Вимово и ПланиЖенс номе

• с целью облегчения симптомов при лечении остеоартрита, ревматоидного артрита и анкилозирующего спондилита у пациентов с риском развития язв желудка и/или двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с приемом НПВП.

Препарат назначают внутрь, по 1 таб. (500 мг/20 мг) 2 раза/сут. Рекомендуется принимать Вимово , как минимум, за 30 мин до еды.

Таблетку следует проглатывать целиком, запивая водой, не разжевывая, не ломая пополам и не измельчая.

Пациентам с почечной недостаточностью легкой и умеренно степени тяжести Вимово следует назначать с осторожностью и под тщательным контролем функции почек. Может потребоваться снижение суточной дозы напроксена. Если не приемлема суточная доза напроксена 1000 мг, то следует использовать альтернативные режимы терапии. Противопоказано применение препарата у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) в связи с наблюдавшейся кумуляцией метаболитов напроксена у данной категории пациентов и у больных, находящихся на гемодиализе.

Пациентам со слабой или умеренной печеночной недостаточностью Вимово следует назначать с осторожностью и под тщательным контролем функции печени. Может потребоваться снижение суточной дозы напроксена. Если не приемлема суточная доза напроксена 1000 мг, то следует использовать альтернативные режимы терапии. Вимово противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью, т.к. этим пациентам не рекомендуется принимать более 20 мг эзомепразола в сут.

У пациентов пожилого возраста повышен риск развития серьезных осложнений от нежелательных реакций.

Принимают внутрь ежедневно, по специальной схеме.

• указания в анамнезе на бронхиальную астму, крапивницу и аллергических реакций при приеме ацетилсалициловой кислоты и других НПВП (полное или неполное сочетание непереносимости ацетилсалициловой кислоты, риносинусита, крапивницы/ангионевротического отека, полипоза слизистой оболочки полости носа и бронхиальной астмы);
• тяжелая печеночная недостаточность (класс С по Чайлд-Пью) или активные заболевания печени;
• почечная недостаточность тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин);
• тяжелая неконтролируемая сердечная недостаточность;
• подтвержденная гиперкалиемия;
• язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в фазе обострения;
• желудочно-кишечное кровотечение, кровоизлияние в мозг или другие кровотечения;
• воспалительные заболевания кишечника в фазе обострения (язвенный колит, болезнь Крона);
• состояния после аортокоронарного шунтирования;
• одновременный прием с атазанавиром и нелфинавиром;
• III триместр беременности;
• период грудного вскармливания;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не изучены);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к другим замещенным бензимидазолам.

С осторожностью: хроническая сердечная недостаточность (II-IV функциональный класс по классификации NYHA); побочные эффекты со стороны ЖКТ при приеме ацетилсалициловой кислоты или НПВП в анамнезе; артериальная гипертензия; ИБС; заболевания периферических артерий; нарушение мозгового кровообращения; одновременный прием пероральных кортикостероидов, антикоагулянтов, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина или антитромботических препаратов (например, ацетилсалициловой кислоты), ингибиторов АПФ, диуретиков; пациенты с факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (например, артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет, курение); заболевания ЖКТ в анамнезе (болезнь Крона, язвенный колит); гиповолемия; почечная недостаточность средней и тяжелой степени; легкая и умеренная печеночная недостаточность; пациенты пожилого возраста.

Тромбоз глубоких вен или тромбоэмболия легочной артерии, в т.ч. в анамнезе; артериальные тромбозы (инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения) или продромальные состояния (транзиторная ишемическая атака, стенокардия), в т.ч. в анамнезе; мигрень с очаговыми неврологическими симптомами, в т.ч. в анамнезе; выраженные или множественные факторы риска венозных или артериальных тромбозов, такие как: сахарный диабет с сосудистыми симптомами, тяжелая артериальная гипертензия, тяжелая дислипопротеинемия; наследственная или приобретенная предрасположенность к развитию венозного или артериального тромбоза, например, резистентность активированного протеина С, дефицит антитромбина III, дефицит протеинов С и S, гипергомоцистеинемия и антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт); панкреатит с тяжелой гипертриглицеридемией, в т.ч. в анамнезе; тяжелые заболевания печени, в т.ч. в анамнезе, до нормализации показателей функции печени; опухоли печени (злокачественные или доброкачественные), в т.ч. в анамнезе; известные или предполагаемые гормонозависимые злокачественные опухоли (например, половых органов или молочной железы); вагинальные кровотечения неясной этиологии; постменопауза; установленная или предполагаемая беременность; период лактации (грудного вскармливания); повышенная чувствительность к компонентам комбинации.

С осторожностью

Сахарный диабет без поражения сосудов; тяжелая депрессия или наличие этого заболевания в анамнезе; системная красная волчанка; болезнь Крона; язвенный колит; нарушения функции печени; гипертриглицеридемия, в т.ч. в семейном анамнезе; факторы риска ИБС (ожирение, курение в 35 лет и старше, артериальная гипертензия); длительная иммобилизация или обширная хирургическая операция; наличие в семейном анамнезе венозных тромбозов, артериальной эмболии у братьев, сестер или родителей в относительно молодом возрасте.

В состав препарата Вимово входят напроксен и эзомепразол, поэтому возможно развитие тех же нежелательных эффектов, которые наблюдались при применении этих активных веществ в отдельности. Нежелательные эффекты со стороны ЖКТ, такие как диспепсия, боль в желудке, тошнота и рвота, наиболее часто развиваются при применении напроксена. При разработке Вимово в его состав включен эзомепразол для снижения частоты развития желудочно-кишечных побочных эффектов напроксена. Показано, что при приеме Вимово значительно понизилась частота развития язвенных поражений желудка и нежелательных явлений в верхнем отделе ЖКТ, ассоциированных с НПВП, по сравнению с монотерапией напроксеном.

В ходе плацебо-контролируемых исследований наиболее частые нежелательные явления при приеме Вимово (n=490) по сравнению с плацебо (n=246) включали диарею, боль в верхней части живота, запор, головокружение и периферический отек, которые являются нежелательными лекарственными реакциями при применении активных веществ в отдельности. Не получено новых данных по безопасности при применении Вимово у общей популяции больных (n=1157) по сравнению с хорошо известными профилями безопасности активных веществ напроксена и эзомепразола.

Не установлено различий в типах нежелательных реакций при применении препарата в течение 12 месяцев по сравнению с краткосрочной терапией. Пациенты, принимавшие Вимово , значительно реже досрочно прекращали терапию из-за развития нежелательных реакций по сравнению с больными, принимавшими один напроксен, покрытый кишечнорастворимой оболочкой (7.9% по сравнению с 12.5% соответственно). Доля пациентов, прекративших лечение из-за развития любого нежелательного явления в верхнем отделе ЖКТ (включая язвы двенадцатиперстной кишки) при применении Вимово составила 4% по сравнению с 12% больных, получавших один напроксен, покрытый кишечнорастворимой оболочкой. Нежелательные реакции классифицированы по частоте развития и органам, и системам. Определение частоты нежелательных реакций: очень часто (>1/10), часто (>1/100 до <1/10), нечасто (>1/1000 до <1/100), редко (>1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000); неизвестно (невозможно оценить по полученным данным).

Напроксен

В таблице 1 приведены нежелательные реакции отмечены у пациентов, получавших напроксен во время клинических исследований и постмаркетингового периода.

Таблица 1.

Эзомепразол

В таблице 2 представлены нежелательные реакции, которые выявлены или предполагались у пациентов, получавших эзомепразол, покрытый кишечнорастворимой оболочкой, во время клинических исследований и/или постмаркетингового периода. Ни одна из этих нежелательных реакций не зависела от дозы препарата.

Таблица 2.

В составе Вимово содержатся метил- и пропилпарагидроксибензоат, которые могут вызвать развитие аллергических реакций (возможно замедленного типа).

Со стороны обмена веществ: увеличение массы тела, повышение аппетита, задержка жидкости, снижение аппетита, чувство голода.

Со стороны нервной системы: снижение либидо, депрессия, перепады настроения, повышение либидо, мигрень, головная боль, нарушение внимания, раздражительность.

Со стороны органа зрения: непереносимость контактных линз, сухость глаз.

Со стороны кожных покровов: гипергидроз, алопеция, зуд, сухость кожи, себорея, акне, хлоазма, гипертрихоз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: венозные и артериальные тромбоэмболии, повышение АД.

Со стороны пищеварительной системы: вздутие живота, увеличение активности печеночных ферментов, тошнота, сухость во рту.

Со стороны костно-мышечной системы: ощущение тяжести.

Со стороны половой системы: нерегулярные кровотечения отмены, метроррагия, меноррагия, болезненность молочных желез, боль в области малого таза, гипоменорея, нагрубание молочных желез, галакторея, спазм матки, предменструальный синдром, уплотнения в молочных железах, диспареуния, сухость вульвы и влагалища, неприятный запах из влагалища, дискомфорт в области влагалища.

Прочие: приливы, отеки, гормонозависимые опухоли (например, опухоли печени, рак молочной железы).

Комбинированный препарат, содержащий НПВП и ингибитор протонового насоса. Препарат Вимово разработан в виде таблеток с последовательной доставкой веществ: в оболочке содержится эзомепразол магния немедленного высвобождения, а в ядре - напроксен замедленного высвобождения, покрытый кишечнорастворимой оболочкой. В результате эзомепразол высвобождается в желудке до растворения напроксена в тонкой кишке. Кишечнорастворимая оболочка предотвращает высвобождение напроксена при рН ниже 5.5, обеспечивая защиту от возможного негативного воздействия напроксена на слизистую оболочку желудка.

Напроксен - НПВП, обладает анальгезирующим и жаропонижающим действием. Механизм действия аниона напроксена, как и других НПВП, до конца не выяснен, но может быть связан с подавлением простагландинсинтетазы.

Эзомепразол - ингибитор протонового насоса, является S-изомером омепразола и снижает секрецию соляной кислоты в желудке путем специфического ингибирования протонной помпы в париетальных клетках желудка. S- и R-изомеры омепразола обладают сходной фармакодинамической активностью.

Эзомепразол является слабым основанием, которое переходит в активную форму в сильно кислой среде секреторных канальцев париетальных клеток слизистой оболочки желудка и ингибирует протоновый насос - фермент Н⁺/К⁺-АТФазу, при этом происходит ингибирование как базальной, так и стимулированной секреции соляной кислоты.

Влияние на секрецию соляной кислоты в желудке

После 9 дней двукратного приема трех комбинаций Вимово : напроксен по 500 мг в сочетании с эзомепразолом в дозах 10 мг, 20 мг или 30 мг, рН желудка выше 4 поддерживался в среднем 9.8 ч, 17.1 ч и 18.4 ч соответственно, в течение суток у здоровых добровольцев. Изменчивость индивидуальных значений времени поддержания рН желудка выше 4, в виде коэффициента вариабельности (CV), составила 55%, 18% и 16% соответственно.

Другие эффекты, связанные с ингибированием секреции соляной кислоты. Во время лечения препаратами, понижающими секрецию желез желудка, концентрация гастрина в плазме повышается в результате снижения секреции кислоты.

Вследствие снижения секреции соляной кислоты повышается концентрация хромогранина A (CgA). Повышение концентрации CgA может оказывать влияние на результаты обследований для выявления нейроэндокринных опухолей. Для предотвращения данного влияния необходимо временно прекратить прием эзомепразола за 5 дней до проведения исследования концентрации CgA.

У пациентов, длительное время получавших эзомепразол, отмечается увеличение количества энтерохромаффиноподобных клеток, вероятно, связанное с повышением концентрации гастрина в плазме.

У пациентов, принимающих препараты, понижающие секрецию желез желудка, в течение длительного времени, чаще отмечается образование железистых кист в желудке. Эти явления обусловлены физиологическими изменениями в результате выраженного ингибирования секреции соляной кислоты. Кисты доброкачественные и подвергаются обратному развитию.

Применение лекарственных препаратов, подавляющих секрецию соляной кислоты в желудке, в т.ч. ингибиторов протоновой помпы, сопровождается увеличением содержания в желудке микробной флоры, в норме присутствующей в ЖКТ. Применение ингибиторов протонной помпы может приводить к незначительному увеличению риска инфекционных заболеваний ЖКТ, вызванного бактериями рода Salmonella spp. и Campylobacter spp., а также, возможно, бактериями Clostridium difficile у госпитализированных пациентов.

Клиническая эффективность и безопасность

Вимово в дозе 500 мг/20 мг 2 раза/сут существенно уменьшал частоту язв, ассоциированных с приемом НПВП у пациентов, не инфицированных Helicobacter pylori, относящихся к группе риска (пожилой возраст, язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в анамнезе), по сравнению с напроксеном в таблетках, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, по 500 мг 2 раза/сут в ходе 6-месячной терапии в комбинации с другими ингибиторами протоновой помпы или в режиме монотерапии. Частота развития язвы желудка при применении Вимово составила 5.6, а при приеме напроксена - 23.7. Прием Вимово также уменьшал частоту развития язв двенадцатиперстной кишки по сравнению с терапией напроксеном (0.7% и 5.4% соответственно).

У пациентов, получавших Вимово , отмечена более низкая частота побочных эффектов НПВП со стороны верхних отделов ЖКТ по сравнению с пациентами, принимавшими напроксен в таблетках, покрытых кишечнорастворимой оболочкой (53.3% и 70.4% соответственно).

У пациентов, получавших Вимово и ацетилсалициловую кислоту в низкой дозе, отмечалась более низкая частота язв желудка и двенадцатиперстной кишки по сравнению с пациентами, которые принимали ацетилсалициловую кислоту вместе с напроксеном в таблетках, покрытых кишечнорастворимой оболочкой (4% и 32.4% соответственно).

Вимово был эффективен и у пациентов в возрасте 60 лет и старше - частота язв желудка и двенадцатиперстной кишки составила 3.3%, а у пациентов, получавших напроксен в таблетках, покрытых кишечнорастворимой оболочкой - 30.1%.

У пациентов, получавших Вимово в течение 6 месяцев, была отмечена более низкая частота симптомов диспепсии по сравнению с приемом напроксена в таблетках, покрытых кишечнорастворимой оболочкой.

Пациенты, получавшие Вимово , реже прекращали терапию из-за развития побочных эффектов (7.9%) по сравнению с пациентами, получавшими напроксен в таблетках, покрытых кишечнорастворимой оболочкой (12.5%). Частота прекращения терапии из-за побочных эффектов со стороны верхних отделов ЖКТ также была ниже при терапии Вимово (4% и 12% соответственно). Средняя продолжительность терапии Вимово составила 152 дня по сравнению с 124 днями монотерапии напроксеном.

При остеоартрите коленного сустава отмечена сходная эффективность Вимово в дозе по 500 мг/20 мг 2 раза/сут и целекоксиба в дозе 200 мг/сут при приеме в течение 12 недель терапии. Частота отмены терапии из-за развития побочных эффектов также была сходной.

Комбинированное гормональное контрацептивное лекарственное средство, содержащее эстроген 17β-эстрадиол и прогестаген номегэстрола ацетат.

Эстрадиол (17β-эстрадиол) - естественный эстроген, идентичный эндогенному человеческому 17β-эстрадиолу (Е2). В отличие от этинилэстрадиола, который входит в состав других комбинированных пероральных контрацептивов, Е2 не имеет этинильной группы в 17α-положении. При применении средние концентрации Е2 сопоставимы с таковыми в начальной фолликулярной фазе и поздней фазе желтого тела менструального цикла.

Номегэстрол - высокоселективный прогестаген, являющийся производным естественного стероидного гормона прогестерона и структурно сходный с ним. Номегэстрола ацетат имеет выраженное сродство к человеческому рецептору прогестерона, обладает высокой антигонадотропной активностью, умеренной антиандрогенной активностью и не обладает эстрогенной, андрогенной, глюкокортикоидной и минералокортикоидной активностью.

Контрацептивный эффект обусловлен комбинацией различных факторов, наиболее важные из которых заключаются в подавлении овуляции и изменении секреции шеечной слизи. Номегэстрола ацетат в основном подавляет овуляцию, а Е2 усиливает эффекты прогестагена. После отмены у большинства женщин овуляция быстро восстанавливается.

Во время приема концентрация фолиевой кислоты в сыворотке не изменяется и остается на базовом уровне в течение 6 последовательных месяцев приема.

В клинических исследованиях было установлено, что индекс Перля для женщин в возрасте от 18 до 50 лет составил 0.66 (верхняя граница 95% доверительного интервала 1.07), а для женщин в возрасте от 18 до 35 лет индекс Перля составил 0.75 (верхняя граница 95% доверительного интервала 1.23).

В клинических исследованиях было установлено, что переносимость глюкозы и чувствительность к инсулину не изменялись, не выявлено клинически значимых эффектов на метаболизм липидов и гемостаз. Прием лекарственного средства увеличивал содержание белков переносчиков тироксин-связывающего глобулина и кортикостероид-связывающего глобулина (КСГ), но в меньшей степени, чем комбинация левоноргестрела с этинилэстрадиолом. Незначительно увеличивалось содержание глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), значительно уменьшалось содержание андростендиона, дегидроэпиандростерона, общего и свободного тестостерона.

Всасывание

Напроксен. В равновесном состоянии после двукратного приема Вимово C_max напроксена в плазме крови достигается в среднем в течение 3 ч после приема препарата утром и вечером. T_max напроксена в плазме немного больше в первый день терапии, при этом медианы времени после утреннего и вечернего приема составляют 4 ч и 5 ч соответственно.

По значениям AUC и C_max напроксена в плазме крови была доказана биоэквивалентность Вимово и напроксена, покрытого кишечнорастворимой оболочкой.

Напроксен быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ, биодоступность составляет 95% C_ss напроксена достигается через 4-5 дней приема.

Прием Вимово с пищей не влияет на степень абсорбции напроксена, но существенно тормозит (на 8 ч) абсорбцию и снижает на 12% C_max в плазме. Прием Вимово за 30 минут до еды не влиял (или только в минимальной степени) на величину и время абсорбции напроксена, по сравнению с приемом Вимово во время еды.

Эзомепразол. После двукратного приема Вимово эзомепразол быстро абсорбируется, достигая C_max в плазме крови, в среднем, через 0.5-0.75 ч после приема утром и вечером в первый день и после достижения равновесного состояния.

C_max в плазме выше при равновесном состоянии по сравнению с концентрацией в первый день приема Вимово . Это частично объясняется усилением абсорбции за счет фармакодинамического эффекта эзомепразола, повышающего рН желудка, что приводит к уменьшению кислотного распада эзомепразола в желудке. Снижение пресистемного метаболизма и системного клиренса эзомепразола на фоне повторного приема препарата также способствует увеличению плазменных концентраций эзомепразола в равновесном состоянии.

Прием Вимово с пищей не замедляет всасывание эзомепразола, но существенно уменьшает степень абсорбции, что приводит к снижению на 52% и 75% AUC и C_max в плазме соответственно. Прием Вимово за 30 минут до еды существенно не влиял на скорость и степень абсорбции эзомепразола по сравнению с приемом Вимово во время еды.

Распределение

Напроксен. Связывание напроксена в терапевтических концентрациях с альбуминами плазмы составляет более 99%. V_d напроксена составляет 0.16 л/кг. При приеме напроксена в дозах более 500 мг/сут плазменные концентрации увеличиваются менее чем пропорционально дозе из-за повышения клиренса в результате насыщаемости связи с белками плазмы при более высоких дозах (средняя минимальная C_ss 36.5, 49.2 и 56.4 мг/л после приема напроксена в суточных дозах 500, 1000 и 1500 мг соответственно). Анион напроксена обнаруживался в грудном молоке у женщин в концентрации, составлявшей примерно 1% от C_max напроксена в плазме.

Эзомепразол. Связывание эзомепразола с белками плазмы составляет 97%. Кажущийся V_d эзомепразола в равновесном состоянии у здоровых добровольцев составляет примерно 0.22 л/кг массы тела.

Метаболизм

Напроксен. Напроксен интенсивно метаболизируется в печени под действием изоферментов системы цитохрома Р450, в основном, изофермента CYP2C9, с образованием 6-О-десметилнапроксена. Неизмененный препарат или его метаболиты не вызывают индукцию данных изоферментов. Напроксен и 6-О-десметилнапроксен дополнительно метаболизируются до соответствующих ацилглюкуронид конъюгированных метаболитов. В соответствии с T_1/2 напроксена AUC увеличивается при повторном приеме Вимово 2 раза/сут.

Эзомепразол. Эзомепразол полностью метаболизируется под действием изоферментов системы цитохрома Р450. Значительная часть метаболизма эзомепразола зависит от полиморфного фермента СYP2C19, который отвечает за формирование гидрокси- и десметил- метаболитов эзомепразола. Остальная часть зависит от другой специфической изоформы, CYP3A4, которая отвечает за формирование эзомепразола сульфона, основного метаболита в плазме крови. Основные метаболиты эзомепразола не влияют на секрецию соляной кислоты желудка.

AUC эзомепразола увеличивается при повторном приеме Вимово 2 раза/сут. Это увеличение зависит от дозы и объясняет нелинейную связь дозы с AUC после повторного приема препарата. Эта зависимость от времени и от дозы частично обусловлена снижением пресистемного метаболизма и системного клиренса, вероятно, вызванным ингибированием изофермента CYP2C19 эзомепразолом и/или его сульфоновым метаболитом. Повышенная абсорбция эзомепразола при повторном приеме Вимово , вероятно, также способствует зависимости от времени и дозы.

Выведение

Напроксен. После двукратного приема Вимово средний T_1/2 напроксена составляет примерно 9 ч и 15 ч после приема утром и вечером соответственно, и не меняется при повторном приеме препарата.

Клиренс напроксена составляет 0.13 мл/мин/кг. Примерно 95% напроксена из любой дозы выводится с мочой, в основном, в виде напроксена (<1%), 6-О-десметилнапроксена (<1%) или их конъюгатов (от 66% до 92%). Небольшие количества, 3% или менее от принятой дозы, выводятся с калом. У пациентов с почечной недостаточностью могут накапливаться метаболиты.

Эзомепразол. После двукратного приема Вимово средний T_1/2 эзомепразола составляет примерно 1 ч после приема утром и вечером в первый день и немного удлиняется после достижения равновесного состояния (1.2-1.5 ч).

Общий плазменный клиренс эзомепразола составляет 17 л/ч после однократного приема и 9 л/ч после повторного приема.

Почти 80% дозы эзомепразола после приема внутрь выводится в виде метаболитов с мочой, остальная часть - с калом. Менее 1% неизмененного препарата выводится с мочой.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пациенты с почечной недостаточностью. У пациентов с почечной недостаточностью исследования фармакокинетики Вимово не проводились.

Напроксен: не определялись параметры фармакокинетики напроксена у пациентов с почечной недостаточностью. Т.к. напроксен, его метаболиты и конъюгаты, главным образом, выводятся с мочой, в случае почечной недостаточности возможна кумуляция метаболитов напроксена. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени снижается элиминация напроксена. Не рекомендуется применять Вимово у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК < 30 мл/мин).

Эомепразол: не проводились исследования эзомепразола у пациентов с нарушением функции почек. Т.к. экскреция метаболитов эзомепразола, а не исходного препарата, осуществляется почками, то не ожидается, что у пациентов с нарушением функции почек изменится метаболизм эзомепразола.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Не проводились исследования фармакокинетики Вимово у пациентов с печеночной недостаточностью.

Напроксен: не определялись параметры фармакокинетики напроксена у пациентов с печеночной недостаточностью. Алкогольный цирроз и, вероятно, другие формы цирроза уменьшают общую концентрацию напроксена в плазме крови, но увеличивают концентрацию несвязанного напроксена в плазме. Применимость этих данных для напроксена в препарате Вимово неизвестна, но в таких ситуациях целесообразно назначение препарата в минимальной эффективной дозе.

Эзомепразол: слабая или умеренная печеночная недостаточность может повлиять на метаболизм эзомепразола. Уровень метаболизма снижен у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, что приводит к удвоению AUC эзомепразола. Поэтому не следует превышать максимальную суточную дозу эзомепразола 20 мг у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Не следует назначать Вимово пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Пациенты пожилого возраста. Отсутствуют данные по фармакокинетике Вимово у пациентов в возрасте старше 65 лет.

Напроксен: исследования показывают, что хотя общая концентрация напроксена в плазме крови не изменяется, несвязанная доля напроксена в плазме крови увеличивается у пациентов пожилого возраста, однако несвязанная фракция составляет менее 1% от общей концентрации напроксена. C_min несвязанного напроксена у пациентов пожилого возраста варьировали от 0.12% до 0.19% от общей концентрации напроксена по сравнению с 0.05%-0.075% у молодых пациентов. Клиническая значимость этих данных неизвестна, хотя возможно, что увеличение концентрации свободного напроксена может сопровождаться повышением частоты развития нежелательных явлений при приеме конкретной дозы у некоторых пациентов пожилого возраста.

Эзомепразол: метаболизм эзомепразола существенно не меняется у пациентов пожилого возраста в возрасте от 71 до 80 лет.

Особенности фармакокинетики в некоторых группах пациентов. Приблизительно у 2.9±1.5% населения снижена активность изофермента CYP2C19. У таких пациентов метаболизм эзомепразола, в основном, происходит в результате действия CYP3A4. При систематическом приеме эзомепразола в дозе 40 мг 1 раз/сут среднее значение AUC на 100% превышает значение этого параметра у пациентов с повышенной активностью изофермента CYP2C19. Средние значения C_max в плазме у пациентов со сниженной активностью изофермента повышены приблизительно на 60%. Указанные особенности не влияют на дозу и способ применения Вимово .

Пол. После однократного приема эзомепразола в дозе 40 мг среднее значение AUC на 30% выше у женщин, чем у мужчин. После повторного приема эзомепразола 1 раз/сут не выявлено различий в зависимости от пола больных. Эти данные не имеют значения для режима дозирования препарата Вимово .

Эстрадиол (Е2)

17β-эстрадиол (Е2) подвергается выраженному метаболизму при "первом прохождении" после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет примерно 5%. Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность Е2.

Распределение экзогенного и эндогенного Е2 сходное. Эстрогены активно распределяются по всему организму. Их концентрации обычно выше в органах-мишенях половых гормонов. В крови эстрадиол связывается с ГСПГ (37%) и альбумином (61%) и только 1-2% эстрадиола циркулирует в несвязанном виде.

C_max Е2 в сыворотке составляет около 90 пг/мл и достигается через 6 ч после приема. Средние сывороточные концентрации - 50 пг/мл. Эти концентрации Е2 соответствуют таковым в начальной и поздней фазах менструального цикла.

Экзогенный Е2 активно биотрансформируется после приема внутрь. Метаболизм экзогенного и эндогенного Е2 сходный. Е2 быстро превращается в несколько метаболитов в кишечнике и печени, в основном в эстрон (Е1), которые в последующем конъюгируются и подвергаются кишечно-печеночной циркуляции. Имеется динамическое равновесие между Е2, Е1 и E1-сульфатом (E1S) за счет активности различных ферментов, включая Е2-дегидрогеназы, сульфотрансферазы и арилсульфатазы. Окисление Е1 и Е2 происходит под действием изоферментов цитохрома Р450, в основном CYP1A2, CYP1A2 (вне печени), CYP3A4, CYP3A5, CYP1B1 и CYP2C9.

Е2 быстро выводится из крови. За счет метаболизма и кишечно-печеночной циркуляции имеется большой пул циркулирующих сульфатов и глюкуронидов эстрогенов. В результате, T_1/2 Е2 варьирует в широких пределах и составляет 8.4±6.4 ч после в/в введения.

Номегэстрола ацетат

Номегэстрола ацетат быстро всасывается после приема внутрь. После однократного приема C_max в плазме составляет около 7 нг/мл и достигается через 2 ч. Абсолютная биодоступность после однократного приема составляет 63%. Пища не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность номегэстрола ацетата.

Линейность фармакокинетики в зависимости от дозы отмечалась в диапазоне 0.625-5 мг (оценивали у женщин репродуктивного и постменопаузного возраста).

Номегэстрола ацетат активно связывается с альбумином (97-98%), но не связывается с ГСПГ или КСГ.

ГСПГ не оказывает влияние на фармакокинетику номегэстрола ацетата. Равновесное состояние достигается через 5 дней. Средняя C_ss составляет 4 нг/мл. C_max номегэстрола ацетата в плазме составляет около 12 нг/мл и достигается через 1.5 ч после приема препарата в равновесном состоянии.

Номегэстрола ацетат метаболизируется до нескольких неактивных гидроксилированных метаболитов под действием изоферментов цитохрома Р450 печени, в основном CYP2C8, CYP2C19, CYP3A4 и CYP3A5. Номегэстрола ацетат и его гидроксилированные производные подвергаются выраженному метаболизму 2 фазы с образованием глюкуронидных и сульфатных конъюгатов. Клиренс в равновесном состоянии составляет 26 л/ч.

In vitro номегэстрола ацетат не оказывает существенного индуцирующего или ингибирующего действия на изоферменты цитохрома Р450 и не взаимодействует с P-гликопротеином.

T_1/2 в равновесном состоянии составляет 46 ч (от 28 до 83 ч). T_1/2 метаболитов не установлен.

Номегэстрола ацетат выводится почками и через кишечник. Примерно 80% дозы выводится почками и через кишечник в течение 4 дней. Номегэстрола ацетат практически полностью выводится в течение 10 дней. Выведение через кишечник превышает экскрецию почками.

Влияние заболеваний печени на фармакокинетику не изучалось. Однако у пациентов с нарушением функции печени возможно ухудшение метаболизма половых гормонов.

Беременность

Напроксен. Исследования напроксена, проведенные на животных, не выявили прямого или косвенного неблагоприятного воздействия на развитие эмбриона/плода. Врожденные аномалии отмечены при применении НПВП у человека; однако они развивались редко и не были специфичными. Как и при применении других препаратов этого типа, напроксен тормозит роды у животных и влияет на сердечно-сосудистую систему плода человека (преждевременное закрытие артериального протока). Противопоказано применение напроксена в III триместре беременности. НПВП не следует назначать в течение I и II триместров беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза для матери перевешивает потенциальный риск для плода.

Препараты, содержащие в своем составе напроксен, не рекомендуется применять при родовых схватках и родах в связи с подавлением напроксеном синтеза простагландинов; напроксен может неблагоприятно влиять на кровообращение плода и угнетать схватки, увеличивая кровотечение у матери и ребенка.

Эзомепразол. Клинических данных о влиянии эзомепразола на беременность недостаточно. В исследованиях на животных эзомепразол не оказывал прямого или косвенного неблагоприятного воздействия на развитие эмбриона/плода. В исследованиях на животных рацемическая смесь не оказывала прямого или косвенного неблагоприятного воздействия на беременность, роды или постнатальное развитие. Следует с осторожностью назначать эзомепразол беременным женщинам.

Грудное вскармливание

Напроксен выделяется с грудным молоком у человека. Неизвестно, выделяется ли эзомепразол с грудным молоком, т. к. исследования у женщин в период лактации не проводились. Противопоказано применение препарата Вимово в период грудного вскармливания.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Противопоказано применение у детей и подростков до 18 лет.

Пациенты пожилого возраста

Напроксен. У пациентов пожилого возраста наблюдалась повышенная частота развития нежелательных реакций при применении НПВП, в частности, желудочно-кишечные кровотечения, язвенные поражения и перфорация ЖКТ, которые могут привести к смерти больного. В ходе клинических исследований препарата Вимово у пациентов пожилого возраста не отмечено повышения частоты развития язвы желудка и двенадцатиперстной кишки по сравнению с пациентами моложе 60 лет; снижение риска развития язвы сохранялось в этой популяции пожилых больных. Однако осложнения язвы, такие как кровотечение, перфорация и обструкция ЖКТ, не изучались в этих исследованиях Вимово .

Влияние на ЖКТ

Напроксен. Желудочно-кишечное кровотечение, изъязвление или перфорация ЖКТ, которые могут привести к смерти пациента, наблюдались при применении всех НПВП в любое время в ходе лечения, с развитием симптомов поражения или без, при наличии серьезных желудочно-кишечных заболеваний в анамнезе или без. В состав препарата Вимово входит эзомепразол для уменьшения частоты развития желудочно-кишечных побочных эффектов напроксена, включая изъязвление. Несмотря на то, что Вимово существенно уменьшает частоту развития язв желудка по сравнению с одним напроксеном, по-прежнему возможно развитие язв и сопровождающих их осложнений.

Риск развития желудочно-кишечного кровотечения, изъязвления и перфорации ЖКТ при применении НПВП увеличивается при повышении дозы напроксена у пациентов с язвенной болезнью в анамнезе, особенно, если язва осложнена кровотечением или перфорацией, и у пациентов пожилого возраста. Таким пациентам следует назначать терапию, начиная с наименьшей дозы. Пациенты с желудочно-кишечными нежелательными реакциями в анамнезе; особенно пациенты пожилого возраста, должны сообщать о любых необычных симптомах в брюшной полости (особенно, о желудочно-кишечном кровотечении) и, особенно, в начале лечения. Следует с осторожностью назначать НПВП пациентам, уже принимающим препараты, которые могут повысить риск развития язвы или кровотечения, такие как пероральные кортикостероиды, антикоагулянты, например, варфарин, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина или антитромботические препараты, такие как ацетилсалициловая кислота.

При развитии желудочно-кишечного кровотечения или язвы применение препарата Вимово необходимо прекратить.

Следует с осторожностью назначать НПВП пациентам с заболеванием ЖКТ в анамнезе (язвенный колит, болезнь Крона) в связи с возможным обострением этого заболевания.

Эзомепразол. При развитии любого настораживающего симптома (например, значительная, непреднамеренная потеря веса, рецидивирующая рвота, дисфагия, кровавая рвота или мелена) и наличии предположения или уверенности в развитии язвы желудка, необходимо исключить злокачественное новообразование, т.к. эзомепразол магния может облегчать симптомы и отсрочивать постановку диагноза. Терапия ингибиторами протонного насоса может незначительно повышать риск инфицирования ЖКТ такими микроорганизмами как Salmonella и Campylobacter.

Влияние на сердечно-сосудистую систему и мозговое кровообращение

Напроксен. Как и при применении любого НПВП необходимо вести наблюдение за пациентами с артериальной гипертензией и/или хронической сердечной недостаточностью в анамнезе, т.к. терапия НПВП сопровождается задержкой жидкости и развитием отеков.

Пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией, хронической сердечной недостаточностью, ИБС, заболеванием периферических артерий и/или нарушением мозгового кровообращения следует назначать напроксен только после тщательного обследования. Такое же обследование следует выполнить перед началом длительной терапии пациентов с факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (например, артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет, курение).

По результатам клинических и эпидемиологических исследований терапия напроксеном (1000 мг/сут) может сопровождаться более низким риском развития тромбоза артерий, чем селективные ингибиторы ЦОГ-2, но невозможно исключить этот небольшой риск. В целом, данные не подтверждают кардиопротективного эффекта.

Влияние на почки

Напроксен. Длительное применение НПВП приводило к развитию медуллярного некроза почки и другим поражениям почек. Токсичность на почки также наблюдалась у пациентов, у которых почечные простагландины играли компенсаторную роль в поддержании почечной перфузии. У этих пациентов применение НПВП может привести к дозозависимому уменьшению синтеза простагландинов, и во вторую очередь - к снижению почечного кровотока, что может ускорить развитие почечной недостаточности с клиническими проявлениями. Наибольший риск развития такой реакции присутствует у пациентов с нарушенной функцией почек, гиповолемией, сердечной недостаточностью, печеночной недостаточностью, с избыточным выведением натрия хлорида из организма, у пациентов, получающих диуретики и ингибиторы АПФ, и у пациентов пожилого возраста. После отмены терапии НПВП состояние пациентов обычно восстанавливается до уровня до начала лечения.

Применение у пациентов с почечной недостаточностью

Т.к. напроксен в большей степени (95%) выводится почечной экскрецией путем клубочковой фильтрации, с большой осторожностью следует назначать его пациентам с почечной недостаточностью, и рекомендуется контролировать сывороточный уровень креатинина и/или КК у этих пациентов. Не рекомендуется назначать Вимово пациентам с исходным КК менее 30 мл/мин. Гемодиализ не снижает плазменную концентрацию напроксена из-за высокого связывания с белками плазмы. Определенным пациентам, особенно с нарушенным почечным кровотоком в результате уменьшения объема межклеточной жидкости, цирроза печени, ограниченного потребления соли, хронической сердечной недостаточности и ранее существовавшего заболевания почек, необходимо оценивать функцию почек до и во время приема Вимово . Некоторые пациенты пожилого возраста с предполагаемым нарушением функции почек, а также пациенты, получающие диуретики, могут также попасть в эту категорию. Чтобы предотвратить возможную чрезмерную кумуляцию метаболитов напроксена у этих пациентов, следует уменьшить суточную дозу препарата.

Влияние на систему кроветворения

Напроксен. Необходимо с осторожностью назначать препараты, содержащие в своем составе напроксен, пациентам с нарушениями коагуляции или получающим терапию, влияющую на гемостаз. Риск развития кровотечения у таких пациентов с высоким риском кровотечения или получающих полную антикоагулянтную терапию (например, производные дикумарола), возрастает при сопутствующем применении препаратов, содержащих в своем составе напроксен. Напроксен уменьшает агрегацию тромбоцитов и удлиняет время кровотечения. Это следует учитывать при определении времени кровотечения.

При развитии активного или клинически значимого кровотечения в любой области у пациентов, принимающих Вимово , терапию необходимо прекратить.

Дерматологические эффекты

Напроксен. Очень редко при применении НПВП развивались серьезные кожные реакции, некоторые из которых привели к смерти больных, в т.ч. эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Наибольший риск развития таких реакций существует в начале терапии, и в большинстве случаев начало развития таких реакций происходит в первый месяц лечения. При первых признаках кожной сыпи, поражений слизистых оболочек или других симптомах гиперчувствительности необходимо прекратить прием Вимово .

Влияние на зрительную функцию

При появлении зрительных нарушений при приеме препарата Вимово рекомендуется консультация офтальмолога.

Анафилактические (анафилактоидные) реакции

Напроксен. Реакции гиперчувствительности могут развиться у предрасположенных к ним пациентам. Анафилактические (анафилактоидные) реакции могут развиться у пациентов с гиперчувствительностью в анамнезе или без нее, или при наличии или без гиперчувствительности к ацетилсалициловой кислоте, другим НПВП или препаратам, содержащим напроксен. Эти реакции могут развиться у пациентов с ангионевротическим отеком, бронхоспазмом (например, бронхиальная астма), ринитом и полипозной риносинусопатией в анамнезе.

Пациенты с бронхиальной астмой

Напроксен. Применение ацетилсалициловой кислоты у пациентов с аспириновой астмой сопровождалось развитием тяжелого бронхоспазма, который может привести к смерти больного. Т.к. у пациентов с гиперчувствительностью к ацетилсалициловой кислоте отмечена перекрестная реактивность, включая бронхоспазм, между ацетилсалициловой кислотой и другими НПВП, не рекомендуется назначать Вимово пациентам с такой гиперчувствительностью к ацетилсалициловой кислоте и с осторожностью назначать пациентам с бронхиальной астмой.

Воспаление

Напроксен. Жаропонижающие и противовоспалительные свойства напроксена могут уменьшать лихорадку и другие признаки воспаления, тем самым снижая их значимость в качестве диагностических симптомов.

Комбинации с другими лекарственными препаратами

Напроксен. Не рекомендуется применять напроксен одновременно с НПВП (кроме ацетилсалициловой кислоты), включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, в связи с кумулятивным риском развития серьезных нежелательных явлений, связанных с НПВП.

Общие указания

Если не приемлема суточная доза напроксена 1000 мг, то следует использовать альтернативные режимы терапии.

За больными, получающими длительную терапию (особенно более 1 года), необходимо вести постоянное наблюдение.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В связи с тем, что во время терапии препаратом Вимово могут наблюдаться головокружение, нарушение зрения и сонливость, следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и другими механизмами.

В эпидемиологических исследованиях установлена связь между применением комбинированных пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол, и повышенным риском артериальных и венозных тромбозов и тромбоэмболии, таких как инфаркт миокарда, инсульт, тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии. Эти осложнения развиваются редко.

Применение любых комбинированных пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол, сопровождается повышением риска развития венозных тромбозов и эмболии, являющегося самым высоким в течение первого года после начала приема комбинированного перорального контрацептива. Данный повышенный риск ниже риска развития венозных тромбозов и эмболии, ассоциированных с беременностью (60 на 100 000 человеко-лет). У женщин, не принимающих пероральные контрацептивы, риск венозных тромбозов и эмболии составляет 5-10 на 100 000 человеко-лет. Венозные тромбозы и эмболии заканчиваются смертью в 1-2% случаев.

У пациенток, принимавших комбинированные пероральные контрацептивы, исключительно редко развивался тромбоз других сосудов, в т.ч. печеночных, мезентериальных, почечных, церебральных артерий и вен или сосудов сетчатки. Отсутствует достаточная информация о связи между возникновением этих осложнений и применением комбинированных пероральных контрацептивов.

Симптомы венозных и артериальных тромбозов могут включать в себя следующие состояния: боль и/или отек ноги, внезапная интенсивная боль в груди, иррадиирующая или не иррадиирующая в левую руку, внезапная одышка, внезапный кашель, необычная тяжелая и длительная головная боль, внезапная частичная или полная потеря зрения, диплопия, нарушение речи или афазия, головокружение, коллапс, сопровождающийся или не сопровождающийся очаговыми судорогами, слабость или выраженное онемение, которые внезапно появляются на одной стороне тела, двигательные расстройства, синдром "острый живот".

Факторы риска венозных тромбозов и эмболий: возраст; наличие заболеваний в семейном анамнезе (венозные тромбозы и эмболии у братьев, сестер или родителей в относительно раннем возрасте). Если предполагается наследственная предрасположенность, то перед началом приема любых гормональных контрацептивов следует проконсультироваться со специалистом; длительная иммобилизация, обширное оперативное вмешательство, любая операция на нижних конечностях или серьезная травма. В этих случаях рекомендуется прекратить прием гормональных контрацептивов (по крайней мере за 4 недели до планового хирургического вмешательства) и возобновить его только через 2 недели после полного восстановления двигательной активности; ожирение (ИМТ более 30 кг/м²); возможно, тромбофлебит поверхностных вен и варикозное расширение вен.

Необходимо учитывать повышенный риск тромбоэмболических осложнений в послеродовом периоде.

Увеличение частоты или тяжести мигрени (которое может предшествовать развитию цереброваскулярного осложнения) является основанием для немедленной отмены приема препарата.

Женщинам, принимающим комбинированные пероральные контрацептивы, необходимо обратиться к врачу при появлении возможных симптомов тромбоза. В случаях предполагаемого или подтвержденного тромбоза, прием комбинированного перорального контрацептива следует прекратить. При этом следует начать адекватную контрацепцию, учитывая тератогенность терапии антикоагулянтами (кумаринами).

Наиболее значимый фактор риска развития рака шейки матки - персистирующая инфекция, вызванная вирусом папилломы человека (HPV). В эпидемиологических исследованиях было показано, что длительное применение комбинированных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол, способствует повышению этого риска, однако остается неясным, в какой степени данный эффект связан с другими факторами, такими как более частое исследование шейки матки или особенности сексуального поведения, включая применение барьерных контрацептивов, или является комбинацией этих факторов.

При применении комбинированных пероральных контрацептивов в более высоких дозах (50 мкг этинилэстрадиола) риск развития рака эндометрия и яичников снижается. Остается неясным, распространяется ли это на комбинированные пероральные контрацептивы, содержащие 17β-эстрадиол.

При мета-анализе 54 эпидемиологических исследований у женщин, получавших этинилэстрадиол-содержащие комбинированные пероральные контрацептивы, было выявлено небольшое увеличение относительного риска развития рака молочной железы (относительный риск = 1.24). Повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения приема комбинированных пероральных контрацептивов. Рак молочной железы редко развивается у женщин в возрасте до 40 лет, поэтому дополнительное число случаев рака молочной железы у женщин, которые принимают или принимали комбинированные пероральные контрацептивы, небольшое по сравнению с общим риском рака молочной железы. Рак молочной железы, диагностируемый у женщин, применяющих комбинированные пероральные контрацептивы, клинически менее выражен, чем выявленный рак у женщин, никогда не применявших эти препараты. Во время применения комбинированных пероральных контрацептивов риск рака молочной железы незначительно увеличивается, что возможно обусловлено более ранней диагностикой, действием препарата или комбинацией этих двух факторов.

В редких случаях у женщин, принимавших комбинированные пероральные контрацептивы, наблюдали развитие доброкачественных опухолей печени и еще реже - злокачественных. В отдельных случаях эти опухоли приводили к угрожающим жизни внутрибрюшным кровотечениям. При появлении интенсивной боли в верхней части живота, увеличения печени или симптомов внутрибрюшного кровотечения у женщин, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы, необходимо исключить опухоль печени.

Другие состояния

У женщин с гипертриглицеридемией или соответствующим семейным анамнезом повышен риск развития панкреатита при приеме комбинированных пероральных контрацептивов.

У многих женщин, получающих комбинированные пероральные контрацептивы, отмечали небольшое увеличение АД, хотя клинически значимое повышение АД наблюдалось редко. Связь между приемом комбинированных пероральных контрацептивов и развитием артериальной гипертензии не установлена. Однако если на фоне приема комбинированного перорального контрацептива развивается стойкая артериальная гипертензия, то целесообразно отменить комбинированные пероральные контрацептивы и назначить антигипертензивную терапию. При адекватном контроле АД с помощью антигипертензивных препаратов возможно возобновление приема комбинированного перорального контрацептива. В клинических исследованиях длительностью до 1 года не было выявлено клинически значимых изменений АД.

На фоне беременности и во время применения комбинированных пероральных контрацептивов было отмечено развитие или ухудшение следующих состояний, хотя их связь с приемом контрацептивов окончательно не установлена: желтуха и/или зуд, связанные с холестазом, образование камней в желчном пузыре, порфирия, системная красная волчанка, гемолитический уремический синдром, хорея Сиденхема, гестационный герпес, потеря слуха, связанная с отосклерозом, (наследственный) ангионевротический отек.

При острых и хронических нарушениях функции печени может потребоваться отмена комбинированных пероральных контрацептивов до тех пор, пока не нормализуются показатели функции печени. При рецидиве холестатической желтухи, впервые наблюдавшейся при беременности или при предыдущем применении половых стероидов, необходимо прекратить прием комбинированных пероральных контрацептивов.

Необходимость в изменении схемы приема низкодозированных комбинированных пероральных контрацептивов (содержащих менее 0.05 мг этинилэстрадиола) у женщин с диабетом отсутствует. Однако необходимо тщательно проводить периодические осмотры женщин с сахарным диабетом, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы, особенно в течение первых месяцев.

Ухудшение течения депрессии, болезни Крона и язвенного колита ассоциировались с приемом комбинированных пероральных контрацептивов.

Женщинам, предрасположенным к развитию хлоазмы, следует избегать солнечного облучения или воздействия ультрафиолетового света во время приема комбинированных пероральных контрацептивов.

Как и при приеме любых комбинированных пероральных контрацептивов, могут наблюдаться прорывные кровотечения или мажущие выделения, особенно в первые несколько месяцев.

Нерекомендуемые комбинации

Антиретровирусные препараты. Показано, что омепразол, и его рацемат - эзомепразол, взаимодействуют с некоторыми антиретровирусными препаратами. Клиническая значимость и механизмы этого взаимодействия до конца не ясны. Повышение рН желудка во время приема омепразола может изменить абсорбцию антиретровирусного препарата. Другие возможные механизмы взаимодействия опосредованы изоферментом CYP2C19. При применении некоторых антиретровирусных препаратов, таких как атазанавир и нелфинавир, одновременно с омепразолом понижались концентрации этих препаратов в сыворотке крови. В связи с этим не рекомендуется принимать омепразол одновременно с такими препаратами, как атазанавир и нелфинавир. При применении омепразола одновременно с другими антиретровирусными препаратами, такими как саквинавир, отмечено повышение концентрации последнего в сыворотке крови. Концентрации некоторых других антиретровирусных препаратов в сыворотке не изменялись при сопутствующем применении с омепразолом. В связи со сходством фармакодинамических и фармакокинетических свойств омепразола и эзомепразола, противопоказано назначение эзомепразола одновременно с антиретровирусными препаратами, такими как атазанавир и нелфинавир.

Применять с осторожностью

Ацетилсалициловая кислота. Вимово можно принимать одновременно с ацетилсалициловой кислотой в низкой дозе (≤325 мг/сут). В ходе клинических исследований у пациентов, принимавших Вимово в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в низкой дозе, не повышалась частота развития язв желудка по сравнению с пациентами, получавшими только Вимово . Однако сопутствующее применение ацетилсалициловой кислоты и Вимово может повышать риск развития серьезных побочных эффектов.

При одновременном применении напроксена с ацетилсалициловой кислотой в высоких дозах понижается его связывание с белками плазмы, но без влияния на клиренс свободного напроксена. Клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна.

Диуретики. Клинические исследования, а также постмаркетинговое наблюдение показали, что у некоторых пациентов НПВП способны уменьшать натрийуретический эффект фуросемида и тиазидных диуретиков. Это связано с подавлением синтеза простагландинов в почках. При применении диуретиков с НПВП следует тщательно наблюдать за признаками почечной недостаточности, а также контролировать эффективность терапии диуретиками.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина. По данным эпидемиологических исследований существует связь между применением психотропных препаратов, влияющих на обратный захват серотонина, и развитием кровотечения из верхних отделов ЖКТ. Поэтому следует с осторожностью назначать НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, одновременно с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина.

Кортикостероиды. При одновременном применении кортикостероидов с НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, повышается риск развития желудочно-кишечного кровотечения. Следует с осторожностью назначать НПВП одновременно с кортикостероидами.

Ингибиторы АПФ. НПВП способны уменьшать антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ. Это взаимодействие следует учитывать при назначении НПВП одновременно с ингибиторами АПФ.

Препараты лития. НПВП повышают концентрацию лития в плазме крови и снижают почечный клиренс лития. Средняя C_min лития повышается на 15%, а почечный клиренс понижается на 20%. Эти эффекты были обусловлены ингибированием синтеза простагландинов в почках под влиянием НПВП. Поэтому при одновременном применении НПВП и препаратов лития следует внимательно следить за признаками токсичности лития.

Метотрексат. НПВП конкурентно ингибируют кумуляцию метотрексата и понижают секрецию метотрексата в почечных канальцах на модели животных. Это может указывать на возможное усиление токсичности метотрексата при одновременном применении с НПВП. В связи с этим следует соблюдать осторожность при совместном применении НПВП и метотрексата.

Производные сульфонилмочевины, гидантоина. Напроксен в высокой степени связывается с альбумином плазмы крови, поэтому теоретически возможно взаимодействие с другими препаратами, связывающими альбумин, такими как производные сульфонилмочевины и гидантоина. Пациентам, получающим одновременно напроксен и производные гидантоина, сульфонамид или производные сульфонилмочевины, при необходимости следует корректировать дозу препарата.

Варфарин. НПВП могут усиливать эффект пероральных антикоагулянтов (например, варфарина и аценокумарола) и гепарина. При одновременном применении эзомепразола в дозе 40 мг с варфарином, несмотря на незначительное увеличение C_min в плазме менее сильного R-изомера варфарина, время коагуляции оставалось в пределах допустимой нормы. Однако в ходе постмаркетингового наблюдения выявлены случаи клинически значимого повышения MHO при сопутствующем применении с варфарином. Поэтому рекомендуется вести тщательное наблюдение во время начала и завершения терапии варфарином или другими кумариновыми производными.

Бета-адреноблокаторы. Напроксен и другие НПВП способны уменьшать антигипертензивный эффект пропранолола и других бета-адреноблокаторов.

Циклоспорин/такролимус. Из-за повышенного риска нефротоксичности следует соблюдать осторожность при одновременном приеме циклоспорина или такролимуса с любыми НПВП.

Пробенецид. Сопутствующая терапия пробенецидом повышает плазменную концентрацию аниона напроксена и существенно удлиняет T_1/2 из плазмы.

Препараты, абсорбция которых зависит от pH желудка. Уменьшение кислотности желудочного сока при применении эзомепразола может повышать или понижать абсорбцию препаратов, если механизм всасывания этих препаратов зависит от кислотности желудочного сока. Также как и при применении других препаратов, подавляющих секрецию соляной кислоты, или антацидных средств, лечение эзомепразолом может привести к снижению всасывания кетоконазола или итраконазола, а также к повышению всасывания дигоксина. Совместный прием омепразола в дозе 20 мг 1 раз/сут и дигоксина повышает биодоступность дигоксина на 10% (биодоступность дигоксина повышалась на величину до 30% у 20% пациентов).

Лекарственное взаимодействие с другими препаратами

Исследования совместного применения эзомепразола и напроксена (неселективный НПВП) или рофекоксиба (селективный ингибитор ЦОГ-2) не выявили клинически значимого взаимодействия.

Как и при приеме других НПВП, сопутствующее применение колестирамина может тормозить абсорбцию напроксена.

Эзомепразол подавляет CYP2C19, основной изофермент, участвующий в метаболизме эзомепразола. Эзомепразол также метаболизируется под действием фермента CYP3A4. Имеются следующие данные, касающиеся CYP2C19-, CYP3A4-опосредованного взаимодействия:

• совместное применение эзомепразола в дозе 30 мг понижает на 45% клиренс диазепама, субстрата CYP2C19 (маловероятно, что это взаимодействие имеет клиническую значимость).
• совместное применение эзомепразола в дозе 40 мг на 13% повышает C_min фенитоина в плазме крови у пациентов с эпилепсией.
• cовместное применение эзомепразола и комбинированного ингибитора CYP2C19 и CYP3A4, такого как вориконазол, может почти в 2 раза увеличить концентрацию эзомепразола;
• совместное применение эзомепразол и ингибитора CYP3A4, кларитромицина (500 мг 2 раза/сут), в 2 раза увеличивает AUC эзомепразола.

Не требуется изменять дозу эзомепразола в этих случаях.

Лекарственные препараты, индуцирующие изоферменты CYP2C19 и CYP3A4, такие как рифампицин и препараты зверобоя продырявленного, при совместном применении с эзомепразолом могут приводить к снижению концентрации эзомепразола в плазме крови за счет ускорения метаболизма эзомепразола.

Влияние на лабораторные показатели

Напроксен может уменьшать агрегацию тромбоцитов и удлинять время кровотечения. Об этом следует помнить при определении времени кровотечения.

Напроксен может повышать уровни 17-кетостероидов в моче при их определении в результате взаимодействия препарата и/или его метаболитов с м-динитробензолом, используемом в этом анализе. Хотя измерения 17-гидроксикортикостероидов (тест Porter-Silber) не были изменены, терапию напроксеном временно на 72 ч приостановили до выполнения анализов по оценке функции надпочечников, если использовался тест Porter-Silber.

Напроксен может вступать во взаимодействия с некоторыми веществами, используемыми при анализе мочи на 5-гидроксииндолуксусную кислоту.

Взаимодействие пероральных контрацептивов с другими лекарственными средствами может привести к прорывным кровотечениям и/или снижению эффективности контрацепции. В литературе описано лекарственное взаимодействие с комбинированными пероральными контрацептивами в целом.

Печеночный метаболизм: возможно взаимодействие с индукторами микросомальных ферментов печени, что может привести к увеличению клиренса половых гормонов. Установлено взаимодействие, например, с фенитоином, барбитуратами, примидоном, карбамазепином, рифампицином, а также, возможно, с окскарбазепином, топираматом, фелбаматом, гризеофульвином и препаратами, содержащими зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). Ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир) и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (например, невирапин) и их комбинации также оказывали влияние на печеночный метаболизм.

Во время сопутствующего приема препаратов, индуцирующих микросомальные ферменты, и в течение 28 дней после их отмены следует пользоваться барьерными методами контрацепции. При необходимости в длительном лечении препаратами, индуцирующими микросомальные ферменты, необходимо рассмотреть использование другого метода контрацепции.

Препараты, ингибирующие микросомальные ферменты (например, кетоконазол), могут вызвать увеличение концентрации половых гормонов в плазме.

Антибиотики: снижение эффективности пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол, отмечали при сопутствующем приеме антибиотиков, таких как ампициллин и тетрациклины. Женщины, принимающие антибиотики (за исключением рифампицина и гризеофульвина), должны дополнительно использовать барьерный метод контрацепции во время всего периода терапии антибиотиками и в течение 7 дней после их отмены.

Пероральные контрацептивы могут влиять на метаболизм других лекарственных средств. Соответственно, их концентрации в плазме и тканях могут увеличиваться (например, циклоспорин) или снижаться (например, ламотриджин).

Данные о передозировке Вимово отсутствуют. Любые эффекты передозировки Вимово будут, в основном, отражать эффекты передозировки напроксеном.

Симптомы

Напроксен. При клинически значимой передозировке напроксена возможны летаргия, головокружение, сонливость, боли в эпигастрии, дискомфорт в животе, изжога, нарушение пищеварения, тошнота, транзиторные изменения функции печени, гипопротромбинемия, нарушения функции почек, метаболический ацидоз, апноэ, дезориентация или рвота, желудочно-кишечное кровотечение. В более редких случаях - повышение АД, острая почечная недостаточность, дыхательная недостаточность и кома. У некоторых больных наблюдались судороги, но связь с приемом препарата достоверно не установлена. Также неизвестно, какая доза препарата будет угрожать жизни больного.

Эзомепразол. Симптомы преднамеренной передозировки эзомепразолом (ограниченный опыт применения доз выше 240 мг/сут) временные. Пероральный прием эзомепразола в дозе 280 мг сопровождался общей слабостью и симптомами со стороны ЖКТ. При однократном приеме эзомепразола в дозе 80 мг не наблюдалось развития передозировки.

Лечение

Напроксен. После передозировки НПВП следует проводить симптоматическую и поддерживающую терапию, особенно при развитии желудочно-кишечных эффектов и поражения почек. Специфические антидоты отсутствуют. Гемодиализ не снижает концентрацию напроксена в плазме из-за высокой степени его связывания с белками плазмы. Стимулирование рвоты и/или прием активированного угля (60-100 г взрослым пациентам, 1-2 г/кг детям) и/или применение осмотического слабительного средства можно назначить пациентам через 4 ч после приема препарата при наличии симптомов или после значительной передозировки. Форсированный диурез, подщелачивание мочи или гемоперфузия не эффективны из-за высокого связывания препарата с белками плазмы.

Эзомепразол. Специфический антидот неизвестен. Эзомепразол в высокой степени связывается с белками плазмы, поэтому он не выводится при гемодиализе. При передозировке эзомепразолом следует проводить симптоматическую и поддерживающую терапию.