Винбластин-Тева и Протубвита

• лимфогранулематоз;
• неходжкинские лимфомы;
• хориокарцинома (резистентная к применению других химиотерапевтических препаратов);
• нейробластома;
• герминогенные опухоли яичка и яичников;
• злокачественные опухоли головы и шеи;
• рак молочной железы;
• рак легкого;
• рак почки;
• рак мочевого пузыря;
• болезнь Леттерера-Сиве (гистиоцитоз X);
• саркома Капоши;
• грибовидный микоз (генерализованные стадии).

• туберкулез легких и внелегочный туберкулез - интенсивная фаза терапии (ограниченный очаговый и инфильтративный туберкулез без распада) и фаза долечивания;
• лепра;
• профилактика туберкулеза у лиц, находящихся в близком контакте с больными туберкулезом;
• при вираже туберкулиновой чувствительности; при нарастании чувствительности к туберкулину; при гиперэргической чувствительности к туберкулину.

Вводится в/в струйно в течение 1-2 мин.

Интратекальное применение запрещено.

Дозу подбирают с учетом индивидуальных особенностей пациента и применяемой схемы химиотерапии руководствуясь данными специальной литературы.

Обычная доза составляет для взрослых 5-7.5 мг/м² поверхности тела, для детей - 4-5 мг/м² поверхности тела.

Препарат вводится 1 раз в неделю или в 2 недели.

Также могут использоваться режимы постепенного увеличения еженедельных доз:

для взрослых: 1-я доза – 3.7 мг/м², каждая последующая еженедельная доза, при количестве лейкоцитов не менее 4000/мкл крови, увеличивается на 1.8-1.9 мг/м² поверхности тела до достижения максимальной разовой дозы 18.5 мг/м².

для детей: еженедельное повышение доз на 1.25 мг/м² проводят по тому же принципу, что и у взрослых, начиная с начальной дозы 2.5 мг/м² поверхности тела и до максимальной дозы 12.5 мг/м².

Дозы повышаются до тех пор пока количество лейкоцитов не снизится до 3000/мкл, либо не уменьшится размер опухоли, либо не будет достигнута максимальная разовая доза, после чего переходят к поддерживающим дозам, которые меньше конечного значения начальной дозы для взрослых на 1.8-1.9 мг/м² и для детей на 1.25 мг/м² поверхности тела, вводящихся 1 раз в 7-14 дней.

При уровне билирубина в сыворотке крови выше 51.3 мкмоль/л рекомендуется снижение дозы на 50%.

Применяют свежеприготовленный раствор, для чего содержимое флакона непосредственно перед введением разводят в растворителе. Непосредственно перед введением препарат при необходимости может быть разведен 0.9% раствором хлорида натрия (другие растворы применять не рекомендуется).

Дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от характера и формы заболевания. Способ введения - внутрь. Препарат рекомендуется назначать за 30 минут до еды 1 раз в сут. Запивать водой (от 0.5 до 1 стакана).

Дозируется по рифампицину 10 мг/кг массы тела, не более 0.6 г.

Рекомендуется принимать всю суточную дозу в 1 прием натощак.

Режим дозирования для детей

Для детей старше 12 лет 10-15 мг/кг/сут в пересчете на рифампицин, но не более 600 мг/сут.

• выраженное угнетение функции костного мозга;
• острые бактериальные и вирусные инфекции;
• беременность;
• период лактации;
• повышенная чувствительность к винкаалкалоидам.

С осторожностью: гипербилирубинемия, механическая желтуха, предшествующая лучевая терапия (гепатобилиарной области и области спинного мозга) или химиотерапия, подагра или нефролитиаз (в т.ч. в анамнезе), печеночная недостаточность (дозы снижают), пожилой возраст.

• детский возраст (до 12 лет);
• беременность и период лактации;
• желтуха;
• заболевания почек со снижением выделительной функции;
• острые заболевания печени;
• повышенная чувствительность к компонентам, входящим в состав препарата.

С осторожностью: заболевания печени, сахарный диабет, пожилой возраст, истощенные больные.

Со стороны системы кроветворения: наиболее часто лейкопения, гранулоцитопения (самый низкий уровень отмечается через 5-10 дней после последнего введения, полное восстановление обычно происходит в течение последующих 7-14 дней); реже тромбоцитопения, анемия.

Со стороны пищеварительной системы: анорексия, тошнота, рвота, запор, диарея, боль в брюшной полости, паралитическая непроходимость кишечника, стоматит, фарингит, геморрагический энтероколит, язвы ЖКТ, кровотечения из ЖКТ.

Со стороны ЦНС: парестезии, снижение или выпадение глубоких сухожильных рефлексов, периферический неврит, депрессия, головная боль, судороги, головокружение, диплопия, слабость, боль в области челюстей, неврит VIII пары черепномозговых нервов (глухота, головокружение, нистагм).

Аллергические реакции: крапивница, бронхоспазм.

Местные реакции: боль или покраснение в месте инъекции; при попадании препарата под кожу - целлюлит, флебит и, возможно, некроз.

Прочие: алопеция, гиперурикемия, мочекислая нефропатия, миалгия, боли в костях, повышение АД, усиление симптоматики при болезни Рейно, азооспермия, аменорея.

При назначении доз выше рекомендуемых отмечен синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.

Изониазид

Со стороны центральной нервной системы (ЦНС): головная боль, головокружение, редко - чрезмерная утомляемость или слабость, раздражительность, эйфория, бессонница, парестезии, онемение конечностей, периферическая невропатии, неврит зрительного нерва, полиневрит, психозы, изменение настроения, депрессия. У больных эпилепсией могут учащаться припадки.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, стенокардия, повышение АД.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, гастралгия, токсический гепатит.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, гипертермия, артралгия.

Прочие: очень редко - гинекомастия, меноррагия, склонность к кровотечениям и кровоизлияниям.

Пиразинамид

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, «металлический» привкус во рту, нарушение функции печени (снижение аппетита, болезненность печени, гепатомегалия, желтуха, желтая атрофия печени); обострение пептической язвы.

Со стороны ЦНС: головная боль, нарушение сна, повышенная возбудимость, депрессии; в отдельные случаях - галлюцинации, судороги, спутанность сознания.

Со стороны органов кроветворения и системы гемостаза: тромбоцитопения, сидеробластная анемия, вакуолизация эритроцитов, порфирия, гиперкоагуляция, спленомегалия.

Со стороны опорно-двигателъного аппарата: артралгия, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: дизурия, интерстициальный нефрит. Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница.

Прочие: гипертермия, акне, гиперурикемия, обострение подагры, фотосенсибилизация, повышение концентрации сывороточного железа.

Рифампицин

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, повышение уровня «печеночных» трансаминаз (АЛТ (АЛТ), АСТ (АСТ), щелочной фосфатазы), гипербилирубинемия, снижение аппетита, эрозивный гастрит, псевдомембранозный энтероколит, гепатит.

Со стороны ЦНС: головная боль, нарушение координации движений, нарушение зрения, дезориентация.

Со стороны мочевыделительной системы: интерстициальный нефрит. Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, отек Квинке, бронхоспазм, лихорадка, крапивница, эозинофилия.

Прочие: артралгия; редко - лейкопения, нарушение менструального цикла, дисменорея, индукция порфирии, мышечная слабость, гиперурикемия, обострение подагры.

Пиридоксин

Аллергические реакции, гиперсекреция соляной кислоты, онемение, появление чувства сдавления в конечностях - симптом «чулок» и ^«перчаток», редко - кожная сыпь, зуд кожи.

Противоопухолевое средство. Винбластин является алкалоидом, выделенным из растения рода Vinca (барвинок). Блокирует митотическое деление клеток в метафазе клеточного цикла. Действие оказывает, связываясь с микротрубочками посредством торможения образования митотических веретен. В опухолевых клетках селективно угнетает синтез ДНК и РНК посредством торможения ДНК-зависимой РНК-полимеразы.

Протубвита содержит комбинацию трех противотуберкулезных препаратов и витамина В₆ (пиридоксина).

Изониазид

Оказывает бактерицидное действие на активно делящиеся клетки Mycobacterium tuberculosis. Механизм его действия заключается в угнетении синтеза миколиевых кислот, являющихся компонентом клеточной стенки микобактерий. Для микобактерий туберкулеза минимальная подавляющая концентрация препарата составляет 0.025-0.05 мг/л. Изониазид обладает умеренным действием на медленно- и быстрорастущие атипичные микобактерии.

Пиразинамид

Пиразинамид оказывает бактерицидное действие при кислых значениях рН. Хорошо проникает в туберкулезные очаги. Его активность высока при казеозно-некротических процессах, казеозных лимфаденитах, туберкулемах. Подвергается ферментативному превращению в активную форму - пиразиноевую кислоту. При кислых значениях pH МПК пиразинамида in vitro составляет 20 мг/л. На нетуберкулезные патогенные микроорганизмы не действует.

Рифампицин

Антибиотик широкого спектра действия, ингибирует синтез ДНК-зависимой РНК-полимеразы. Обладает высокой активностью в отношении микобактерий, включая Mycobacterium tuberculosis, и некоторых грамположительных возбудителей. Активность в отношении грамотрицательных микроорганизмов ниже. Для него не характерна перекрестная резистентность по отношению к другим антибиотикам и химиотерапевтическим средствам.

Пиридоксин (витамин В₆)

Участвует в обмене веществ. Необходим для нормального функционирования центральной и периферической нервной системы. При туберкулезной инфекции наступает дефицит пиридоксина. В связи с этим суточная доза витамина повышается до 60мг. При одновременном приеме пиридоксина внутрь с изониазидом и пиразинамидом не наблюдается взаимодействия этих препаратов на фармакокинетическом и микробиологическом уровнях. Снижает нейротоксичность противотуберкулезных лекарственных средств.

После в/в введения быстро распределяется в тканях. Не проникает через ГЭБ. Связывние с белками - 80%. Метаболизируется в печени. Выводится из организма в 3 фазы с T_1/2 продолжительностью (средние значения) соответственно 5 мин, 2 ч и 30 ч, преимущественно с желчью. Небольшое количество винбластина в неизмененном виде и в виде метаболитов определяется в моче.

Изониазид

Изониазидбыстро и полно абсорбируется при приеме внутрь, пища снижает абсорбцию и биодоступность. На показатель биодоступности большое влияние имеет эффект «первого прохождения» через печень. TC_max в крови - 1-2 ч, C_max в крови после приема внутрь однократной дозы 300 мг - 3-7 мкг/мл. Связь с белками незначительная – до 10%. V_d – 0.57-0.76 л/кг. Хорошо распределяется по всему организму, проникая во все ткани и жидкости, включая цереброспинальную, плевральную, асцитическую; высокие концентрации создаются в легочной ткани, почках, печени, мышцах, слюне и мокроте. Проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко.

Подвергается метаболизму в печени путем ацетилирования с образованием неактивных продуктов. В печени ацетилируется N-ацетилтрансферазой с образованием N-ацетилизониазида, который затем превращается в изоникотиновую кислоту и моноацетилгидразин, оказывающий гепатотоксическое действие путем образовании смешанной оксидазной системой цитохрома Р450 при N-гидроксилировании активного промежуточного метаболита. Скорость ацетилирования генетически детерминирована; у людей с «медленным» ацетилированием мало N - ацетилтрансферазы. Является ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP2E1 в печени. Период полувыведения из крови ( T_1/2) для «быстрых ацетиляторов» -0.5-1.6 ч; для «медленных» - 2-5 ч. При почечной недостаточности T_1/2 может возрастать до 6.7 ч. T_1/2 для детей в возрасте от 1.5 до 15 лет – 2.3-4.9 ч, а у новорожденных – 7.8-19.8 ч (что объясняется несовершенством процессов ацеилирования у новорожденных). Несмотря на то, что показатель T_1/2 значительно варьируется в зависимости от индивидуальной интенсивности процессов ацетилирования, среднее значение T_1/2 составляет 3 ч (прием внутрь 600 мг) и 1.5 ч (900 мг). При повторных назначениях, T_1/2 укорачивается до 2-3 ч.

Выводится в основном почками: в течение 24 ч выводится 75-95% препарата, в основном в форме неактивных метаболитов – N -ацетилизониазида и изоникотиновой кислоты. При этом у «быстрых ацетиляров» содержание N -ацетилизониазида составляет 93%, а у «медленных» - не более 63%. Небольшие количества выводятся с фекалиями. Препарат удаляется из крови во время гемодиализа; 5 ч гемодиализ позволяет удалить из крови до 73% препарата.

Пиразинамид

После приема внутрь быстро и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. Связь с белками плазмы - 10-20%. T C_maxпрепарата в крови - 1-2 ч. Хорошо проникает в ткани и органы.

Метаболизируется в печени, где вначале образуется активный метаболит - пиразиноевая кислота, которая в дальнейшем превращается в неактивный метаболит - 5-гидрокснипиразиноевую кислоту. Период полувыведения из крови T_1/2 - 8-9 ч.

Выводится почками: в неизмененном виде – 2%, и виде пиразиноевой кислоты - 33%, в виде других метаболитов- 36%. Удаляется при гемодиализе.

Рифампицин

Абсорбция - быстрая, прием пищи уменьшает абсорбцию препарата. При приеме внутрь натощак 600 мг, C_max препарата в крови - 10 мкг/мл, а TC_max - 2-3 ч. Связь с белками плазмы - 84-91%.

Быстро распределяется по органам и тканям (наибольшая концентрация в печени и почках), проникает в костную ткань, концентрация в слюне - 20% от плазменной. Кажущийся V_d – 1.6 л/кг у взрослых и 1.1 л/кг - у детей.

Через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) проникает только в случае воспаления мозговых оболочек. Проникает через плаценту (концентрация в плазме плода – 33% от концентрации в плазме матери) и выделяется с грудным молоком (вскармливаемые грудным молоком дети получают не более 1% от терапевтической дозы препарата).

Метаболизируется в печени с образованием фармакологически активного метаболита - 25-О-деацетилрифампицина. Является аутоиндуктором - ускоряет свой метаболизм в печени, в результате чего системный клиренс - 6 л/ч после приема первой дозы, возрастает до 9 л/ч после повторного приема. При приеме внутрь вероятна также индукция и ферментов стенки кишечника.

T_1/2 после приема внутрь 300 мг - 2.5 ч, 600 мг – 3-4 ч, 900 мг - 5 ч. Через несколько дней повторного приема биодоступность уменьшается, и T_1/2 после многократного приема 600 мг укорачивается до 1-2 ч.

Выводится преимущественно с желчью, 80% - в виде метаболита; почками -20%. После приема 150-900 мг препарата количество рифампипина, выводящегося почками в неизмененном виде, зависит от величины принятой дозы и составляет 4-20%.

У пациентов с нарушениями выделительной функции почек T_1/2 удлиняется только в тех случаях, когда дозы рифампицина превышают 600 мг. Выводится при перитонеальном диализе и при гемодиализе. У пациентов с нарушениями функции печени отмечается увеличение концентрации рифампицина в плазме и удлинениеT_1/2.

Пиридоксин

Всасывается быстро на всем протяжении тонкого кишечника, большее количество абсорбируется в тощей кишке. Метаболизируется в печени с образованием фармакологически активных метаболитов (пиридоксаль фосфат и пиридоксаминофосфат). Пиридоксаль фосфат с белками плазмы связывается на 90%. Хорошо проникает во все ткани; накапливается преимущественно в печени, меньше - в мышцах и центральной нервной системе. Проникает через плаценту, секретируется с грудным молоком. Период полувыведения - 15-20 дней. Выводится почками.

Женщинам детородного возраста и мужчинам во время терапии Винбластином и как минимум в течении 3-х месяцев после необходимо применять надежные методы контрацепции.

В ходе лечения следует применять негормональную контрацепцию.

Вводится в/в струйно в течение 1-2 мин.

Интратекальное применение запрещено.

Дозу подбирают с учетом индивидуальных особенностей пациента и применяемой схемы химиотерапии руководствуясь данными специальной литературы.

Обычная доза составляет для детей - 4-5 мг/м² поверхности тела.

Препарат вводится 1 раз в неделю или в 2 недели.

Также могут использоваться режимы постепенного увеличения еженедельных доз:

для детей: еженедельное повышение доз на 1.25 мг/м² проводят по тому же принципу, что и у взрослых, начиная с начальной дозы 2.5 мг/м² поверхности тела и до максимальной дозы 12.5 мг/м².

Дозы повышаются до тех пор пока количество лейкоцитов не снизится до 3000/мкл, либо не уменьшится размер опухоли, либо не будет достигнута максимальная разовая доза, после чего переходят к поддерживающим дозам, которые меньше конечного значения начальной дозы для детей на 1.25 мг/м² поверхности тела, вводящихся 1 раз в 7-14 дней.

Препарат принимать с осторожностью в пожилом возрасте.

Особая осторожность требуется при предварительной или одновременной миелосупрессивной химиотерапии и лучевой терапии, а также в пожилом возрасте, при лейкопении, тромбоцитопении и поражении печени.

Во время лечения требуется тщательный контроль количества лейкоцитов. При снижении количества лейкоцитов до 3000/мкл лечение винбластином необходимо прекратить.

Для предупреждения острого мочекислого диатеза необходимо систематически контролировать уровень мочевой кислоты в сыворотке, обеспечить соответствующее потребление жидкости и при необходимости применить аллопуринол.

В процессе лечения также необходим контроль активности трансаминаз печени, ЛДГ и уровня билирубина.

При появлении симптомов нейроинтоксикации необходимо прекратить лечение.

Экстравазация приводит к болезненной местной реакции и тканевому некрозу, поэтому в таких случаях остаток препарата необходимо ввести в другую вену; в пораженную область вводят гиалуронидазу.

При случайном попадании Винбластина в глаза их следует немедленно тщательно промыть водой для предотвращения сильного раздражения или возможного изъязвления роговицы.

В период лечения не рекомендуется проведение вакцинации пациентов и членов их семей.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения Винбластином необходимо воздерживаться от управления транспортными средствами и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Назначают в составе комплексной терапии, как правило, на начальной стадии туберкулезного процесса.

В процессе лечения необходим контроль активности «печеночных» трансаминаз, мочевой кислоты в плазме.

При появлении признаков нарушения функции печени, необходимо прекратить прием препарата.

После прерываний курса лечения возобновлять прием препарата необходимо с осторожностью из-за риска развития гепато- и нефротоксичности.

При применении препарата возможно окрашивание слюны, мокроты, мочи и слезной жидкости в оранжево-красный цвет.

В период лечения необходимо дополнительно назначать эргокальциферол (витамин D) для профилактики нарушений обмена кальция и фосфора.

Запрещено вводить совместно с нейротоксичными препаратами (изониазидом, L-аспарагиназой).

С осторожностью может быть применен:

• с митомицином С (могут возникать острая одышка, бронхоспазм);
• с фенитоином (снижается уровень фенитоина в крови, что может привести к снижению его противосудорожной активности);
• при совместном применении винбластин может усилить токсичность противоподагрических средств;
• при применении винбластина в комбинации с блеомицином и цисплатином отмечены случаи инфаркта миокарда, нарушения мозгового кровообращения;
• при применении в комбинации с препаратами, содержащими платину, увеличивается риск поражения VIII пары черепно-мозговых нервов.

Изониазид

При комбинировании с парацетамолом возрастает гепато- и нефротоксичность; изониазид индуцирует систему цитохрома Р450, в результате чего возрастает метаболизм парацетамола до токсичных продуктов.

Этанол повышает гепатотоксичность изониазида и ускоряет его метаболизм.

Снижает метаболизм теофиллина, что может привести к повышению его концентрации в крови.

Циклосерин и дисульфирам усиливает неблагоприятные центральные эффекты изониазида.

Сочетание с пиридоксином снижает опасность развития периферические невритов.

С осторожностью следует комбинировать с потенциально нейро-, гепато- и нефротоксичными лекарственными средствами из-за опасности усиления побочного действия.

Усиливает действие производных кумарина и индандиона, бензодиазепинов, карбамазепина, поскольку снижает их метаболизм за счет активации системы цитохрома Р450.

Глюкокортикостероиды ускоряют метаболизм в печени и снижают активные концентрации в крови.

Подавляет метаболизм фенитоина, что приводит к повышению его концентрации в крови и усилению токсического эффекта (может потребоваться коррекции режима дозирования фенитоина, особенно у больных с медленным ацетилированием изониазида).

Пиразинамид

Совместим с другими противотуберкулезными лекарственными средствами: при хронических деструктивных формах пиразинамид рекомендуется сочетать с рифампицином или этамбутолом (лучше переносимость, чем при сочетании с рифампицином, но слабее эффект).

Вероятность развития гепатотоксического действия увеличивается при совместном применении с рифампицином.

При одновременном применении с лекарственными средствами, блокирующими канальцевую секрецию, возможно снижение их выведении и усиление токсических реакций.

Усиливает противотуберкулезное действие офлоксацина и ломефлоксацина.

Рифампицин

Снижает активность пероральных антикоагулянтов, пероральных гипогликемических лекарственных средств, гормональных контрацептивов, препаратов наперстянки, антиаритмических лекарственных средств (дизопирамид, пирменол, хинидин, мексилетин, токаинид), глюкокортикостероидов, дапсона, фенитоина, гексобарбитала, нортриптилина, бензодиазепинов, половых гормонов, теофиллина, хлорамфеникола, кетоконазола, итраконазола, циклоспорина А, азатиоприна, бета-адреноблокаторов, блокаторов медленных кальциевых каналов, эналаприла, циметидина (рифампицин вызывает индукцию некоторых ферментных систем печени, ускоряет метаболизм).

Антациды, опиаты, антихолинергические лекарственные средства и кетоконазол снижают (в случае одновременного приема внутрь) биодоступность рифампицина.

Изониазид и/или пиразинамид повышают частоту и тяжесть нарушений функции печени в большей степени, чем при назначении одного рифампицина_, у больных с предшествующим заболеванием печени.

Препараты парааминосалициловой кислоты, содержащие бентонит (алюминия гидросиликат), следует назначать не ранее чем через 4 ч после приема препарата, т.к. возможно нарушение абсорбции.

Пиридоксин

Ослабляет действие леводопы при совместном их применении.

Пиридоксин снижает риск развития токсического действия противотуберкулезных препаратов на центральную и периферическую нервную систему.

Симптомы: угнетение функции костного мозга, синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона, поражение периферических нервов, судороги, кома. Специфического антидота нет.

Лечение: симптоматическое. Рекомендуются следующие мероприятия: ограничение потребления жидкости и назначение диуретиков при развитии синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона; назначение противосудорожных средств; контроль за функцией сердечно-сосудистой системы; тщательный контроль картины крови, при необходимости - переливание крови; применение клизм и слабительных препаратов (профилактика непроходимости кишечника). Гемодиализ не эффективен.

Изониазид

Симптомы: головокружение, дизартрия, вялость, дезориентация_, гиперрефлексия, периферическая полиневропатия, нарушение функции печени, метаболический ацидоз, гипергликемия, глюкозурия, кетонурия, судороги (через 1-3 ч после применения препарата), кома.

Лечение: периферическая полиневропатия (витамины: пиридоксин, тиамин, глутаминовая кислота, никотинамид; массаж, физиотерапевтические процедуры); судороги (в/м пиридоксина гидрохлорид - 200-350 мг, в/м 25% раствор магния сульфата - 10 мл, диазепам); нарушение функции печени (метионин_, тиоктовая кислота, цианокобаламин).

Пиразинамид

Симптомы: нарушение функции печени, усиление выраженности побочных эффектов со стороны ЦНС.

Лечение: симптоматическое.

Рифампицин

Симптомы: отек легких, летаргия, спутанность сознания, судороги.

Лечение: симптоматическое; промывание желудка, назначение активированного угля; форсированный диурез.