Виндакель и Треосульфан

Лечение транстиретинового амилоидоза у взрослых с клинически выраженной полиневропатией с целью задержки развития нарушений в периферических нервах.

Треосульфан медак применяется как в режиме монотерапии (при наличии противопоказаний к применению цисплатина), так и в комбинации с цисплатином или другими противоопухолевыми препаратами для паллиативного лечения эпителиальных опухолей яичников стадии II-IV.

Препарат вводится строго внутривенно в виде непродолжительной инфузии, в течение 15-30 мин.

Треосульфан в режиме монотерапии назначают в дозе 8 г/м² поверхности тела 1 раз в 3-4 недели.

Пациентам с факторами риска возникновения угнетения костного мозга (предшествующая терапия миелосупрессивными препаратами, лучевая терапия, снижение кроветворных резервов костного мозга, вызванного другими причинами, плохое общее состояние), треосульфан в виде монотерапии должен назначаться в начальной дозе, не превышающей 6 г/м² поверхности тела.

При комбинированном лечении совместно с цисплатином, треосульфан назначается в дозе 5 г/м² поверхности тела также 1 раз в 3-4 недели.

Рекомендации по коррекции дозы треосульфана.

При снижении в предыдущем курсе терапии треосульфаном количества лейкоцитов менее 1000/мкл и/или тромбоцитов менее 25000/мкл следующая доза треосульфана должна быть уменьшена на 1 г/м².

В случае, если через 3 недели после очередного введения треосульфана количество лейкоцитов в периферической крови составляет менее 3500/мкл или количество тромбоцитов - менее 100000/мкл, то начало следующего курса должно быть отсрочено на 1 неделю. Если по истечении этого срока показатели периферической крови не превысили указанных выше величин, то при монотерапии доза треосульфана должна быть уменьшена до 6 г/м² поверхности тела пациента, а при комбинации с цисплатином - до 3 г/м². В случае, если после очередного введения треосульфана не было отмечено снижения количества лейкоцитов в периферической крови менее 3500/мкл или количества тромбоцитов менее 100000/мкл, при следующем введении треосульфана его доза может быть увеличена на 1 г/м² поверхности тела пациента.

В большинстве случаев при условии ответа опухоли на терапию треосульфаном лечение состоит из 6 последовательных введений с 3-4 недельными интервалами. При отсутствии ответа на терапию, появлении признаков прогрессирования опухолевого процесса или развитии осложнений, не позволяющих использовать Треосульфан медак, введение препарата должно быть прекращено.

Треосульфан выводится почками. Следует проводить тщательный контроль показателей крови у пожилых пациентов и, в случае необходимости, корригировать дозу.

Инструкции по приготовлению раствора препарата

Содержимое одного флакона (1 г треосульфана) растворяется в 20 мл воды для инъекций. При приготовлении раствора Треосульфана медак для предотвращения проблем, касающихся растворения препарата, необходимо следовать приводимым ниже инструкциям:

1. Воду для инъекций нагревают до 25-30 °С (не выше!) на водяной бане.
2. Осторожно встряхивая флакон, добиваются отделения порошка от внутренних стенок флакона, после чего во флакон с препаратом добавляют 20 мл предварительно подогретой воды для инъекций. Тщательно и осторожно встряхивая флакон, порошок доводят до полного растворения.

При следовании этой инструкции вся процедура восстановления раствора не должна превышать 2 мин.

Полученный раствор треосульфана должен быть использован непосредственно после приготовления.

Повышенная чувствительность к тафамидису; беременность, период грудного вскармливания; врожденная непереносимость фруктозы; возраст до 18 лет.

• повышенная чувствительность к треосульфану;
• выраженное и продолжительное угнетение кроветворения;
• беременность и период кормления грудью.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, боль в верхних отделах живота.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - инфекция мочевыводящих путей.

Со стороны репродуктивной системы: очень часто - вагинальная инфекция.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия. Миелосупрессия является ограничивающим дозу побочным эффектом. Обычно угнетение функции костного мозга обратимо. Восстановление показателей количества лейкоцитов и тромбоцитов происходит, как правило, через 28 дней после очередного введения треосульфана. Миелосупрессия носит кумулятивный характер.

Со стороны кожных покровов и кожных придатков: алопеция, пигментация кожи (пятна бронзового цвета), крапивница, эритема, склеродермит, псориатические бляшки.

Со стороны органов дыхания: в редких случаях развиваются аллергический альвеолит, пневмония и легочный фиброз.

Со стороны ЖКТ: тошнота, рвота.

Местные реакции: при экстравазации - боль, воспаление окружающей подкожной клетчатки.

Прочие: в редких случаях отмечены гриппоподобный синдром, парестезии, геморрагический цистит, снижение функции коры надпочечников (болезнь Аддисона) и гипогликемия. Описан один случай развития кардиомиопатии.

Треосульфан является предшественником бифункционального алкилирующего цитотоксического агента диэпоксибутана. При физиологических условиях (рН=7.4; t=37°С) фармакологически неактивный треосульфан с периодом полураспада 2.2 ч превращается (неферментативным путем) в 2 активных метаболита - моно- и диэпоксибутан, которые обладают способностью алкилировать нуклеофильные центры ДНК. Активные метаболиты треосульфана специфически оказывают угнетающее действие на гемопоэтические стволовые клетки, Т и В лимфоциты, а также оказывают цитотоксическое действие на ряд солидных и гемопоэтических опухолей.

При однократном приеме тафамидиса в дозе 20 мг натощак C_max в плазме крови достигалась через 1.75 ч. Одновременный прием пищи снижает скорость, но не степень всасывания. Тафамидис очень хорошо связывается с белками (99.9%) плазмы крови, преимущественно с транстиретином. Наблюдаемый равновесный V_d составляет 25.7 л. При применении тафамидиса в дозах 15, 30 или 60 мг 1 раз/сут в течение 14 дней значения С_max и AUC увеличивались пропорционально дозе в диапазоне доз от 15 до 30 мг и возрастали менее интенсивно, чем возрастала доза, в диапазоне доз от 30 до 60 мг. Достижение C_ss наблюдалось к 14 дню приема тафамидиса в дозе 20 мг 1 раз/сут. Значения C_max^ss и C_min^ss составляли 2.7 и 1.6 мкг/мл соответственно.

На основании результатов доклинических исследований предполагается, что метаболизм тафамидиса протекает путем глюкуронирования с последующим выведением с желчью. Приблизительно 59% всей принятой дозы выводится через кишечник преимущественно в неизмененном виде и около 22% выводится почками, в основном в виде метаболита, образованного при глюкуронировании. При приеме тафамидиса в дозе 20 мг 1 раз/сут в течение 14 дней средний Т_1/2 в равновесном состоянии у здоровых людей составлял 59 ч, средний общий клиренс составлял 0.42 л/ч. После многократного приема тафамидиса в дозе 20 мг средний Т_1/2 и клиренс при приеме внутрь были аналогичны показателям, зарегистрированным при однократном приеме, что свидетельствует об отсутствии индукции или ингибирования метаболизма тафамидиса.

После внутривенного введения для треосульфана характерно быстрое распределение с последующей элиминацией в соответствии с кинетикой 1 порядка, Т_1/2 составляет около 88 мин. Приблизительно 22% введенной дозы выделяется в неизмененном виде с мочой в течение 24 ч, около 90% от этого количества — в течение первых 6 ч после введения.

Не рекомендуется применение тафамидиса в период беременности, у женщин с сохраненным детородным потенциалом, не использующих контрацептивы, а также в период лактации.

Противопоказан при беременности и в период кормления грудью.

Пациентам детородного возраста во время лечения и три месяца после окончания терапии треосульфаном, следует использовать надежные методы контрацепции.

У пациентов пожилого возраста коррекции дозы препарата не требуется.

Лечение Треосульфаном медак следует осуществлять под контролем врача, имеющего опыт применения цитотоксических препаратов.

Терапия треосульфаном должна проводиться под тщательным контролем показателей периферической крови (не реже 1 раза в неделю). Учитывая кумулятивный характер миелосупрессии, контроль показателей крови начиная с третьего курса терапии должен производиться с более короткими интервалами. Это особенно важно при комбинации треосульфана с другими видами миелосупрессивной терапии, такими, как например, лучевая терапия.

В связи с возможным развитием геморрагического цистита, пациентам в течение 24 часов после инфузии треосульфана рекомендуется обильный прием жидкости. При появлении первых признаков экстравазации (жжение или болезненность в месте инъекции) инфузию треосульфана следует немедленно прекратить; оставшаяся часть препарата должна быть введена в другую вену.

При длительной терапии оральными формами треосульфана у 1,4% пациентов отмечено развитие острого нелимфобластного лейкоза.

Пациентам детородного возраста во время лечения и три месяца после окончания терапии треосульфаном, следует использовать надежные методы контрацепции.

При использовании треосульфана должны соблюдаться все обычные инструкции, принятые для применения цитотоксических препаратов. При попадании треосульфана на кожу или слизистые оболочки, их следует немедленно и тщательно промыть водой.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Некоторые побочные действия препарата, такие как тошнота и рвота, могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

В исследованиях in vitro тафамидис ингибирует эффлюксный переносчик белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и может увеличивать системную экспозицию субстратов этого переносчика (например, метотрексата, розувастатина и иматиниба).

Тафамидис ингибирует активность переносчиков органических анионов ОАТ1 и ОАТ3. Находясь в организме в клинически значимых концентрациях, тафамидис может взаимодействовать с субстратами этих переносчиков (например, с НПВС, буметанидом, фуросемидом, ламивудином, метотрексатом, осельтамивиром, тенофовиром, ганцикловиром, адефовиром, цидофовиром, зидовудином и залцитабином).

Симптомы при случайной передозировке - угнетение костно-мозгового кроветворения, тошнота, рвота и гастрит. Длительное применение или высокие дозы могут вызывать необратимое угнетение функции костного мозга. В случае передозировки препарат должен быть немедленно отменен.

Лечение симптоматическое. Антидот к треосульфану не известен.