Винбластин-Тева и Экстимия

• лимфогранулематоз;
• неходжкинские лимфомы;
• хориокарцинома (резистентная к применению других химиотерапевтических препаратов);
• нейробластома;
• герминогенные опухоли яичка и яичников;
• злокачественные опухоли головы и шеи;
• рак молочной железы;
• рак легкого;
• рак почки;
• рак мочевого пузыря;
• болезнь Леттерера-Сиве (гистиоцитоз X);
• саркома Капоши;
• грибовидный микоз (генерализованные стадии).

Для снижения продолжительности нейтропении, частоты возникновения фебрильной нейтропении и инфекций, проявляющихся фебрильной нейтропенией, при цитостатической терапии по поводу злокачественных новообразований.

Вводится в/в струйно в течение 1-2 мин.

Интратекальное применение запрещено.

Дозу подбирают с учетом индивидуальных особенностей пациента и применяемой схемы химиотерапии руководствуясь данными специальной литературы.

Обычная доза составляет для взрослых 5-7.5 мг/м² поверхности тела, для детей - 4-5 мг/м² поверхности тела.

Препарат вводится 1 раз в неделю или в 2 недели.

Также могут использоваться режимы постепенного увеличения еженедельных доз:

для взрослых: 1-я доза – 3.7 мг/м², каждая последующая еженедельная доза, при количестве лейкоцитов не менее 4000/мкл крови, увеличивается на 1.8-1.9 мг/м² поверхности тела до достижения максимальной разовой дозы 18.5 мг/м².

для детей: еженедельное повышение доз на 1.25 мг/м² проводят по тому же принципу, что и у взрослых, начиная с начальной дозы 2.5 мг/м² поверхности тела и до максимальной дозы 12.5 мг/м².

Дозы повышаются до тех пор пока количество лейкоцитов не снизится до 3000/мкл, либо не уменьшится размер опухоли, либо не будет достигнута максимальная разовая доза, после чего переходят к поддерживающим дозам, которые меньше конечного значения начальной дозы для взрослых на 1.8-1.9 мг/м² и для детей на 1.25 мг/м² поверхности тела, вводящихся 1 раз в 7-14 дней.

При уровне билирубина в сыворотке крови выше 51.3 мкмоль/л рекомендуется снижение дозы на 50%.

Применяют свежеприготовленный раствор, для чего содержимое флакона непосредственно перед введением разводят в растворителе. Непосредственно перед введением препарат при необходимости может быть разведен 0.9% раствором хлорида натрия (другие растворы применять не рекомендуется).

• выраженное угнетение функции костного мозга;
• острые бактериальные и вирусные инфекции;
• беременность;
• период лактации;
• повышенная чувствительность к винкаалкалоидам.

С осторожностью: гипербилирубинемия, механическая желтуха, предшествующая лучевая терапия (гепатобилиарной области и области спинного мозга) или химиотерапия, подагра или нефролитиаз (в т.ч. в анамнезе), печеночная недостаточность (дозы снижают), пожилой возраст.

Повышенная чувствительность к эмпэгфилграстиму, филграстиму, пэгфилграстиму, пегилированным белкам, белкам, полученным с использованием Е. coli; нейтропения при хроническом миелолейкозе и миелодиспластических синдромах; острый лейкоз; для увеличения доз цитотоксической химиотерапии выше установленных в режимах дозирования; одновременное назначение с цитотоксической химио- и лучевой терапией; беременность и период грудного вскармливания; возраст до 18 лет.

Со стороны системы кроветворения: наиболее часто лейкопения, гранулоцитопения (самый низкий уровень отмечается через 5-10 дней после последнего введения, полное восстановление обычно происходит в течение последующих 7-14 дней); реже тромбоцитопения, анемия.

Со стороны пищеварительной системы: анорексия, тошнота, рвота, запор, диарея, боль в брюшной полости, паралитическая непроходимость кишечника, стоматит, фарингит, геморрагический энтероколит, язвы ЖКТ, кровотечения из ЖКТ.

Со стороны ЦНС: парестезии, снижение или выпадение глубоких сухожильных рефлексов, периферический неврит, депрессия, головная боль, судороги, головокружение, диплопия, слабость, боль в области челюстей, неврит VIII пары черепномозговых нервов (глухота, головокружение, нистагм).

Аллергические реакции: крапивница, бронхоспазм.

Местные реакции: боль или покраснение в месте инъекции; при попадании препарата под кожу - целлюлит, флебит и, возможно, некроз.

Прочие: алопеция, гиперурикемия, мочекислая нефропатия, миалгия, боли в костях, повышение АД, усиление симптоматики при болезни Рейно, азооспермия, аменорея.

При назначении доз выше рекомендуемых отмечен синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - острая респираторная вирусная инфекция.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - анемия, тромбоцитопения, лейкоцитоз, нейтрофилез, лимфоцитоз, лейкопения, нейтропения и лимфопения; часто - фебрильная нейтропения. У здоровых добровольцев зафиксирован случай увеличения селезенки.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, парестезии, сенсорная невропатия.

Со стороны органа зрения: часто - слезотечение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тахикардия, аритмия, артериальная гипотензия и гипертензия, флебит.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель, сухость слизистой оболочки носа.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, диарея, повышение общего билирубина, повышение активности АСТ, АЛТ, ЩФ, ЛДГ; часто - стоматит, рвота, боль в животе, диспепсия, запор, геморрой, отрыжка, зуд десен, потеря аппетита, повышение активности ГГТ, боль в правом подреберье, гепатотоксичность.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто - алопеция; часто - сухость кожи лица, гиперемия кожи лица, зуд кожи, изменение ногтей.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия, оссалгия; часто - миалгия, боль в спине, боль в конечностях.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - гиперкреатининемия; часто - повышение уровня мочевины, протеинурия, бактериурия, лейкоцитурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто - боли в области молочной железы, маточное кровотечение.

Прочие: очень часто - повышение температуры тела, слабость, утомляемость; часто - местные реакции (гиперемия кожи в месте введения), отеки, астения, гриппоподобный синдром, лимфостаз.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - гипергликемия, гиперальбуминемия, гиперкалиемия, гиперхлоремия; часто - гипернатриемия, гиперурикемия.

Противоопухолевое средство. Винбластин является алкалоидом, выделенным из растения рода Vinca (барвинок). Блокирует митотическое деление клеток в метафазе клеточного цикла. Действие оказывает, связываясь с микротрубочками посредством торможения образования митотических веретен. В опухолевых клетках селективно угнетает синтез ДНК и РНК посредством торможения ДНК-зависимой РНК-полимеразы.

Ковалентный конъюгат филграстима (рекомбинантного человеческого гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, рчГКСФ) с одной молекулой полиэтиленгликоля с молекулярной массой 30 кДа, с пролонгированным действием в результате снижения почечного клиренса.

Эмпэгфилграстим связывается с рецептором Г-КСФ подобно филграстиму и пэгфилграстиму. Аналогично филграстиму, эмпэгфилграстим регулирует образование и высвобождение нейтрофилов из костного мозга, заметно увеличивает количество нейтрофилов с нормальной или повышенной функциональной активностью (хемотаксис и фагоцитоз) в периферической крови в течение 24 ч и вызывает небольшое увеличение количества моноцитов и/или лимфоцитов.

После в/в введения быстро распределяется в тканях. Не проникает через ГЭБ. Связывние с белками - 80%. Метаболизируется в печени. Выводится из организма в 3 фазы с T_1/2 продолжительностью (средние значения) соответственно 5 мин, 2 ч и 30 ч, преимущественно с желчью. Небольшое количество винбластина в неизмененном виде и в виде метаболитов определяется в моче.

У здоровых добровольцев после однократного п/к введения эмпэгфилграстима в различных дозах (3-9 мг) C_max в крови достигалась в среднем через 36-48 ч. У больных раком молочной железы, получающих химиотерапию комбинацией доцетаксела и доксорубицина, во время первого цикла химиотерапии после однократного п/к введения эмпэгфилграстима в дозе 7.5 мг С_max достигалась в крови в среднем через 61 ч, а Т_1/2 составил 78 ч. Концентрация эмпэгфилграстима в сыворотке поддерживается в течение периода нейтропении после миелосупрессивной химиотерапии.

Выведение эмпэгфилграстима нелинейное, дозозависимое, насыщаемое. Клиренс в основном осуществляется нейтрофилами. В соответствии с саморегулирующимся механизмом клиренса, концентрация эмпэгфилграстима в сыворотке медленно снижается во время преходящего снижения числа нейтрофилов, связанного с химиотерапией, и быстро - после начала восстановления числа нейтрофилов. У больных раком молочной железы, получающих химиотерапию комбинацией доцетаксела и доксорубицина, во время первого цикла химиотерапии после однократного п/к введения эмпэгфилграстима в дозе 7.5 мг медиана клиренса составила 368.8 мл/(ч×кг).

Женщинам детородного возраста и мужчинам во время терапии Винбластином и как минимум в течении 3-х месяцев после необходимо применять надежные методы контрацепции.

В ходе лечения следует применять негормональную контрацепцию.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации.

Вводится в/в струйно в течение 1-2 мин.

Интратекальное применение запрещено.

Дозу подбирают с учетом индивидуальных особенностей пациента и применяемой схемы химиотерапии руководствуясь данными специальной литературы.

Обычная доза составляет для детей - 4-5 мг/м² поверхности тела.

Препарат вводится 1 раз в неделю или в 2 недели.

Также могут использоваться режимы постепенного увеличения еженедельных доз:

для детей: еженедельное повышение доз на 1.25 мг/м² проводят по тому же принципу, что и у взрослых, начиная с начальной дозы 2.5 мг/м² поверхности тела и до максимальной дозы 12.5 мг/м².

Дозы повышаются до тех пор пока количество лейкоцитов не снизится до 3000/мкл, либо не уменьшится размер опухоли, либо не будет достигнута максимальная разовая доза, после чего переходят к поддерживающим дозам, которые меньше конечного значения начальной дозы для детей на 1.25 мг/м² поверхности тела, вводящихся 1 раз в 7-14 дней.

Особая осторожность требуется при предварительной или одновременной миелосупрессивной химиотерапии и лучевой терапии, а также в пожилом возрасте, при лейкопении, тромбоцитопении и поражении печени.

Во время лечения требуется тщательный контроль количества лейкоцитов. При снижении количества лейкоцитов до 3000/мкл лечение винбластином необходимо прекратить.

Для предупреждения острого мочекислого диатеза необходимо систематически контролировать уровень мочевой кислоты в сыворотке, обеспечить соответствующее потребление жидкости и при необходимости применить аллопуринол.

В процессе лечения также необходим контроль активности трансаминаз печени, ЛДГ и уровня билирубина.

При появлении симптомов нейроинтоксикации необходимо прекратить лечение.

Экстравазация приводит к болезненной местной реакции и тканевому некрозу, поэтому в таких случаях остаток препарата необходимо ввести в другую вену; в пораженную область вводят гиалуронидазу.

При случайном попадании Винбластина в глаза их следует немедленно тщательно промыть водой для предотвращения сильного раздражения или возможного изъязвления роговицы.

В период лечения не рекомендуется проведение вакцинации пациентов и членов их семей.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения Винбластином необходимо воздерживаться от управления транспортными средствами и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

С осторожностью следует назначать эмпэгфилграстим при злокачественных и предопухолевых заболеваниях миелоидного характера (в т.ч. острый миелолейкоз de novo и вторичный), в комбинации с высокодозной химиотерапией.

Не следует применять эмпэгфилграстим менее чем за 14 дней до, во время и менее чем через 24 ч после введения цитотоксических химиотерапевтических средств.

Необходимо отменить запланированное введение эмпэгфилграстима при повышении общего количества лейкоцитов выше 50×10⁹/л.

ГКСФ стимулирует эндотелиальные клетки и может ускорять рост миелоидных клеток, включая злокачественные клетки и некоторые немиелоидные клетки in vitro.

Кашель, лихорадка и одышка в сочетании с рентгенологическими инфильтративными изменениями, ухудшением функции легких и увеличением количества нейтрофилов могут служить признаками респираторного дистресс-синдрома у взрослых. В таком случае эмпэгфилграстим следует отменить и назначить соответствующее лечение.

Зарегистрированы очень редкие случаи разрыва селезенки после применения препаратов пегилированного филграстима, некоторые - с фатальным исходом, поэтому следует тщательно наблюдать за размерами селезенки с помощью УЗИ. Следует предусмотреть возможность спленомегалии или разрыва селезенки у пациентов с жалобами на боль в верхней левой части живота и/или в верхней части левого плеча.

Монотерапия эмпэгфилграстимом не исключает развития тромбоцитопении и анемии при продолжении миелосупрессивной химиотерапии в полной дозе. Рекомендуется регулярно определять число тромбоцитов и гематокрит.

Развитие серповидно-клеточного криза ассоциировалось с терапией препаратами пегилированного филграстима у пациентов с серповидно-клеточной анемией. Терапию эмпэгфилграстимом у пациентов с серповидно-клеточной анемией следует проводить с осторожностью только после тщательного определения потенциального риска и пользы.

Наблюдались единичные случаи лейкоцитоза 100×10⁹/л или более у пациентов, получающих эмпэгфилграстим. Это явление носило временный характер и обычно наблюдалось через 24-48 ч после введения препарата в соответствии с его фармакодинамическими эффектами. Каких-либо побочных явлений, непосредственно связанных с таким лейкоцитозом, не описано.

Возросшая гемопоэтическая активность костного мозга в ответ на терапию факторами роста приводит к транзиторным положительным изменениям при визуализации костей, что следует принимать во внимание при интерпретации результатов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Учитывая возможные побочные эффекты эмпэгфилграстима, в период лечения пациенты должны соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и выполнении работ, требующих повышенной концентрации внимания.

Запрещено вводить совместно с нейротоксичными препаратами (изониазидом, L-аспарагиназой).

С осторожностью может быть применен:

• с митомицином С (могут возникать острая одышка, бронхоспазм);
• с фенитоином (снижается уровень фенитоина в крови, что может привести к снижению его противосудорожной активности);
• при совместном применении винбластин может усилить токсичность противоподагрических средств;
• при применении винбластина в комбинации с блеомицином и цисплатином отмечены случаи инфаркта миокарда, нарушения мозгового кровообращения;
• при применении в комбинации с препаратами, содержащими платину, увеличивается риск поражения VIII пары черепно-мозговых нервов.

Из-за возможной чувствительности быстро делящихся миелоидных клеток к цитотоксической терапии эмпэгфилграстим следует вводить через 24 ч после введения цитотоксических химиотерапевтических средств.

Известно, что литий усиливает высвобождение нейтрофилов. Следует учитывать возможность фармакодинамического взаимодействия с литием при применении эмпэгфилграстима.

Симптомы: угнетение функции костного мозга, синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона, поражение периферических нервов, судороги, кома. Специфического антидота нет.

Лечение: симптоматическое. Рекомендуются следующие мероприятия: ограничение потребления жидкости и назначение диуретиков при развитии синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона; назначение противосудорожных средств; контроль за функцией сердечно-сосудистой системы; тщательный контроль картины крови, при необходимости - переливание крови; применение клизм и слабительных препаратов (профилактика непроходимости кишечника). Гемодиализ не эффективен.