2% случаев).

ВТЭ, проявляющаяся как ТГВ или ТЭЛА, может произойти при применении любых КОК.

Крайне редко при применении КОК возникает тромбоз других кровеносных сосудов, например, печеночных, брыжеечных, почечных, мозговых вен и артерий или сосудов сетчатки глаза.

Симптомы ТГВ включают: односторонний отек нижней конечности или вдоль вены на нижней конечности, боль или дискомфорт в нижней конечности только в вертикальном положении или при ходьбе, локальное повышение температуры в пораженной нижней конечности, покраснение или изменение окраски кожных покровов на нижней конечности.

Симптомы ТЭЛА: затрудненное или учащенное дыхание, внезапный кашель, в т.ч. с кровохарканием, острая боль в грудной клетке, которая может усиливаться при глубоком вдохе, чувство тревоги, сильное головокружение, учащенное или нерегулярное сердцебиение. Некоторые из этих симптомов (например, одышка, кашель) являются неспецифическими и могут быть истолкованы неверно как признаки других, более часто встречающихся и менее тяжелых состояний/заболеваний (например, инфекция дыхательных путей).

АТЭ может привести к инсульту, окклюзии сосудов или инфаркту миокарда. Симптомы инсульта: внезапная слабость или потеря чувствительности лица, конечностей, особенно с одной стороны тела, внезапная спутанность сознания, проблемы с речью и пониманием, внезапная одно- или двухсторонняя потеря зрения, внезапное нарушение походки, головокружение, потеря равновесия или координации движений, внезапная, тяжелая или продолжительная головная боль без видимой причины, потеря сознания или обморок с приступом судорог или без него. Другие признаки окклюзии сосудов: внезапная боль, отечность и незначительная синюшность конечностей, симптомокомплекс "острый живот".

Симптомы инфаркта миокарда включают: боль, дискомфорт, давление, тяжесть, чувство сжатия или распирания в груди, в руке или за грудиной, дискомфорт с иррадиацией в спину, челюсть, гортань, руку, желудок, холодный пот, тошнота, рвота или головокружение, выраженная слабость, чувство тревоги или одышка, учащенное или нерегулярное сердцебиение.

АТЭ может угрожать жизни или привести к летальному исходу.

У женщин с сочетанием нескольких факторов риска или высокой выраженностью одного из них следует рассматривать возможность их взаимоусиления. В подобных случаях степень повышения риска может оказаться более высокой, чем при простом суммировании факторов. В этом случае прием препарата Джес противопоказан (см. раздел "Противопоказания").

Риск развития тромбоза (венозного и/или артериального) и тромбоэмболии повышается:

• с возрастом;
• у курящих (с увеличением количества сигарет или повышением возраста риск нарастает, особенно у женщин старше 35 лет);

при наличии:

• ожирения (ИМТ более чем 30 кг/м²);
• указаний в семейном анамнезе (например, при наличии в семейном анамнезе венозного или артериального тромбоза/тромбоэмболии у близких родственников или родителей в возрасте менее 50 лет). В случае наследственной или приобретенной предрасположенности женщина должна быть осмотрена соответствующим специалистом для решения вопроса о возможности приема КОК;
• в случае длительной иммобилизации, серьезного хирургического вмешательства, любой операции на нижних конечностях, в области таза или нейрохирургического оперативного вмешательства, обширной тяжелой травмы. В этих ситуациях следует прекратить прием КОК (в случае планируемой операции, по крайней мере, за 4 недели до нее) и не возобновлять его в течение 2 недель после окончания иммобилизации. Временная иммобилизация (например, авиаперелет длительностью более 4 ч) может также являться фактором риска развития ВТЭ, особенно при наличии других факторов риска.
• дислипопротеинемии;
• артериальной гипертензии;
• мигрени;
• заболеваний клапанов сердца;
• фибрилляции предсердий.

Примерно у 9-12 из 10000 женщин, принимающих КОК, содержащие дроспиренон, может развиться ВТЭ в течение года, тогда как для КОК, содержащих левоноргестрел, этот показатель составил около 6 из 10000 женщин.

Вопрос о возможной роли варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита в развитии ВТЭ остается спорным.

Следует учитывать повышенный риск развития тромбоэмболий в послеродовом периоде.

Нарушения периферического кровообращения также могут отмечаться при сахарном диабете, системной красной волчанке, гемолитико-уремическом синдроме, хронических воспалительных заболеваниях кишечника (болезнь Крона или язвенный колит) и серповидно-клеточной анемии.

Увеличение частоты и тяжести мигрени во время применения КОК (что может предшествовать цереброваскулярным нарушениям) является основанием для немедленного прекращения приема этих препаратов.

К биохимическим показателям, указывающим на наследственную или приобретенную предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу, относятся: резистентность к активированному белку С, гипергомоцистеинемия, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт).

При оценке соотношения риска и пользы следует учитывать, что адекватное лечение соответствующего состояния может уменьшить связанный с ним риск тромбоза. Также следует учитывать, что риск тромбозов и тромбоэмболий при беременности выше, чем при приеме низкодозированных КОК (<50 мкг этинилэстрадиола).

Опухоли

Наиболее существенным фактором риска развития рака шейки матки, является персистирующая папилломавирусная инфекция. Имеются сообщения о некотором повышении риска развития рака шейки матки при длительном применении КОК, однако связь с приемом КОК не доказана. Сохраняются противоречия относительно того, в какой степени эти находки связаны со скринингом на предмет патологии шейки матки или с особенностями полового поведения (более редкое применение барьерных методов контрацепции).

Мета-анализ 54 эпидемиологических исследований показал, что имеется несколько повышенный относительный риск развития РМЖ, диагностированного у женщин, принимающих КОК в настоящее время (относительный риск 1.24). Повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения приема этих препаратов. В связи с тем, что РМЖ отмечается редко у женщин до 40 лет, увеличение числа диагнозов РМЖ у женщин, принимающих КОК в настоящее время или принимавших недавно, является незначительным по отношению к общему риску этого заболевания. Наблюдаемое повышение риска может быть следствием более ранней диагностики РМЖ у женщин, применяющих КОК, их биологическим действием или комбинацией обоих факторов. У женщин, применявших КОК, выявляются более ранние стадии РМЖ, чем у женщин, никогда их не применявших.

В редких случаях на фоне применения КОК наблюдалось развитие доброкачественных, а в крайне редких случаях - злокачественных опухолей печени, которые в отдельных случаях приводили к угрожающему жизни внутрибрюшному кровотечению. В случае появления сильных болей в области живота, увеличения печени или признаков внутрибрюшного кровотечения это следует учитывать при проведении дифференциального диагноза.

Опухоли могут угрожать жизни или привести к летальному исходу.

Другие состояния

Клинические исследования показали отсутствие влияния дроспиренона на концентрацию калия в плазме крови у больных с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Существует теоретический риск развития гиперкалиемии у больных с нарушением функции почек при изначальной концентрации калия на верхней границе нормы, одновременно принимающих лекарственные средства, приводящие к задержке калия в организме. У женщин с повышенным риском развития гиперкалиемии рекомендуется определять концентрацию калия в плазме крови во время первого цикла приема препарата Джес .

У женщин с гипертриглицеридемией (или наличием этого состояния в семейном анамнезе) возможно повышение риска развития панкреатита во время приема КОК.

Хотя небольшое повышение АД было описано у многих женщин, принимающих КОК, клинически значимые повышения отмечались редко. Тем не менее, если во время приема КОК развивается стойкое клинически значимое повышение АД, прием КОК следует прекратить и начать лечение артериальной гипертензии. Прием КОК может быть продолжен, если с помощью гипотензивной терапии достигнуты нормальные значения АД.

Следующие состояния, как сообщалось, развиваются или ухудшаются как во время беременности, так и при приеме КОК, но их связь с приемом КОК не доказана: желтуха и/или зуд, связанный с холестазом; холелитиаз; порфирия; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденхема; герпес во время беременности; снижение слуха, связанное с отосклерозом. Также описаны случаи ухудшения течения эндогенной депрессии, эпилепсии, болезни Крона и язвенного колита на фоне применения КОК.

У женщин с наследственными формами ангионевротического отека экзогенные эстрогены могут вызывать или ухудшать симптомы ангионевротического отека.

Острые или хронические нарушения функции печени могут потребовать отмены КОК до тех пор, пока показатели функциональных проб печени не вернутся в норму. Рецидивирующая холестатическая желтуха, которая развивается впервые во время беременности или предыдущего приема половых гормонов, требует прекращения приема КОК.

Хотя КОК могут оказывать влияние на инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, нет необходимости изменения дозы гипогликемических препаратов у пациенток с сахарным диабетом, применяющих низкодозированные КОК (<50 мкг этинилэстрадиола). Тем не менее, женщины с сахарным диабетом должны тщательно наблюдаться во время приема КОК.

Иногда может развиваться хлоазма, особенно у женщин с наличием в анамнезе хлоазмы беременных. Женщины со склонностью к хлоазме во время приема КОК должны избегать длительного пребывания на солнце и воздействия ультрафиолетового излучения.

Лабораторные тесты

Прием КОК может влиять на результаты некоторых лабораторных тестов, включая показатели функции печени, почек, щитовидной железы, надпочечников, концентрацию транспортных белков в плазме крови, показатели углеводного обмена, параметры коагуляции и фибринолиза. Изменения обычно не выходят за границы нормальных значений. Дроспиренон увеличивает активность ренина плазмы и альдостерона, что связано с его антиминералокортикоидным действием.

Медицинские осмотры

Перед началом или возобновлением применения препарата Джес необходимо ознакомиться с анамнезом жизни, семейным анамнезом женщины, провести тщательное общемедицинское (включая измерение АД, ЧСС, определение ИМТ) и гинекологическое обследование (включая обследование молочной железы и цитологическое исследование эпителия шейки матки), исключить беременность. Объем дополнительных исследований и частота контрольных осмотров определяется индивидуально. Обычно контрольные обследования следует проводить не реже 1 раза в 6 месяцев.

Следует предупредить женщину, что КОК не предохраняют от ВИЧ-инфекции (СПИД) и других заболеваний, передающихся половым путем.

Снижение эффективности

Эффективность КОК может быть снижена в следующих случаях: при пропуске содержащих гормоны (светло-розовых) таблеток, при рвоте и диарее или в результате лекарственного взаимодействия.

Недостаточный контроль менструального цикла

На фоне приема КОК могут отмечаться нерегулярные кровотечения ("мажущие" кровянистые выделения и/или "прорывные" кровотечения), особенно в течение первых месяцев применения. Поэтому оценка любых нерегулярных кровотечений должна проводиться только после периода адаптации, составляющего около 3 циклов приема препарата.

Если нерегулярные кровотечения повторяются или развиваются после предшествующих регулярных циклов, следует провести тщательное диагностическое обследование для исключения злокачественных новообразований или беременности.

У некоторых женщин во время перерыва в приеме содержащих гормоны (светло-розовых) таблеток может не развиться кровотечение "отмены". Если препарат принимался согласно указаниям, маловероятно, что женщина беременна. Тем не менее, если до этого препарат принимался нерегулярно, или если отсутствуют подряд два кровотечения "отмены", до продолжения приема препарата должна быть исключена беременность. Особое значение это имеет для женщин, принимающих сопутствующие препараты с тератогенным действием. И хотя наступление беременности на фоне регулярного приема препарата Джес маловероятно, при малейшем подозрении на беременность должен быть выполнен тест на беременность.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не выявлено.

Нерекомендуемые комбинации

Антиретровирусные препараты. Показано, что омепразол, и его рацемат - эзомепразол, взаимодействуют с некоторыми антиретровирусными препаратами. Клиническая значимость и механизмы этого взаимодействия до конца не ясны. Повышение рН желудка во время приема омепразола может изменить абсорбцию антиретровирусного препарата. Другие возможные механизмы взаимодействия опосредованы изоферментом CYP2C19. При применении некоторых антиретровирусных препаратов, таких как атазанавир и нелфинавир, одновременно с омепразолом понижались концентрации этих препаратов в сыворотке крови. В связи с этим не рекомендуется принимать омепразол одновременно с такими препаратами, как атазанавир и нелфинавир. При применении омепразола одновременно с другими антиретровирусными препаратами, такими как саквинавир, отмечено повышение концентрации последнего в сыворотке крови. Концентрации некоторых других антиретровирусных препаратов в сыворотке не изменялись при сопутствующем применении с омепразолом. В связи со сходством фармакодинамических и фармакокинетических свойств омепразола и эзомепразола, противопоказано назначение эзомепразола одновременно с антиретровирусными препаратами, такими как атазанавир и нелфинавир.

Применять с осторожностью

Ацетилсалициловая кислота. Вимово можно принимать одновременно с ацетилсалициловой кислотой в низкой дозе (≤325 мг/сут). В ходе клинических исследований у пациентов, принимавших Вимово в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в низкой дозе, не повышалась частота развития язв желудка по сравнению с пациентами, получавшими только Вимово . Однако сопутствующее применение ацетилсалициловой кислоты и Вимово может повышать риск развития серьезных побочных эффектов.

При одновременном применении напроксена с ацетилсалициловой кислотой в высоких дозах понижается его связывание с белками плазмы, но без влияния на клиренс свободного напроксена. Клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна.

Диуретики. Клинические исследования, а также постмаркетинговое наблюдение показали, что у некоторых пациентов НПВП способны уменьшать натрийуретический эффект фуросемида и тиазидных диуретиков. Это связано с подавлением синтеза простагландинов в почках. При применении диуретиков с НПВП следует тщательно наблюдать за признаками почечной недостаточности, а также контролировать эффективность терапии диуретиками.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина. По данным эпидемиологических исследований существует связь между применением психотропных препаратов, влияющих на обратный захват серотонина, и развитием кровотечения из верхних отделов ЖКТ. Поэтому следует с осторожностью назначать НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, одновременно с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина.

Кортикостероиды. При одновременном применении кортикостероидов с НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, повышается риск развития желудочно-кишечного кровотечения. Следует с осторожностью назначать НПВП одновременно с кортикостероидами.

Ингибиторы АПФ. НПВП способны уменьшать антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ. Это взаимодействие следует учитывать при назначении НПВП одновременно с ингибиторами АПФ.

Препараты лития. НПВП повышают концентрацию лития в плазме крови и снижают почечный клиренс лития. Средняя C_min лития повышается на 15%, а почечный клиренс понижается на 20%. Эти эффекты были обусловлены ингибированием синтеза простагландинов в почках под влиянием НПВП. Поэтому при одновременном применении НПВП и препаратов лития следует внимательно следить за признаками токсичности лития.

Метотрексат. НПВП конкурентно ингибируют кумуляцию метотрексата и понижают секрецию метотрексата в почечных канальцах на модели животных. Это может указывать на возможное усиление токсичности метотрексата при одновременном применении с НПВП. В связи с этим следует соблюдать осторожность при совместном применении НПВП и метотрексата.

Производные сульфонилмочевины, гидантоина. Напроксен в высокой степени связывается с альбумином плазмы крови, поэтому теоретически возможно взаимодействие с другими препаратами, связывающими альбумин, такими как производные сульфонилмочевины и гидантоина. Пациентам, получающим одновременно напроксен и производные гидантоина, сульфонамид или производные сульфонилмочевины, при необходимости следует корректировать дозу препарата.

Варфарин. НПВП могут усиливать эффект пероральных антикоагулянтов (например, варфарина и аценокумарола) и гепарина. При одновременном применении эзомепразола в дозе 40 мг с варфарином, несмотря на незначительное увеличение C_min в плазме менее сильного R-изомера варфарина, время коагуляции оставалось в пределах допустимой нормы. Однако в ходе постмаркетингового наблюдения выявлены случаи клинически значимого повышения MHO при сопутствующем применении с варфарином. Поэтому рекомендуется вести тщательное наблюдение во время начала и завершения терапии варфарином или другими кумариновыми производными.

Бета-адреноблокаторы. Напроксен и другие НПВП способны уменьшать антигипертензивный эффект пропранолола и других бета-адреноблокаторов.

Циклоспорин/такролимус. Из-за повышенного риска нефротоксичности следует соблюдать осторожность при одновременном приеме циклоспорина или такролимуса с любыми НПВП.

Пробенецид. Сопутствующая терапия пробенецидом повышает плазменную концентрацию аниона напроксена и существенно удлиняет T_1/2 из плазмы.

Препараты, абсорбция которых зависит от pH желудка. Уменьшение кислотности желудочного сока при применении эзомепразола может повышать или понижать абсорбцию препаратов, если механизм всасывания этих препаратов зависит от кислотности желудочного сока. Также как и при применении других препаратов, подавляющих секрецию соляной кислоты, или антацидных средств, лечение эзомепразолом может привести к снижению всасывания кетоконазола или итраконазола, а также к повышению всасывания дигоксина. Совместный прием омепразола в дозе 20 мг 1 раз/сут и дигоксина повышает биодоступность дигоксина на 10% (биодоступность дигоксина повышалась на величину до 30% у 20% пациентов).

Лекарственное взаимодействие с другими препаратами

Исследования совместного применения эзомепразола и напроксена (неселективный НПВП) или рофекоксиба (селективный ингибитор ЦОГ-2) не выявили клинически значимого взаимодействия.

Как и при приеме других НПВП, сопутствующее применение колестирамина может тормозить абсорбцию напроксена.

Эзомепразол подавляет CYP2C19, основной изофермент, участвующий в метаболизме эзомепразола. Эзомепразол также метаболизируется под действием фермента CYP3A4. Имеются следующие данные, касающиеся CYP2C19-, CYP3A4-опосредованного взаимодействия:

• совместное применение эзомепразола в дозе 30 мг понижает на 45% клиренс диазепама, субстрата CYP2C19 (маловероятно, что это взаимодействие имеет клиническую значимость).
• совместное применение эзомепразола в дозе 40 мг на 13% повышает C_min фенитоина в плазме крови у пациентов с эпилепсией.
• cовместное применение эзомепразола и комбинированного ингибитора CYP2C19 и CYP3A4, такого как вориконазол, может почти в 2 раза увеличить концентрацию эзомепразола;
• совместное применение эзомепразол и ингибитора CYP3A4, кларитромицина (500 мг 2 раза/сут), в 2 раза увеличивает AUC эзомепразола.

Не требуется изменять дозу эзомепразола в этих случаях.

Лекарственные препараты, индуцирующие изоферменты CYP2C19 и CYP3A4, такие как рифампицин и препараты зверобоя продырявленного, при совместном применении с эзомепразолом могут приводить к снижению концентрации эзомепразола в плазме крови за счет ускорения метаболизма эзомепразола.

Влияние на лабораторные показатели

Напроксен может уменьшать агрегацию тромбоцитов и удлинять время кровотечения. Об этом следует помнить при определении времени кровотечения.

Напроксен может повышать уровни 17-кетостероидов в моче при их определении в результате взаимодействия препарата и/или его метаболитов с м-динитробензолом, используемом в этом анализе. Хотя измерения 17-гидроксикортикостероидов (тест Porter-Silber) не были изменены, терапию напроксеном временно на 72 ч приостановили до выполнения анализов по оценке функции надпочечников, если использовался тест Porter-Silber.

Напроксен может вступать во взаимодействия с некоторыми веществами, используемыми при анализе мочи на 5-гидроксииндолуксусную кислоту.

Влияние других лекарственных средств на препарат Джес

Возможно взаимодействие с лекарственными средствами, индуцирующими микросомальные ферменты, в результате чего может увеличиваться клиренс половых гормонов, что, в свою очередь, может приводить к "прорывным" маточным кровотечениям и/или снижению контрацептивного эффекта.

Индукция микросомальных ферментов печени может наблюдаться уже через несколько дней совместного применения. Максимальная индукция микросомальных ферментов печени обычно наблюдается в течение нескольких недель. После отмены препарата индукция микросомальных ферментов печени может сохраняться в течение 4 недель.

Краткосрочная терапия

Женщинам, которые получают лечение такими препаратами в дополнение к препарату Джес , рекомендуется использовать барьерный метод контрацепции или выбрать иной негормональный метод контрацепции. Барьерный метод контрацепции следует использовать в течение всего периода приема сопутствующих препаратов, а также в течение 28 дней после их отмены. Если применение препарата-индуктора микросомальных ферментов печени необходимо продолжить после того как закончен прием содержащих гормоны (светло-розовых) таблеток, следует пропустить прием не содержащих гормоны (белых) таблеток и начинать прием таблеток препарата Джес из новой упаковки.

Долгосрочная терапия

Женщинам, длительно принимающим препараты-индукторы микросомальных ферментов печени, рекомендуется использовать другой надежный негормональный метод контрацепции.

Средства, увеличивающие клиренс препарата Джес (ослабляющие эффективность путем индукции ферментов): фенитоин, барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин, бозентан, лекарственные средства для лечения ВИЧ-инфекции (ритонавир, невирапин и эфавиренз) и, возможно, также окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин, а также препараты, содержащие зверобой продырявленный.

Средства с различным влиянием на клиренс препарата Джес : при совместном применении с препаратом Джес многие ингибиторы протеазы ВИЧ или вируса гепатита С и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы могут как увеличивать, так и уменьшать концентрацию эстрогенов или прогестинов в плазме крови. В некоторых случаях такое влияние может быть клинически значимо.

Средства, снижающие клиренс КОК (ингибиторы ферментов): сильные и умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как противогрибковые препараты группы азолов (например, итраконазол, вориконазол, флуконазол), верапамил, антибиотики группы макролидов (например, кларитромицин, эритромицин), дилтиазем и грейпфрутовый сок могут повышать плазменные концентрации эстрогена или прогестина, или их обоих.

Было показано, что эторикоксиб в дозах 60 и 120 мг/сут при совместном приеме с КОК, содержащими 35 мкг этинилэстрадиола, повышает концентрацию этинилэстрадиола в плазме крови в 1.4 и 1.6 раза соответственно.

Влияние препарата Джес на другие лекарственные препараты

КОК могут влиять на метаболизм других препаратов, что приводит к повышению (например, циклоспорин) или снижению (например, ламотриджин) их концентрации в плазме крови и тканях.

In vitro дроспиренон способен слабо или умеренно ингибировать ферменты цитохрома P450 CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4.

На основании исследований взаимодействия in vivo у женщин-добровольцев, принимавших омепразол, симвастатин или мидазолам в качестве маркерных субстратов, можно заключить, что клинически значимое влияние 3 мг дроспиренона на метаболизм лекарственных препаратов, опосредованный ферментами цитохрома P450, маловероятно.

In vitro этинилэстрадиол является обратимым ингибитором CYP2C19, CYP1A1 и CYP1A2, а также необратимым ингибитором CYP3A4/5, CYP2C8 и CYP2J2. В клинических исследованиях назначение гормонального контрацептива, содержащего этинилэстрадиол, не приводило к какому-либо повышению или приводило лишь к слабому повышению концентраций субстратов CYP3A4 в плазме крови (например, мидазолама), в то время как плазменные концентрации субстратов CYP1A2 могут возрастать слабо (например, теофиллин) или умеренно (например, мелатонин и тизанидин).

Фармакодинамическое взаимодействие

Было показано, что совместное применение этинилэстрадиолсодержащих препаратов и противовирусных препаратов прямого действия, содержащих омбитасвир, паритапревир, дасабувир или их комбинацию, ассоциируется с повышением концентрации АЛТ более чем в 5 раз по сравнению с ВГН у здоровых и инфицированных вирусом гепатита C женщин (см. раздел "Противопоказания").

Другие формы взаимодействия

У пациенток с ненарушенной функцией почек сочетанное применение дроспиренона и ингибиторов АПФ или НПВП не оказывает значимого эффекта на концентрацию калия в плазме крови. Тем не менее, сочетанное применение препарата Джес с антагонистами альдостерона или калийсберегающими диуретиками не изучено. В таких случаях концентрацию калия в плазме крови необходимо контролировать в течение первого цикла приема препарата (см. раздел "Особые указания").

Данные о передозировке Вимово отсутствуют. Любые эффекты передозировки Вимово будут, в основном, отражать эффекты передозировки напроксеном.

Симптомы

Напроксен. При клинически значимой передозировке напроксена возможны летаргия, головокружение, сонливость, боли в эпигастрии, дискомфорт в животе, изжога, нарушение пищеварения, тошнота, транзиторные изменения функции печени, гипопротромбинемия, нарушения функции почек, метаболический ацидоз, апноэ, дезориентация или рвота, желудочно-кишечное кровотечение. В более редких случаях - повышение АД, острая почечная недостаточность, дыхательная недостаточность и кома. У некоторых больных наблюдались судороги, но связь с приемом препарата достоверно не установлена. Также неизвестно, какая доза препарата будет угрожать жизни больного.

Эзомепразол. Симптомы преднамеренной передозировки эзомепразолом (ограниченный опыт применения доз выше 240 мг/сут) временные. Пероральный прием эзомепразола в дозе 280 мг сопровождался общей слабостью и симптомами со стороны ЖКТ. При однократном приеме эзомепразола в дозе 80 мг не наблюдалось развития передозировки.

Лечение

Напроксен. После передозировки НПВП следует проводить симптоматическую и поддерживающую терапию, особенно при развитии желудочно-кишечных эффектов и поражения почек. Специфические антидоты отсутствуют. Гемодиализ не снижает концентрацию напроксена в плазме из-за высокой степени его связывания с белками плазмы. Стимулирование рвоты и/или прием активированного угля (60-100 г взрослым пациентам, 1-2 г/кг детям) и/или применение осмотического слабительного средства можно назначить пациентам через 4 ч после приема препарата при наличии симптомов или после значительной передозировки. Форсированный диурез, подщелачивание мочи или гемоперфузия не эффективны из-за высокого связывания препарата с белками плазмы.

Эзомепразол. Специфический антидот неизвестен. Эзомепразол в высокой степени связывается с белками плазмы, поэтому он не выводится при гемодиализе. При передозировке эзомепразолом следует проводить симптоматическую и поддерживающую терапию.

Данные о передозировке препарата Джес отсутствуют.

Симптомы: тошнота, рвота, у девочек-подростков при случайном приеме - кровянистые выделения из влагалища до наступления менархе.

Лечение: специфического антидота нет, следует проводить симптоматическое лечение.