Вимпат и Дуаклир Дженуэйр

• в составе комплексной терапии парциальных судорожных припадков, сопровождающихся или не сопровождающихся вторичной генерализацией, у пациентов с эпилепсией в возрасте от 16 лет и старше.

Вимпат в виде инфузий назначают в тех случаях, когда временно невозможен прием препарата внутрь.

В качестве поддерживающей бронходилатирующей терапии с целью облегчения симптомов ХОБЛ у взрослых.

Для приема внутрь

Суточную дозу делят на 2 приема - утром и вечером, вне зависимости от времени приема пищи.

Рекомендуемая стартовая доза составляет 50 мг 2 раза/сут. Через 1 неделю дозу увеличивают до 100 мг 2 раза/сут. С учетом эффективности и переносимости поддерживающую дозу можно увеличить при приеме таблеток можно увеличить до 150 мг 2 раза/сут на третьей неделе приема, при приеме сиропа - на 50 мг 2 раза/сут каждую неделю, до максимальной суточной дозы 400 мг/сут (200 мг 2 раза/сут) с четвертой недели.

Отменять Вимпат рекомендуется постепенно, снижая дозу на 200 мг в неделю.

Для в/в введения

В/в вводят в течение 15-60 мин 2 раза/сут.

Рекомендуемая начальная доза составляет 50 мг 2 раза/сут. Через 1 неделю дозу увеличивают до 100 мг 2 раза/сут. С учетом эффективности и переносимости поддерживающую дозу можно увеличивать каждую неделю на 50 мг 2 раза/сут до максимальной суточной дозы 400 мг (по 200 мг 2 раза/сут). Отменять Вимпат рекомендуется постепенно (снижая дозу на 200 мг в неделю).

Раствор можно вводить без дополнительного разведения или разведенным.

Имеется опыт использования раствора для инфузий длительностью до 5 дней. Следует переходить на прием препарата внутрь сразу, как только это станет возможным.

Лечение препаратом Вимпат может быть начато как с приема таблеток внутрь, так и с в/в введения раствора для инфузий.

При необходимости можно заменять прием таблеток в/в введением без повторного титрования дозы и наоборот. При этом не следует менять суточную дозу и кратность применения (2 раза/сут).

При приеме внутрь и при в/в введении пациентам с легким и умеренным нарушением функции почек (КК >30 мл/мин) коррекция дозы не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК ≤30 мл/мин) максимальная доза составляет 300 мг/сут. Лакосамид удаляется из плазмы при гемодиализе, в течение 4 ч после процедуры AUC снижается приблизительно на 50%. Пациентам, находящимся на гемодиализе, рекомендуется назначить дополнительно до 50% разовой дозы сразу после окончания процедуры. Лечение больных с почечной недостаточностью тяжелой степени следует проводить с осторожностью, т.к. клинический опыт применения препарата у таких пациентов небольшой, и возможно накопление метаболита, не обладающего известной фармакологической активностью. Всем пациентам с нарушенной функцией почек титрование дозы рекомендуется проводить с осторожностью.

При приеме внутрь и при в/в введении пациентам с легким и умеренным нарушением функции печени коррекция дозы не требуется. Титровать дозу таким пациентам следует с осторожностью, учитывая, что нарушению функции печени часто сопутствует нарушение функции почек. Фармакокинетика лакосамида у больных тяжелой печеночной недостаточностью не изучалась.

При приеме внутрь и при в/в введении пациентам пожилого возраста снижение дозы не требуется. Опыт применения лакосамида у пожилых пациентов с эпилепсией ограничен. У пожилых людей необходимо учитывать возможность возрастного снижения почечного клиренса и, как следствие, повышения концентрации лакосамида в плазме крови.

Правила приготовления инфузионного раствора

Перед введением препарата убедитесь, что раствор во флаконе прозрачный, бесцветный и не содержит посторонних примесей. В противном случае не используйте данный флакон.

Вимпат раствор для инфузий совместим со следующими растворителями: 0.9% раствор натрия хлорида, 5% раствор декстрозы, раствор Рингера лактат.

Приготовленный раствор следует использовать в течение 24 ч после растворения при хранении во флаконах из стекла или поливинилхлорида при температуре не выше 25°С.

Неиспользованный раствор следует утилизировать в соответствии с существующими правилами.

Для ингаляционного применения.

Рекомендуемая доза - 1 ингаляция препарата (340 мкг+11.8 мкг/доза) 2 раза/сут.

В случае пропуска приема дозы пропущенную дозу необходимо принять как можно скорее, а следующую дозу принять в обычное время. Не следует принимать двойную дозу с целью компенсации пропущенной.

Коррекции дозы препарата у пациентов пожилого возраста не требуется.

Коррекции дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек и печени не требуется.

Препарат не предназначен для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет при ХОБЛ.

• AV-блокада II или III степени;
• возраст до 16 лет;
• наследственная непереносимость фруктозы, дефицит сахаразы-изомальтазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (т.к. в состав сиропа входит фруктоза);
• фенилкетонурия (т.к. в состав сиропа входит аспартам);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата, в т.ч. к сое (входит в состав оболочки таблетки), а также к арахису.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК≤30 мл/мин), с нарушениями проводимости, сердечной недостаточностью и инфарктом миокарда в анамнезе. Особую осторожность следует соблюдать у пациентов пожилого возраста, у которых повышен риск заболеваний сердца, а также при использовании лакосамида в комбинации с препаратами, которые вызывают удлинение интервала PR.

Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены); непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция; повышенная чувствительность к аклидиния бромиду, формотеролу или лактозе.

С осторожностью: инфаркт миокарда, перенесенный в течение предшествующих 6 месяцев; нестабильная стенокардия, впервые выявленная аритмия в течение предшествующих 3 месяцев; госпитализация в течение предшествующих 12 месяцев по поводу сердечной недостаточности III и IV ФК по классификации NYHA или другие тяжелые сердечно-сосудистые заболевания; интервал QT_c (по методу Базетта) >470 мс; сопутствующая терапия лекарственными препаратами, удлиняющими интервал QT_c; судорожные расстройства; тиреотоксикоз; феохромоцитома; симптоматическая гиперплазия предстательной железы; задержка мочи; закрытоугольная глаукома; гипокалиемия.

При лечении лакосамидом самыми частыми побочными реакциями были головокружение, головная боль, тошнота и диплопия. Как правило, они были легкими или умеренно выраженными. Выраженность некоторых побочных реакций зависела от дозы и уменьшалась после ее снижения. Частота и тяжесть побочных реакций со стороны ЦНС и пищеварительной системы обычно уменьшалась со временем.

Применение лакосамида сопровождается дозозависимым удлинением интервала PR, вследствие чего возможно развитие таких клинических состояний, как AV-блокада, обмороки и брадикардия.

Побочные реакции, отмеченные более чем у 1% пациентов в клинических исследованиях, перечислены ниже. Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до < 1/100).

Со стороны ЦНС: очень часто - головокружение, головная боль; часто - депрессия, раздражительность, нарушение равновесия, нарушение координации движений, нарушение памяти, нарушение внимания, когнитивные нарушения, гипестезия, сонливость, спутанность сознания, тремор, нистагм, дизартрия.

Со стороны органов чувств: очень часто - диплопия; часто - нечеткость зрения, вертиго, шум в ушах.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота; часто - рвота, запор, метеоризм, диспепсия, сухость во рту.

Дерматологические реакции: часто - зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - мышечные спазмы.

Прочие: часто - нарушение походки, астения, утомляемость, падения, повышенный риск получения травм (из-за нарушения координации движений и головокружения).

Представленные ниже сведения по безопасности основаны на опыте применения препарата (в рекомендуемой терапевтической дозе до 12 месяцев) и его отдельных компонентов.

Нежелательные реакции, связанные с применением препарата, схожи с наблюдавшимися при применении его отдельных компонентов. Поскольку препарат содержит аклидиния бромид и формотерол, на фоне его применения можно ожидать нежелательные реакции, описанные для этих компонентов.

Наиболее часто отмечавшимися нежелательными реакциями при применении препарата являлись назофарингит (7.9%) и головная боль (6.8%).

Частота нежелательных реакций основана на оценке общих коэффициентов возникновения реакций, наблюдаемых при применении препарата 340 мкг+11.8 мкг/доза в рамках объединенного анализа рандомизированных, плацебо-контролируемых клинических исследований III фазы длительностью не менее 6 месяцев.

Частота нежелательных реакций представлена с использованием следующих обозначений: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000) и неуточненной частоты (невозможно оценить по доступным данным).

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - назофарингит³, инфекция мочевыводящих путей¹, синусит², абсцесс зуба¹.

Со стороны иммунной системы: редко - гиперчувствительность⁴; неуточненной частоты - ангионевротический отек⁴, анафилактическая реакция⁴.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто - гипокалиемия³, гипергликемия³.

Нарушения психики: часто - бессонница², тревожность²; нечасто - возбуждение³.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль³, головокружение³, тремор²; нечасто - нарушение вкуса³.

Со стороны органа зрения: нечасто - нечеткость зрения².

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - повышение АД³, тахикардия², удлинение интервала QT_c на ЭКГ², ощущение сердцебиения³; неуточненной частоты - стенокардия⁴.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель³; нечасто - дисфония², раздражение глотки³; редко - бронхоспазм, в т.ч. парадоксальный⁴.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея³, тошнота³, сухость во рту²; нечасто - стоматит³.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: нечасто - сыпь³, зуд³.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия², мышечные спазмы².

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - задержка мочи³.

Прочие: часто - периферический отек³.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - повышение активности КФК¹.

¹ Нежелательные реакции, наблюдавшиеся при применении препарата, но не указанные в инструкциях на его отдельные компоненты.

² Нежелательные реакции, наблюдавшиеся при применении препарата, указанные в инструкции хотя бы одного из его отдельных компонентов.

³ Нежелательные реакции, указанные в инструкции хотя бы одного из отдельных компонентов, но при применении комбинированного препарата 340 мкг+11.8 мкг/доза наблюдавшиеся с более низкой или сопоставимой частотой, чем при применении плацебо.

⁴ Нежелательные реакции, указанные в инструкции хотя бы одного из отдельных компонентов, но не наблюдавшиеся при применении комбинированного препарата 340 мкг+11.8 мкг/доза; категория частоты развития указана в соответствии с разделом "Побочное действие" инструкции на отдельные компоненты.

Противоэпилептический препарат.

Точный механизм противоэпилептического действия лакосамида не установлен. Лакосамид селективно усиливает медленную инактивацию вольтаж-зависимых натриевых каналов, что приводит к стабилизации гипервозбудимых оболочек нейронов. Кроме того, лакосамид связывается с фосфопротеином CRMP-2, который экспрессируется преимущественно в нервной системе и участвует в регуляции дифференцировки нейронов и роста аксонов.

Показано, что лакосамид задерживает развитие повышенной судорожной готовности. Лакосамид оказывал синергическое или аддитивное противосудорожное действие в комбинации с леветирацетамом, карбамазепином, фенитоином, вальпроевой кислотой, ламотриджином, топираматом или габапентином.

Механизм действия

Препарат содержит два бронходилататора: аклидиния бромид, антагонист мускариновых рецепторов длительного действия, и формотерол, длительно действующий агонист β₂-адренорецепторов. Комбинация этих веществ с разными механизмами действия обеспечивает аддитивный эффект по сравнению с применением отдельных компонентов. Вследствие различия плотности мускариновых и β₂-адренорецепторов в центральных и периферических дыхательных путях антагонисты мускариновых рецепторов более эффективны в расслаблении центральных дыхательных путей, а агонисты β₂-адренорецепторов - периферических дыхательных путей; таким образом, применение комбинированной терапии может усиливать благоприятное воздействие на функцию легких.

Аклидиния бромид является конкурентным, селективным антагонистом мускариновых рецепторов с более длительным временем связывания с М₃-рецепторами, чем с М₂-рецепторами. М₃-рецепторы служат посредниками при сокращении гладкой мускулатуры дыхательных путей. Вдыхаемый аклидиния бромид действует местно в легких в качестве антагониста М₃-рецепторов гладкой мускулатуры дыхательных путей и вызывает бронходилатацию. Применение аклидиния бромида у пациентов с ХОБЛ вызывает также снижение выраженности симптомов, улучшение связанного с заболеванием состояния здоровья, снижение частоты обострений и улучшение переносимости физической нагрузки. Поскольку аклидиния бромид быстро разрушается в плазме крови, количество системных антихолинергических побочных эффектов является низким.

Формотерол является мощным селективным агонистом β₂-адренорецепторов. Бронходилатация достигается за счет расслабления гладкой мускулатуры дыхательных путей вследствие повышения уровня циклического аденозинмонофосфата после активации аденилатциклазы. Помимо улучшения функции легких формотерол уменьшает выраженность симптомов и повышает качество жизни у пациентов с ХОБЛ.

Фармакодинамика

Клинические исследования показали, что препарат обеспечивает клинически значимое улучшение функции легких (оцениваемое по объему форсированного выдоха за 1 секунду (OФВ1)) в течение более 12 ч после приема.

Препарат обладает быстрым началом действия - в течение 5 мин после первой ингаляции по сравнению с плацебо. Начало действия препарата было сравнимо с эффектом быстродействующего агониста β₂-адренорецепторов, формотерола, в дозе 12 мкг. Максимальная бронходилатация (максимальный ОФВ1) по сравнению с исходным уровнем достигалась с первого дня (304 мл) и поддерживалась в течение всего периода терапии длительностью более 6 месяцев (326 мл).

Электрофизиология сердца

Не было выявлено клинически значимого влияния препарата на параметры ЭКГ, включая интервал QT, по сравнению с аклидинием, формотеролом и плацебо, а также на сердечный ритм при проведении суточного мониторирования по Холтеру.

Клиническая эффективность

Программа клинических исследований III фазы с участием приблизительно 4000 пациентов с клиническим диагнозом ХОБЛ средней или тяжелой степени включала два 6-месячных рандомизированных исследования с плацебо и активным контролем (ACLIFORM-COPD и AUGMENT), 6-месячную продленную фазу исследования AUGMENT, а также дополнительное 12-месячное рандомизированное, контролируемое исследование.

В долгосрочных исследованиях безопасности препарат показал стойкую эффективность при длительности применения более 1 года, без признаков тахифилаксии.

Влияние на функцию легких

Препарат в дозе 340 мкг+11.8 мкг/доза 2 раза/сут обеспечивал клинически значимое улучшение функции легких (оцениваемое по ОФВ1, форсированной жизненной емкости легких и емкости вдоха) по сравнению с плацебо. Клинически значимый бронходилатирующий эффект достигался в течение 5 мин после приема первой дозы препарата и поддерживался в течение всего междозового интервала.

В исследовании ACLIFORM-COPD препарат обеспечивал улучшение OOB1 через 1 ч после приема дозы по сравнению с плацебо и аклидинием, на 299 мл и 125 мл, соответственно (р<0.0001 в обоих сравнениях), и улучшение остаточного ОФВ1 по сравнению с плацебо и формотеролом, на 143 мл и 85 мл. соответственно (р<0.0001 в обоих сравнениях). В исследовании AUGMENT улучшение ОФВ1 через 1 ч после приема дозы по сравнению с плацебо и аклидинием, составило 284 мл и 108 мл, соответственно (р<0.0001 в обоих сравнениях), а улучшение остаточного ОФВ1 по сравнению с плацебо и формотеролом составило 130 мл (р<0.0001) и 45 мл (р=0.01), соответственно.

Облегчение симптомов и улучшение состояния здоровья, обусловленного заболеванием

Одышка и другие симптомы. Препарат обеспечивал клинически значимое улучшение в отношении одышки (оценивалось с помощью транзиторного индекса одышки (TDI)), с повышением индекса TDI через 6 месяцев терапии по сравнению с плацебо на 1.29 единиц в исследовании ACLIFORM-COPD (р<0.0001) и на 1.44 единицы - в исследовании AUGMENT (р<0.0001).

Объединенный анализ этих двух исследований показал, что применение препарата ассоциируется со статистически значимым большим улучшением индекса TDI по сравнению с аклидинием (на 0.4 единицы; р=0,016) или формотеролом (на 0,5 единиц: р=0.009).

Препарат улучшал дневную симптоматику ХОБЛ, в частности одышку, симптомы со стороны грудной клетки, кашель и отделение мокроты (оценивалась с помощью общего индекса E-RS), а также общую выраженность ночных симптомов, ранних утренних симптомов и симптомов, ограничивающих активность в ранние утренние часы, по сравнению с плацебо, аклидинием и формотеролом, однако данное улучшение не всегда было статистически значимым. Комбинация аклидиния/формотерола не показала статистически значимого снижения среднего количества ночных пробуждений, обусловленных ХОБЛ, по сравнению с плацебо или формотеролом.

Качество жизни, обусловленное состоянием здоровья. В исследовании AUGMENT препарат обеспечивал статистически значимое улучшение состояния здоровья, обусловленного заболеванием (оценивалось с помощью Респираторного опросника больницы Святого Георгия (SGRQ)), с улучшением общего индекса SGRQ на -4.35 единицы по сравнению с плацебо (р<0.0001). В исследовании ACLIFORM-COPD наблюдалось лишь небольшое снижение общего индекса SGRQ по сравнению с плацебо вследствие неожиданно выраженного ответа на терапию плацебо (р=0.598), и процент пациентов, достигших клинически значимого улучшения относительно исходного уровня, составил 55.3% в группе комбинированного препарата и 53.2% - в группе плацебо (р=0.669).

Объединенный анализ данных этих двух исследований показал большее улучшение общего индекса SGRQ при применении препарата по сравнению с формотеролом (-1.7 единиц; р=0.018) или аклидинием (-0.79 единиц; р=0.273).

Снижение частоты обострении ХОБЛ

В рамках объединенного анализа эффективности двух исследований длительностью 6 месяцев было продемонстрировано статистически значимое снижение на 29% частоты обострений средней или тяжелой степени (требующих терапии антибиотиками или кортикостероидами, или приводящих к госпитализации) на фоне терапии препаратом по сравнению с плацебо (частота на пациента в год: 0.29 против 0.42, соответственно; р=0.036), а также увеличение времени до первого обострения средней или тяжелой степени по сравнению с плацебо (соотношение рисков 0.70; р=0.027).

Применение препаратов экстренной терапии

Препарат снижал потребность в препарате экстренной терапии на протяжении более 6 месяцев по сравнению с плацебо (на 0.9 ингаляций/сут (p<0.0001)), аклидинием (на 0.4 ингаляции/сут (р<0.001)) и формотеролом (на 0.2 ингаляции/сут (р=0.062)).

Фармакокинетические параметры прямо пропорционально зависят от используемой дозы, не меняются со временем и характеризуются низкой индивидуальной вариабельностью.

Всасывание

Лакосамид быстро и полностью всасывается после приема внутрь. Биодоступность лакосамида в таблетках составляет примерно 100%. После приема внутрь концентрация лакосамида в плазме быстро увеличивается, C_max достигается через 0.5-4 ч. Прием пищи не влияет на скорость и степень всасывания.

После в/в введения в дозе 50-300 мг концентрация лакосамида в плазме увеличивается пропорционально дозе.

Распределение

Связывание с белками плазмы менее 15%. V_d составляет примерно 0.6 л/кг. При применении 2 раза/сут C_ss в плазме достигаются в течение 3 дней.

Метаболизм

Образование О-дезметилового метаболита происходит, в основном, под действием изофермента CYP2C19. Другие ферменты, участвующие в метаболизме лакосамида, не установлены. Концентрация О-дезметилового метаболита в плазме составляет примерно 15% от концентрации лакосамида. Этот метаболит не обладает фармакологической активностью.

Выведение

95% дозы выводится с мочой, как в неизмененном виде (около 40% от дозы), так и в виде метаболитов (О-дезметиловый метаболит - менее 30%). Доля полярной фракции в моче (предположительно сериновые производные) составила примерно 20%. Другие метаболиты определяются в моче в количестве 0.5-2%.

T_1/2 составляет примерно 13 ч.

Параметры фармакокинетики аклидиния и формотерола при ингаляционном применении в комбинации существенно не отличались от наблюдаемых при применении отдельных компонентов.

После однократной ингаляции препарата аклидиний и формотерол быстро абсорбировались в плазму крови с достижением C_max в течение 5 мин после ингаляции у здоровых добровольцев и в течение 24 мин после ингаляции у пациентов с ХОБЛ. C_max аклидиния и формотерола в равновесном состоянии у пациентов с ХОБЛ, получавших препарат 2 раза/сут в течение 5 дней, достигались в течение 5 мин после ингаляции и составляли 128 пг/мл и 17 пг/мл соответственно.

Общее количество попадающего в легкие через ингалятор аклидиния составило приблизительно 30% отмеренной дозы. Связывание аклидиния с белками плазмы in vitro вероятнее всего соответствует связыванию метаболитов с белками, вследствие быстрого гидролиза аклидиния в плазме крови. Связывание с белками плазмы крови составило 87% для метаболита карбоновой кислоты и 15% для спиртового метаболита. Основным белком плазмы крови, который связывает аклидиний, является альбумин.

Связывание формотерола с белками плазмы крови составляет 61-64% (34% - преимущественно с альбумином). Не отмечено насыщения центров связывания в диапазоне концентраций, достигающихся при применении препарата в терапевтических дозах.

Аклидиний быстро и интенсивно гидролизуется до фармакологически неактивных спиртового производного и производного карбоновой кислоты. Происходит химический (неферментативный) и ферментативный гидролиз под действием эстераз. Основной эстеразой, вовлеченной в гидролиз у человека, является бутирилхолинэстераза. Концентрация кислотного метаболита в плазме крови после ингаляции приблизительно в 100 раз выше, чем концентрация спиртового метаболита и неизмененного активного вещества.

Низкая абсолютная биодоступность аклидиния при ингаляционном введении (<5%) обусловлена его интенсивным системным и пресистемным гидролизом как при нахождении в легких, так и при приеме внутрь. Биотрансформация с участием изоферментов цитохрома Р450 (CYP450) играет незначительную роль в общем метаболическом клиренсе аклидиния. Исследования in vitro показали, что аклидиний в терапевтической дозе или его метаболиты не ингибируют или не индуцируют какие-либо изоферменты CYP450 и не ингибируют эстеразы (карбоксилэстеразу, ацетилхолинэстеразу и бутирилхолинэстеразу). Также in vitro установлено, что аклидиний или его метаболиты не являются субстратами или ингибиторами Р-гликопротеина.

Формотерол выводится преимущественно посредством метаболизма. Основным путем является прямая глюкуронизация с О-деметилированием с последующей конъюгацией с глюкуронидом. В О-деметилировании формотерола участвуют изоферменты CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 и CYP2A6. В терапевтически значимых концентрациях формотерол не ингибирует изоферменты CYP450.

После ингаляции препарата в дозе 340 мкг+11.8 мкг/доза конечный Т_1/2 аклидиния и формотерола составляет приблизительно 5 ч и 8 ч соответственно. После в/в введения 400 мкг меченого радиоактивным изотопом аклидиния здоровым добровольцам около 1% введенной дозы выводилось в неизмененном виде с мочой. До 65% дозы препарата выводилось в виде метаболитов с мочой и до 33% - в виде метаболитов с фекалиями. После ингаляции 200 мкг и 400 мкг аклидиния здоровыми добровольцами и пациентами с ХОБЛ выведение неизмененного аклидиния с мочой было очень низким (приблизительно 0.1% введенной дозы), что свидетельствует о том, что почечный клиренс играет незначительную роль в общем клиренсе аклидиния из плазмы крови. Основная часть введенной дозы формотерола подвергалась метаболизму в печени с последующим выведением почками. После ингаляции 6-9% доставленной дозы формотерола выводится с мочой в неизмененном виде или в виде конъюгатов формотерола.

Клинических данных о применении лакосамида при беременности не имеется. Лакосамид не следует применять при беременности, за исключением тех случаев, когда польза для матери явно перевешивает возможный риск для плода.

Если женщина планирует беременность, то необходимо тщательно взвесить целесообразность применения этого препарата.

В экспериментальных исследованиях не было зарегистрировано тератогенных эффектов, однако отмечена эмбриотоксичность при применении в высоких (токсических) дозах.

Данные о выделении лакосамида с грудным молоком человека отсутствуют. В экспериментальных исследованиях отмечена экскреция лакосамида с грудным молоком.

Во время лечения лакосамидом следует прекратить грудное вскармливание.

Беременность

Данные о применении препарата у беременных женщин отсутствуют. В исследованиях на животных отмечена фетотоксичность только в дозах, значительно превышающих максимальную дозу аклидиния у человека, и нежелательные эффекты в исследованиях репродуктивной токсичности только при очень высокой системной экспозиции формотерола.

Во время беременности препарат следует применять только в тех случаях, когда ожидаемая польза превосходит потенциальные риск.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли аклидиний (и/или его метаболиты) или формотерол с грудным молоком. Поскольку доклинические исследования показали, что небольшие количества аклидиния (и/или его метаболиты) и формотерола проникают в молоко, в период грудного вскармливания препарат следует применять только в случаях, когда ожидаемая польза для женщины превосходит потенциальный риск для младенца.

Фертильность

Доклинические исследования выявили небольшое снижение фертильности только при применении в дозах, значительно превышающих максимальные дозы аклидиния и формотерола у человека. Считается маловероятным, что применение препарата в рекомендуемой дозе будет влиять на фертильность у человека.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 16 лет.

Лечение лакосамидом может сопровождаться головокружением, потенциально приводящим к травмам и падениям. В связи с этим, пациентам следует соблюдать осторожность.

Анализ данных клинических исследований противосудорожных препаратов свидетельствует о небольшом увеличении риска возникновения суицидальных мыслей и суицидального поведения. Механизм повышения риска не ясен, существующие данные не позволяют отрицать существование такого риска при приеме лакосамида. Лица, ухаживающие за пациентами, должны быть предупреждены о существующем риске и необходимости консультации специалиста в случае появления суицидального поведения. Пациенты, получающие лечение лакосамидом, должны находиться под тщательным наблюдением и быть предупреждены о необходимости консультации у специалиста в случае появления суицидальных мыслей.

Учитывая возможность удлинения интервала PR на фоне терапии препаратом Вимпат , пациентам рекомендуется периодический контроль ЭКГ.

Сироп содержит вспомогательные вещества натрия пропилпарагидроксибензоат (Е217) и натрия метилпарагидроксибензоат (Е219), которые могут вызвать аллергические реакции (в т.ч. замедленного типа). Сироп содержит 3.7 г сорбитола (Е420) на 200 мг лакосамида, что соответствует 9.7 ккал. В состав сиропа входит 1.06 ммоль (или 25.2 мг) натрия на 200 мг лакосамида. Это следует учитывать, если пациент соблюдает диету с ограничением потребления натрия.

Использование в педиатрии

Лакосамид не рекомендуется назначать детям и подросткам в возрасте до 16 лет, т.к. безопасность и эффективность препарата в этих возрастных группах не изучались.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат может оказывать влияние на способность управлять автомобилем или пользоваться сложной техникой. Лечение этим препаратом может сопровождаться развитием головокружения или нечеткостью зрения. Соответственно, пациентам не рекомендуется водить автомобиль или управлять сложной техникой.

Препарат не следует применять при бронхиальной астме; клинические исследования препарата при бронхиальной астме не проводились.

Препарат не показан для лечения острых приступов бронхоспазма.

Парадоксальный бронхоспазм

В клинических исследованиях не отмечены случаи парадоксального бронхоспазма на фоне применения препарата в рекомендуемой дозе. Однако парадоксальный бронхоспазм наблюдали при проведении другой ингаляционной терапии. В случае его возникновения следует прекратить применение лекарственного препарата и рассмотреть возможность альтернативной терапии.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

У отдельных пациентов агонисты β₂-адренорецепторов могут вызывать повышение частоты пульса и АД, изменения на ЭКГ в виде уплощения зубца Т, депрессии сегмента ST и удлинения интервала QT_c. В случае развития данных эффектов может потребоваться досрочное прекращение терапии. Агонисты β₂-адренорецепторов длительного действия следует применять с осторожностью у пациентов с удлинением интервала QT_c в настоящее время или в анамнезе, либо получающих лекарственные препараты, влияющие на длительность интервала QT_c.

Системные эффекты

При применении высоких доз агонистов β₂-адренорецепторов возможно развитие метаболических эффектов в виде гипергликемии и гипокалиемии. В клинических исследованиях III фазы частота значимого повышения концентрации глюкозы в крови на фоне применения комбинированного препарата была низкой (0.1%) и схожей с группой плацебо. Гипокалиемия обычно транзиторная и не требует дополнительной терапии. У пациентов с тяжелой ХОБЛ гипокалиемия может потенцироваться гипоксией и сопутствующей терапией. Гипокалиемия может увеличить риск развития аритмии.

Вследствие антихолинергической активности препарат следует применять с осторожностью при симптоматической гиперплазии предстательной железы, задержке мочи или закрытоугольной глаукоме (несмотря на то, что непосредственный контакт препарата с глазами очень маловероятен). Сухость во рту, отмечавшаяся на фоне антихолинергической терапии, при сохранении в течение длительного времени может привести к кариесу зубов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат не влияет или в незначительной степени влияет на способность управлять транспортом и механизмами. Развитие нечеткости зрения или головокружения может оказать влияние на способность к управлению транспортными средствами или работе с механизмами.

Результаты исследований свидетельствуют о низкой вероятности взаимодействия лакосамида с другими препаратами.

В доклинических исследованиях наблюдался синергизм или аддитивное противосудорожное действие в комбинации с леветирацетамом, карбамазепином, фенитоином, вальпроевой кислотой, ламотриджином, топираматом, габапентином.

Лакосамид следует применять осторожно в сочетании с препаратами, вызывающими удлинение интервала PR (например, карбамазепином, ламотриджином, прегабалином) и антиаритмическими препаратами I класса. Однако в клинических исследованиях не было отмечено дополнительного удлинения интервала PR у больных, которые одновременно принимали лакосамид в комбинации с карбамазепином или ламотриджином.

Лакосамид является субстратом цитохрома Р450 (CYP2C19).

Мощные индукторы ферментов, такие как рифампицин или зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), могут вызвать умеренное снижение системной концентрации лакосамида. В связи с этим при назначении подобных препаратов или их отмене следует соблюдать осторожность.

Лакосамид в любой терапевтической дозе не оказывает влияния на C_ss в плазме противосудорожных средств, в т.ч. леветирацетама, карбамазепина, карбамазепина эпоксида, ламотриджина, топирамата, окскарбазепина, фенитоина, вальпроевой кислоты, фенобарбитала, габапентина, клоназепама и зонизамида.

Карбамазепин и вальпроевая кислота не оказывали влияния на концентрацию лакосамида в плазме.

Сопутствующая терапия противосудорожными средствами, индуцирующими ферменты (карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом в различных дозах), снижала общую системную экспозицию лакосамида на 25%.

Не выявлено признаков значимого взаимодействия между лакосамидом и пероральными контрацептивами этинилэстрадиолом и левоноргестрелом. Лакосамид не оказывает влияние на концентрацию прогестерона.

Лакосамид не влияет на фармакокинетику дигоксина.

Клинически значимого взаимодействия лакосамида и метформина не выявлено.

Данных о взаимодействии лакосамида с этанолом нет.

Омепразол в дозе 40 мг 1 раз/сут увеличивал AUC лакосамида на 19%. Этот эффект, возможно, не имеет клинического значения. При приеме однократной дозы лакосамид не влиял на фармакокинетику омепразола. Влияние других изоферментов цитохрома Р450 и других ферментов на метаболизм лакосамида точно не установлено. Лакосамид не является субстратом или ингибитором Р-гликопротеина.

Связывание лакосамида с белками плазмы крови составляет менее 15%. В связи с этим клинически значимое взаимодействие с другими препаратами, связывающимися с белками, маловероятно.

Совместное применение препарата с другими антихолинергическими средствами и/или агонистами β₂-адренорецепторов длительного действия не рекомендуется.

Препарат применялся одновременно с другими лекарственными средствами для терапии ХОБЛ, включая агонисты β₂-адренорецепторов короткого действия, метилксантины, а также пероральные и ингаляционные ГКС, без клинических признаков лекарственного взаимодействия.

В исследованиях in vitro было установлено, что не ожидается взаимодействия аклидиния бромида в терапевтической дозе или его метаболитов с субстратами Р-гликопротеина (P-gp) и лекарственными средствами, метаболизируемыми изоферментами цитохрома Р450 (CYP450), и эстеразами. В терапевтически значимых концентрациях формотерол не ингибирует изоферменты CYP450.

Сопутствующее применение производных метилксантина, стероидов или калийнесберегающих диуретиков может усиливать возможный гипокалиемический эффект агонистов β₂-адренорецепторов, поэтому следует соблюдать осторожность при совместном применении с этими препаратами.

Блокаторы β₂-адренорецепторов могут ослаблять или нивелировать эффект агонистов β₂-адренорецепторов. При необходимости применения бета-адреноблокаторов (в т.ч. в виде глазных капель) предпочтительнее назначение кардиоселективных бета-адреноблокаторов, хотя и они должны применяться с осторожностью.

Следует с осторожностью применять препарат у пациентов, получающих лекарственные средства, удлиняющие интервал QT_c, такие как ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты, антигистаминные средства или макролиды, поскольку они могут потенцировать влияние формотерола на сердечно-сосудистую систему. Лекарственные препараты, удлиняющие интервал QT_c, повышают риск развития желудочковой аритмии.

Клинические данные о передозировке лакосамида ограничены.

Симптомы: после приема препарата в дозе 1200 мг/сут - в основном головокружение и тошнота, которые исчезали после снижения дозы. Во время проведения клинических исследований был зарегистрирован единовременный прием лакосамида в дозе 12 г, который был принят вместе с токсическими дозами других противоэпилептических препаратов. Больной впал в коматозное состояние, но затем полностью восстановился без последствий.

Лечение: антидота лакосамида не существует; проводят симптоматическую терапию; при необходимости возможно использование гемодиализа.