Винбластин-Тева и Церварикс

• лимфогранулематоз;
• неходжкинские лимфомы;
• хориокарцинома (резистентная к применению других химиотерапевтических препаратов);
• нейробластома;
• герминогенные опухоли яичка и яичников;
• злокачественные опухоли головы и шеи;
• рак молочной железы;
• рак легкого;
• рак почки;
• рак мочевого пузыря;
• болезнь Леттерера-Сиве (гистиоцитоз X);
• саркома Капоши;
• грибовидный микоз (генерализованные стадии).

• профилактика рака шейки матки у женщин от 10 до 25 лет;
• профилактика острых и хронических инфекций, вызываемых ВПЧ, клеточных нарушений, включающих развитие атипичных плоских клеток неясного значения (ASC-US), интраэпителиальных цервикальных неоплазий (CIN), предраковых поражений (CIN2+), вызываемых онкогенными вирусами папилломы человека (ВПЧ) у женщин от 10 до 25 лет.

Вводится в/в струйно в течение 1-2 мин.

Интратекальное применение запрещено.

Дозу подбирают с учетом индивидуальных особенностей пациента и применяемой схемы химиотерапии руководствуясь данными специальной литературы.

Обычная доза составляет для взрослых 5-7.5 мг/м² поверхности тела, для детей - 4-5 мг/м² поверхности тела.

Препарат вводится 1 раз в неделю или в 2 недели.

Также могут использоваться режимы постепенного увеличения еженедельных доз:

для взрослых: 1-я доза – 3.7 мг/м², каждая последующая еженедельная доза, при количестве лейкоцитов не менее 4000/мкл крови, увеличивается на 1.8-1.9 мг/м² поверхности тела до достижения максимальной разовой дозы 18.5 мг/м².

для детей: еженедельное повышение доз на 1.25 мг/м² проводят по тому же принципу, что и у взрослых, начиная с начальной дозы 2.5 мг/м² поверхности тела и до максимальной дозы 12.5 мг/м².

Дозы повышаются до тех пор пока количество лейкоцитов не снизится до 3000/мкл, либо не уменьшится размер опухоли, либо не будет достигнута максимальная разовая доза, после чего переходят к поддерживающим дозам, которые меньше конечного значения начальной дозы для взрослых на 1.8-1.9 мг/м² и для детей на 1.25 мг/м² поверхности тела, вводящихся 1 раз в 7-14 дней.

При уровне билирубина в сыворотке крови выше 51.3 мкмоль/л рекомендуется снижение дозы на 50%.

Применяют свежеприготовленный раствор, для чего содержимое флакона непосредственно перед введением разводят в растворителе. Непосредственно перед введением препарат при необходимости может быть разведен 0.9% раствором хлорида натрия (другие растворы применять не рекомендуется).

Церварикс вводят в/м, в область дельтовидной мышцы. Церварикс ни при каких обстоятельствах нельзя вводить внутривенно или внутрикожно.

Перед использованием вакцину необходимо визуально проверить на отсутствие посторонних частиц и хорошо встряхнуть шприц или флакон, чтобы получить непрозрачную суспензию беловатого цвета. Если вакцина не соответствует приведенному описанию или содержит посторонние частицы, ее следует уничтожить.

Схемы вакцинации

Рекомендуемая разовая доза для девочек старше 10 лет и женщин составляет 0.5 мл.

Схема первичной иммунизации включает введение трех доз вакцины по схеме 0-1-6 месяцев.

Необходимость ревакцинации к настоящему времени не установлена.

• выраженное угнетение функции костного мозга;
• острые бактериальные и вирусные инфекции;
• беременность;
• период лактации;
• повышенная чувствительность к винкаалкалоидам.

С осторожностью: гипербилирубинемия, механическая желтуха, предшествующая лучевая терапия (гепатобилиарной области и области спинного мозга) или химиотерапия, подагра или нефролитиаз (в т.ч. в анамнезе), печеночная недостаточность (дозы снижают), пожилой возраст.

• повышенная чувствительность к любому из компонентов вакцины;
• реакции повышенной чувствительности на предшествующее введение Церварикса.

Введение Церварикса должно быть отложено у лиц с острым лихорадочным состоянием, вызванным в т.ч. обострением хронических заболеваний.

Со стороны системы кроветворения: наиболее часто лейкопения, гранулоцитопения (самый низкий уровень отмечается через 5-10 дней после последнего введения, полное восстановление обычно происходит в течение последующих 7-14 дней); реже тромбоцитопения, анемия.

Со стороны пищеварительной системы: анорексия, тошнота, рвота, запор, диарея, боль в брюшной полости, паралитическая непроходимость кишечника, стоматит, фарингит, геморрагический энтероколит, язвы ЖКТ, кровотечения из ЖКТ.

Со стороны ЦНС: парестезии, снижение или выпадение глубоких сухожильных рефлексов, периферический неврит, депрессия, головная боль, судороги, головокружение, диплопия, слабость, боль в области челюстей, неврит VIII пары черепномозговых нервов (глухота, головокружение, нистагм).

Аллергические реакции: крапивница, бронхоспазм.

Местные реакции: боль или покраснение в месте инъекции; при попадании препарата под кожу - целлюлит, флебит и, возможно, некроз.

Прочие: алопеция, гиперурикемия, мочекислая нефропатия, миалгия, боли в костях, повышение АД, усиление симптоматики при болезни Рейно, азооспермия, аменорея.

При назначении доз выше рекомендуемых отмечен синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.

В контролируемых исследованиях вакцины Церварикс наиболее часто регистрировалась боль в месте инъекции.

Нежелательные реакции, приведенные ниже, сгруппированы по системам органов и частоте встречаемости: очень часто (≥10%), часто (≥1%, но <10%), иногда (≥0.1%, но <1%), редко (≥0.01%, но <0.1%), очень редко (<0.01%), включая отдельные сообщения.

Со стороны ЦНС: очень часто - головная боль; иногда - головокружение.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, диарея, боли в области живота.

Со стороны кожи и ее придатков: часто - зуд, сыпь, крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто - миалгия; часто - артралгия; редко — мышечная слабость.

Инфекционные осложнения: иногда - инфекции верхних дыхательных путей.

Со стороны организма в целом и связанные с местом введения: очень часто - чувство усталости, местные реакции, включающие боль, покраснение, припухлость; часто - лихорадка (≥38°C); иногда - прочие реакции в месте введения, включающие уплотнение, снижение местной чувствительности, зуд.

Противоопухолевое средство. Винбластин является алкалоидом, выделенным из растения рода Vinca (барвинок). Блокирует митотическое деление клеток в метафазе клеточного цикла. Действие оказывает, связываясь с микротрубочками посредством торможения образования митотических веретен. В опухолевых клетках селективно угнетает синтез ДНК и РНК посредством торможения ДНК-зависимой РНК-полимеразы.

Рекомбинантная адсорбированная вакцина для профилактики заболеваний, вызванных вирусами папилломы человека (ВПЧ), содержащая адъювант AS04. Представляет собой смесь вирусоподобных частиц рекомбинантных поверхностных белков ВПЧ типов 16 и 18, действие которых усилено с помощью адъювантной системы AS04.

L1 белки ВПЧ-16 и ВПЧ-18 получены с использованием рекомбинантных бакуловирусов ВПЧ-16 и ВПЧ-18 на культуре клеток Trichoplusia ni (Hi-5 Rix4446). AS04 состоит из алюминия гидроксида и 3-О-дезацил-4'-монофосфориллипида А (МФЛ).

В соответствии с эпидемиологическими данными в большинстве случаев рак шейки матки вызван онкогенными вирусами папилломы человека. ВПЧ-16 и ВПЧ-18 ответственны за возникновение более 70% случаев рака шейки матки, а также примерно 50% всех случаев развития цервикальных интраэпителиальных поражений по всему миру.

Клиническая эффективность

Эффективность Церварикса в отношении ВПЧ-16 и ВПЧ-18 и связанных с инфицированием последствий подтверждена клиническими исследованиями, включавшими 1113 лиц в возрасте 15-25 лет. Комбинированный анализ результатов исследования и последующего 4-летнего наблюдения показал:

• 94.7% эффективность в предотвращении инфицирования (95% CI: 83.5; 98.9);
• 96.0% эффективность в отношении цервикальной инфекции, персистирующей на протяжении как минимум 6 мес (95% CI: 75.2; 99.9);
• 100% эффективность в отношении цервикальной инфекции, персистирующей на протяжении как минимум 12 мес (95% CI: 52.2);
• 95.7% эффективность в отношении ВПЧ-инфекции, выявляемой на стадии цитологических нарушений* (95% CI: 83.5; 99.5);
• 100% защита от развития ВПЧ-инфекции, выявляемой гистологически, на стадии CIN1+** (95% CI: 42.4; 100);
• 100% защита от развития ВПЧ-инфекции, выявляемой гистологически, на стадии CIN2+*** (95% CI: -7.7; 100).

* - нарушения, выявленные цитологически, включают атипичные плоские клетки неясного значения (ASC-US), низкую степень плоскоклеточного интраэпителиального поражения (LSIL), высокую степень плоскоклеточного интраэпителиального поражения (HSIL) и наличие атипичных плоских клеток, при которых нельзя исключить HSIL(ASC-H).

** CIN1+ - интраэпителиальная цервикальная неоплазия 1 степени и выше.

*** CIN2+ - интраэпителиальная цервикальная неоплазия 2 степени и выше

Вакцина обеспечивает перекрестную защиту у 40.6% вакцинированных в отношении любых проявлений ВПЧ-инфекции, выявленных цитологически, вызванных другими онкогенными типами ВПЧ (95% CI: 14.9; 58.8). Вакцина эффективна в отношении развития любых CIN2 поражений (вне зависимости от типа ДНК вируса ВПЧ) у 73.3% субъектов (95% CI: -1.0; 95.2).

Иммуногенность вакцины

Полный курс вакцинации (по схеме 0-1-6 мес) приводит к образованию специфических антител против ВПЧ-16 и ВПЧ-18, определявшихся у 100% вакцинированных через 18 мес после введения последней дозы вакцины в возрастных группах от 10 до 25 лет.

Максимальная выраженность иммунного ответа отмечалась сразу по завершении курса вакцинации (7-й мес). Антитела сохранялись на протяжении 4 лет последующего наблюдения после введения первой дозы.

Дополнительно доказана нейтрализующая способность вырабатываемых антител.

Все изначально серонегативные женщины, включая возрастную группу 46-55 лет, становились серопозитивными по завершению курса вакцинации (7-й мес), уровень антител на 7 мес был как минимум в 3-4 раза выше, чем наблюдаемый в исследованиях по оценке эффективности на 18 мес после вакцинации. Защитный уровень антител наблюдался через 18 мес и сохранялся на прежнем уровне в течение четырехлетнего периода наблюдения, без последующего снижения.

У женщин, изначально серопозитивных в отношении ВПЧ-16 и/или ВПЧ-18, Церварикс вызывал выработку такого же уровня антител, как у исходно серонегативных женщин, при этом титр антител был значительно выше, чем вырабатываемый после перенесенной инфекции

Адъювантная система AS04 вызывает более длительный иммунный ответ, превосходящий таковой при использовании солей алюминия в качестве адъюванта. Титр антител при использовании AS04 был минимум вдвое выше в течение 4-х лет после введения первой дозы, а количество В-лимфоцитов памяти превосходило приблизительно вдвое на протяжении 2-х лет после введения первой дозы.

После в/в введения быстро распределяется в тканях. Не проникает через ГЭБ. Связывние с белками - 80%. Метаболизируется в печени. Выводится из организма в 3 фазы с T_1/2 продолжительностью (средние значения) соответственно 5 мин, 2 ч и 30 ч, преимущественно с желчью. Небольшое количество винбластина в неизмененном виде и в виде метаболитов определяется в моче.

Женщинам детородного возраста и мужчинам во время терапии Винбластином и как минимум в течении 3-х месяцев после необходимо применять надежные методы контрацепции.

В ходе лечения следует применять негормональную контрацепцию.

Контролируемых исследований по применению вакцины Церварикс при беременности и в период кормления грудью не проводилось.

В экспериментальных исследованиях не было получено данных о возможном негативном влиянии вакцины на формирование плода или постнатальное развитие. Тем не менее, вакцинацию Цервариксом при беременности рекомендуется отложить и проводить ее после родов.

В экспериментальных исследованиях на животных было показано, что возможно выделение антител к антигенам вакцины с молоком.

Вводится в/в струйно в течение 1-2 мин.

Интратекальное применение запрещено.

Дозу подбирают с учетом индивидуальных особенностей пациента и применяемой схемы химиотерапии руководствуясь данными специальной литературы.

Обычная доза составляет для детей - 4-5 мг/м² поверхности тела.

Препарат вводится 1 раз в неделю или в 2 недели.

Также могут использоваться режимы постепенного увеличения еженедельных доз:

для детей: еженедельное повышение доз на 1.25 мг/м² проводят по тому же принципу, что и у взрослых, начиная с начальной дозы 2.5 мг/м² поверхности тела и до максимальной дозы 12.5 мг/м².

Дозы повышаются до тех пор пока количество лейкоцитов не снизится до 3000/мкл, либо не уменьшится размер опухоли, либо не будет достигнута максимальная разовая доза, после чего переходят к поддерживающим дозам, которые меньше конечного значения начальной дозы для детей на 1.25 мг/м² поверхности тела, вводящихся 1 раз в 7-14 дней.

Особая осторожность требуется при предварительной или одновременной миелосупрессивной химиотерапии и лучевой терапии, а также в пожилом возрасте, при лейкопении, тромбоцитопении и поражении печени.

Во время лечения требуется тщательный контроль количества лейкоцитов. При снижении количества лейкоцитов до 3000/мкл лечение винбластином необходимо прекратить.

Для предупреждения острого мочекислого диатеза необходимо систематически контролировать уровень мочевой кислоты в сыворотке, обеспечить соответствующее потребление жидкости и при необходимости применить аллопуринол.

В процессе лечения также необходим контроль активности трансаминаз печени, ЛДГ и уровня билирубина.

При появлении симптомов нейроинтоксикации необходимо прекратить лечение.

Экстравазация приводит к болезненной местной реакции и тканевому некрозу, поэтому в таких случаях остаток препарата необходимо ввести в другую вену; в пораженную область вводят гиалуронидазу.

При случайном попадании Винбластина в глаза их следует немедленно тщательно промыть водой для предотвращения сильного раздражения или возможного изъязвления роговицы.

В период лечения не рекомендуется проведение вакцинации пациентов и членов их семей.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения Винбластином необходимо воздерживаться от управления транспортными средствами и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Церварикс следует с осторожностью применять при тромбоцитопении или нарушениях свертывающей системы крови, поскольку во время в/м введения возможно возникновение кровотечений.

В настоящее время нет данных о возможности п/к введения Церварикса.

Маловероятно, что Церварикс может вызвать регрессию поражений, а также предотвратить прогрессирование заболевания, вызванного ВПЧ-16 и/или ВПЧ-18, имевшегося до начала вакцинации, в связи с чем применение вакцины с этой целью не показано. Клинические данные свидетельствуют, что Церварикс безопасен и иммуногенен при назначении лицам, серопозитивным в отношении ВПЧ-16 и/или ВПЧ-18 типов, у которых при цитологическом исследовании не обнаружены признаки интраэпителиального поражения или имеются только атипичные плоские клетки неясного значения (ASC-US).

Вакцинация не предотвращает инфицирование и заболевания, обусловленные некоторыми типами ВПЧ.

Вакцинация является методом первичной профилактики и не отменяет необходимость проведения регулярных обследований у врача (вторичной профилактики).

В связи с возможностью развития в редких случаях анафилактической реакции, привитые должны находиться под медицинским наблюдением в течение 30 мин, а процедурные кабинеты должны быть обеспечены средствами противошоковой терапии.

У пациентов с иммунодефицитными состояниями, например, при ВИЧ-инфекции, адекватный иммунный ответ может быть не достигнут.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Специальных исследований о влиянии вакцины на способности к управлению автомобилем или работе с механизмами не проводилось. Однако следует учитывать клиническое состояние пациенток и профиль нежелательных реакций.

Запрещено вводить совместно с нейротоксичными препаратами (изониазидом, L-аспарагиназой).

С осторожностью может быть применен:

• с митомицином С (могут возникать острая одышка, бронхоспазм);
• с фенитоином (снижается уровень фенитоина в крови, что может привести к снижению его противосудорожной активности);
• при совместном применении винбластин может усилить токсичность противоподагрических средств;
• при применении винбластина в комбинации с блеомицином и цисплатином отмечены случаи инфаркта миокарда, нарушения мозгового кровообращения;
• при применении в комбинации с препаратами, содержащими платину, увеличивается риск поражения VIII пары черепно-мозговых нервов.

Данные о взаимодействии Церварикса с другими вакцинами при их одновременном применении отсутствуют.

В ходе клинических исследований было установлено, что примерно 60% женщин, получавших вакцину Церварикс , применяли пероральные контрацептивы. Данные об отрицательном влиянии контрацептивов на эффективность вакцины Церварикс отсутствуют.

Предполагается, что у пациентов, получающих иммунодепрессанты, адекватный иммунный ответ может быть не достигнут.

Симптомы: угнетение функции костного мозга, синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона, поражение периферических нервов, судороги, кома. Специфического антидота нет.

Лечение: симптоматическое. Рекомендуются следующие мероприятия: ограничение потребления жидкости и назначение диуретиков при развитии синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона; назначение противосудорожных средств; контроль за функцией сердечно-сосудистой системы; тщательный контроль картины крови, при необходимости - переливание крови; применение клизм и слабительных препаратов (профилактика непроходимости кишечника). Гемодиализ не эффективен.