Акинзео и Дорзоламид+Тимолол

Профилактика острой и отсроченной тошноты и рвоты у взрослых, вызванной проведением высокоэметогенной химиотерапии на основе цисплатина; профилактика острой и отсроченной тошноты и рвоты у взрослых, вызванной проведением умеренной химиотерапии.

Повышенное внутриглазное давление при открытоугольной глаукоме и псевдоэксфолиативной глаукоме при недостаточной эффективности монотерапии.

Внутрь. Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, возраста пациента и клинической ситуации

Для местного применения. Закапывать по 1 капле в конъюнктивальный мешок глаза (или обоих глаз) 2 раза/сут.

В случае если препарат, содержащий данную комбинацию, назначается в качестве замены другого офтальмологического препарата для лечения глаукомы, последний необходимо отменить за 1 день до начала терапии препаратом, содержащим данную комбинацию.

В случае совместного применения с другими местными офтальмологическими препаратами введение препарата, содержащего данную комбинацию, следует проводить с интервалом 10 мин.

При носослезной окклюзии (закрывании век) на 2 мин после закапывания препарата, содержащего данную комбинацию, происходит снижение его системной абсорбции, что может привести к усилению местного действия.

Длительность лечения устанавливает врач в зависимости от клинического состояния пациента.

Повышенная чувствительность к действующим веществам, детский возраст до 18 лет, беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью

У пациентов со склонностью к увеличению интервала QT, тяжелой печеночной недостаточностью.

Гиперреактивность дыхательных путей; бронхиальная астма (в т.ч. в анамнезе); тяжелая ХОБЛ; синусовая брадикардия; СССУ; синоатриальная блокада; AV-блокада II-III степени; тяжелая сердечная недостаточность; кардиогенный шок; почечная недостаточность тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин); гиперхлоремический ацидоз; дистрофические процессы в роговице; беременность; лактация (грудное вскармливание); детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к компонентам лекарственного средства.

С осторожностью

Сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе, включая сердечную недостаточность, AV-блокаду I степени; ХОБЛ легкой и средней степени тяжести; тяжелые нарушения периферического кровообращения (тяжелые формы болезни Рейно или синдрома Рейно); печеночная недостаточность; сахарный диабет; уролитиаз (в т.ч. в анамнезе); гипертиреоз; нарушения со стороны роговицы; пациенты пожилого возраста.

Со стороны пищеварительной системы: часто - запор; нечасто - боль в животе, диарея, диспепсия, метеоризм, тошнота; редко - дисфагия, обложенный язык.

Со стороны лабораторных показателей: нечасто - повышения уровня печеночных трансаминаз, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение уровня креатинина в крови, удлиненный интервал QT в ЭКГ; редко - повышение уровня билирубина в крови, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, снижение сегмента ST в ЭКГ, отклонение сегмента ST-T в ЭКГ, повышение уровня тропонина.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - алопеция, крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - боль в спине.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - икота.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - цистит.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - нейтропения, лейкоцитоз; редко - лейкопения.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто - снижение аппетита; редко - гипокалиемия.

Со стороны ЦНС: часто - головная боль; нечасто - бессонница, тошнота, головокружение; редко - острый психоз, смена настроения, нарушение сна, гиперестезия.

Со стороны органа зрения: редко - конъюнктивит, размытое зрение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - атриовентрикулярная блокада первой степени, кардиомиопатия, нарушение проводимости сердца; редко - аритмия, атриовентрикулярная блокада второй степени, блокада ножки пучка Гиса, недостаточность митрального клапана, ишемия миокарда, желудочковая экстрасистолия.

Общие: часто - усталость; нечасто - астения; редко - жар, боль в груди, изменение вкусоощущения.

Известны следующие возможные нежелательные реакции действующих компонентов комбинации.

Дорзоламид

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, астения/усталость, парестезии.

Со стороны органа зрения: воспаление века, слезотечение, раздражение и шелушение века, иридоциклит, точечный кератит, транзиторная миопия (проходящая после отмены препарата).

Аллергические реакции: ангионевротический отек, бронхоспазм, крапивница, зуд, сыпь.

Со стороны дыхательной системы: носовое кровотечение.

Тимолол (местное применение)

Нарушения психики: депрессия.

Со стороны иммунной системы: анафилаксия, ангионевротический отек, крапивница, локальная или генерализованная сыпь.

Со стороны нервной системы: звон в ушах, парестезии, головная боль, астения, усталость, головокружение, бессонница, ночные кошмары, снижение памяти, нарастание симптомов миастении.

Со стороны дыхательной системы: бронхоспазм (преимущественно у пациентов с предшествующей бронхообструктивной патологией), кашель, боль в груди.

Со стороны органа зрения: конъюнктивит, блефарит, кератит, снижение чувствительности роговицы, синдром сухого глаза; расстройства зрения, включающие изменения преломляющей способности глаза (в ряде случаев из-за отмены миотиков), диплопия, птоз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмия, остановка сердца, снижение АД, обморок, синдром Рейно, снижение температуры рук и ног.

Со стороны пищеварительной системы: диарея, диспепсия, сухость во рту, раздражение глотки, боль в животе.

Со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция, псориазоподобная сыпь или обострение псориаза.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: хромота, системная красная волчанка.

Со стороны половой системы: снижение либидо, болезнь Пейрони.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: отеки.

В пострегистрационный период при применении комбинации дорзоламид+тимолол отмечались следующие нежелательные реакции: одышка, дыхательная недостаточность, брадикардия, AV-блокада, отслойка хориоидальной оболочки глаза, тошнота, контактный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Зарегистрированы случаи отека и необратимого разрушения роговицы у пациентов с хроническими дефектами роговицы и/или перенесших внутриглазную хирургическую операцию.

Комбинированное лекарственное средство.

Нетупитант является селективным антагонистом рецепторов нейрокинина-1 (NK1) субстанции Р.

Палоносетрон является антагонистом рецептора 5-НТ₃, обладающим высоким сродством с этим рецептором и не имеющим связи с другими рецепторами.

Химиотерапевтические вещества вызывают тошноту и рвоту, стимулируя высвобождение серотонина из энтерохромаффинных клеток тонкого кишечника. Затем серотонин активирует 5-НТ₃ рецепторы, расположенные на вагусных афферентах, чтобы инициировать рвотный рефлекс.

Комбинированное противоглаукомное средство.

Дорзоламид - селективный ингибитор карбоангидразы II типа. Ингибирование карбоангидразы цилиарного тела приводит к снижению секреции внутриглазной жидкости, предположительно за счет уменьшения образования ионов гидрокарбоната, что в свою очередь приводит к замедлению транспорта натрия и внутриглазной жидкости.

Тимолол - неселективный бета-адреноблокатор. Хотя точный механизм действия тимолола в снижении внутриглазного давления до сих пор не установлен, ряд исследований показали преимущественное снижение образования внутриглазной жидкости, а также незначительное усиление ее оттока.

Совместное действие этих веществ в составе комбинированного лекарственного средства приводит к более выраженному снижению внутриглазного давления.

Снижение внутриглазного давления наступает через 20 мин после инстилляции, достигает максимума через 2 ч и продолжается не менее 24 ч.

Нетупитант

По данным двух исследований (нетупитант, в/в) биодоступность у человека составляет более 60%.
В исследованиях с применением однократных пероральных доз, нетупитант определяли в плазме крови от 15 минут и до 3-х часов после введения. Изменение концентрации препарата в плазме крови представляет собой процесс поглощения первого порядка и достигает С_max примерно через 5 часов. Наблюдалось сверхпропорциональное увеличение С_max и AUC параметров для доз от 10 мг до 300 мг. У 82 здоровых добровольцев, принимающих однократную дозу нетупитанта 300 мг, С_max в плазме крови составляла 486 ± 268 нг/мл (среднее ± стандартное отклонение), а среднее время достижения С_max составляло 5.25 часа, AUC составляла 15032±6858 х.нг/мл.

В обобщенном анализе, у женщин наблюдалось более сильное влияние нетупитанта по сравнению с мужчинами; регистрировалось 1.31-кратное увеличение С_max, и 1.02-кратное увеличение AUC, а также увеличение в 1.36 раза T_1/2

AUC_0-∞ и С_max нетупитанта увеличились в 1.1 и 1.2 раза, соответственно, после употребления пищи с высоким содержанием жиров. При однократном пероральном приеме нетупитанта 300 мг онкобольными, распределение нетупитанта характеризуется двухкамерной моделью с предполагаемым средним общим клиренсом 20.5 л/ч и большим объемом распределения в центральном отсеке (486 л). Связывание нетупитанта и его двух основных метаболитов M1 и М3 с белком плазмы человека >99% при концентрациях в пределах от 10 до 1500 нг/мл. Третий основной метаболит М2 на >97% связан с белками плазмы.

Три метаболита были обнаружены в плазме крови при пероральном приеме доз нетупитанта 30 мг и выше (производное дезметила, M1; производное N-оксида, М2; производное ОН-метила, М3). Исследования метаболизма in vitro показали, что CYP3A4 и, в меньшей степени, CYP2D6 и CYP2C9 участвуют в метаболизме нетупитанта. После приема однократной дозы нетупитанта, составляющей 300 мг, средние отношения радиоактивности нетупитант/плазма варьировались от 0.13 до 0.49 в течение 96 часов после приема. Соотношение зависит от времени с постепенно снижающимися значениями за 24 ч после приема, указывая на то, что нетупитант быстро метаболизируется. Средняя С_max составляла примерно 11%, 47% и 16% исходного вещества для M1, М2 и М3 соответственно; у М2 была самая низкая AUC по отношению к исходному веществу (14%), тогда как AUC M1 и М3 составляла примерно 29% и 33% исходного вещества, соответственно. Метаболиты M1, М2 и М3 продемонстрировали фармакологическую активность в фармакодинамической модели животных, где М3 был наиболее активным, а М2 наименее активным.

Палоносетрон

При пероральном приеме палоносетрон хорошо абсорбируется, а его абсолютная биодоступность достигает 97%. После однократной пероральной дозы с использованием буферного раствора среднее значение С_max и площадь под кривой концентрация-время (AUC 0-оо) были пропорциональны дозе в диапазоне от 3.0 до 80 мкг/кг у здоровых добровольцев.

У 36 здоровых мужчин и женщин, которые получали однократную дозу 0.5 мг палоносетрона, C_max составляет 0.81±1.66 нг/мл (среднее±стандартное отклонение) и время C_max составило 5.1±1.7 часа. У пациентов женского пола (n=18), средняя AUC была на 35% выше, а средняя С_max на 26% выше, чем у пациентов мужского пола (n=18).

У 12 онкобольных, которые принимали однократную дозу 0.5 мг палоносетрона за один час до химиотерапии, С_max составляет 0.93±0.34 нг/мл и Т_max – 5.1±5.9 часов. AUC у онкобольных была на 30% выше, чем у здоровых добровольцев.

Пища с высоким содержанием жира не влияла на С_max и AUC при пероральном приеме палоносетрона .V_d палоносетрона составляет около 8.3±2.5 л/кг. Связывание с белками плазмы составляет около 62%. Палоносетрон выводится несколькими путями; примерно 50% метаболизируется с образованием двух основных метаболитов: N-оксида-палоносетрона и 6-8-гидрокси- палоносетрона. Каждый из этих метаболитов обладает менее чем 1% от 5-ПТз активности антагониста палоносетрона. Исследования метаболизма in vitro показали, что изоферменты CYP2D6 и, в меньшей степени, CYP3A4 и CYP1A2 участвуют в метаболизме палоносетрона. Однако клинические фармакокинетические исследования не выявили существенных отличий между быстрыми и медленными метаболизаторами субстратов CYP2D6. Выводится из организма мультиэкспоненциально, со средним T_1/2, составляющим 88 часов у онкобольных. Почечный клиренс не является существенным путем выведения веществ, связанных с нетупитантом. Средняя доля пероральной дозы нетупитанта, которая выводится в неизмененном виде с мочой, составляет менее 1%; в общей сложности 3.95% и 70.7% от радиоактивной дозы восстанавливались в моче и кале, соответственно. Примерно половина радиоактивности при пероральном приеме нетупитанта [¹⁴С] восстанавливалась в моче и кале в течение 120 ч после введения.

При однократном пероральном приеме дозы [14С]-палоносетрона 0.75 мг шестью здоровыми добровольцами, 85% до 93% от общей радиоактивности выводились с мочой, и от 5% до 8% выводились с калом. Количество неизмененного палоносетрона в моче составляет примерно 40% от введенной дозы. У здоровых добровольцев, которые принимали капсулы палоносетрона 0.5 мг, T_1/2 в конечной фазе составлял 37±12 часов (в среднем ± стандартное отклонение), и у онкобольных – T_1/2 составлял 48±19 часов. После однократного введения приблизительно 0.75 мг палоносетрона внутривенно, общий клиренс палоносетрона у здоровых добровольцев составлял 160±35 мл/ч/кг (среднее±стандартное отклонение), а почечный клиренс составил 66.5±18.2 мл/ч/кг.

Дорзоламид проникает внутрь глаза преимущественно через роговицу (в меньшей степени через склеру или лимб). При местном применении дорзоламид проникает в системный кровоток. При длительном применении дорзоламид накапливается в эритроцитах в результате селективного связывания с карбоангидразой II типа, поддерживая чрезвычайно низкие концентрации свободного препарата в плазме. Связывание с белками плазмы - около 33%.

В результате метаболизма трансформируется в N-дезэтилированный метаболит, менее активный в отношении карбоангидразы II, но способный блокировать карбоангидразу I типа. Метаболит также накапливается в эритроцитах, где связывается главным образом с карбоангидразой I типа. Выводится почками в неизмененном виде и в виде метаболитов. После прекращения применения препарата дорзоламид нелинейно вымывается из эритроцитов, что сначала приводит к быстрому снижению его концентрации, затем выведение замедляется. T_1/2 составляет около 4 мес.

При приеме дорзоламида внутрь с целью моделирования максимального системного воздействия во время его местного применения, равновесного состояния удалось достичь через 13 недель. При этом в плазме крови практически не было обнаружено свободного дорзоламида или его метаболитов. Ингибирование карбоангидразы эритроцитов было недостаточным для того, чтобы достичь фармакологического действия на функцию почек и дыхания. Схожие фармакологические результаты наблюдались при длительном местном применении дорзоламида. Тем не менее, у некоторых пожилых пациентов с почечной недостаточностью (КК 30-60 мл/мин) были выявлены более высокие концентрации метаболита в эритроцитах, однако это не имело клинического значения.

При местном применении тимолол проникает в системный кровоток. Концентрация тимолола в плазме изучалась у 6 пациентов при местном применении тимолола в форме глазных капель 0.5% 2 раза/сут. Средняя C_max после применения утром составила 0.46 нг/мл, после применения днем - 0.35 нг/мл.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов.

Т.к. палоносетрон может увеличивать время прохождения в кишечнике, пациентов, страдающих от запоров или с признаками подострой непроходимости кишечника, следует наблюдать после приема. Сообщалось о случаях запора с копростазом, требующих госпитализации, после приема палоносетрона, 0.75 мг.

Сообщалось о случаях серотонинового синдрома с использованием 5-НТ₃ антагонистов в качестве монотерапии, либо в сочетании с другими серотонинергическими лекарственными средствами, (в том числе селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторами обратного захвата норадреналина и серотонина (ИОЗНС). Рекомендуется соответствующее наблюдение пациентов с серотониновым синдромом.

Следует проявлять осторожность при одновременном приеме с лекарственными средствами, которые увеличивают интервал QT для пациентов, у которых диагностировалось, или может развиться удлинение интервала QT. Эти условия включают в себя пациентов с личной или семейной историей удлинения интервала QT, с электролитными нарушениями, застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмией, нарушениями проводимости, и пациентов, принимающих антиаритмические лекарственные средства или другие лекарственные средства, которые приводят к удлинению интервала QT или нарушению электролитов.

Гипокалиемия и гипомагниемия подлежат лечению до приема препарата. Данный препарат не следует применять для лечения и предотвращения тошноты и рвоты после химиотерапии, если это не связано со следующим курсом химиотерапии.

Следует проявлять осторожность при приеме препарата пациентами с печеночной недостаточностью тяжелой степени, так как данные для таких пациентов ограниченны.

С осторожностью для пациентов, принимающих перорально одновременно активные вещества, которые метаболизируются главным образом через CYP3A4 и с узким терапевтическим диапазоном, такие как циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус, альфентанил, диерготамин, эрготамин, фентанил и хинидин.

Нетупитант является умеренным ингибитором CYP3A4 и может повышать воздействие химиотерапевтических агентов, которые являются субстратами для CYP3A4, например, доцетаксел. Таким образом, пациенты должны наблюдаться в виду повышенной токсичности химиотерапевтических агентов, которые являются субстратами CYP3A4, включая иринотекан. Кроме того, нетупитант может также повлиять на эффективность химиотерапевтических агентов, которым требуется активация посредством метаболизма CYP3A4.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациентам следует избегать вождения автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Компоненты комбинированного лекарственного средства могут проникать в системный кровоток. Поскольку тимолол является бета-адреноблокатором, нежелательные реакции, развивающиеся при системном применении бета-адреноблокаторов, могут отмечаться при местном применении данной комбинации.

Перед началом применения необходимо обеспечить адекватный контроль состояния сердечно-сосудистой системы.

Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, включая сердечную недостаточность, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет появления признаков ухудшения этих заболеваний (контроль ЧСС и АД).

Зарегистрированы сообщения о случаях сердечной недостаточности с летальным исходом на фоне применения тимолола в виде глазных капель.

При появлении первых признаков или симптомов сердечной недостаточности применение данного лекарственного средства необходимо прекратить.

Пациентам с блокадой сердца I степени следует назначать бета-адреноблокаторы с осторожностью вследствие их способности замедлять проведение импульса.

Зарегистрированы сообщения о случаях бронхоспазма с летальным исходом у пациентов с бронхиальной астмой на фоне применения тимолола в виде глазных капель.

У пациентов с ХОБЛ легкой и средней степени тяжести т применять с осторожностью и только в случае, если предполагаемая польза от лечения превышает потенциальный риск.

Препарат необходимо применять с осторожностью у пациентов с тяжелыми нарушениями периферического кровообращения (тяжелые формы болезни или синдрома Рейно).

С осторожностью применять у пациентов со спонтанной гипогликемией или у пациентов с сахарным диабетом (особенно с лабильным течением) на фоне применения инсулина или пероральных гипогликемических препаратов, поскольку бета-адреноблокаторы могут маскировать симптомы гипогликемии.

Бета-адреноблокаторы могут маскировать некоторые клинические признаки гипертиреоза (например, тахикардию). При подозрении на развитие гипертиреоза пациенты должны находиться под тщательным наблюдением. Необходимо избегать резкой отмены бета-адреноблокаторов из-за риска развития тиреотоксического криза.

Дорзоламид является сульфаниламидом. Нежелательные реакции, выявленные при системном применении сульфаниламидов, могут отмечаться при местном применении (синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз). При появлении признаков серьезных реакций гиперчувствительности применения лекарственного средства необходимо прекратить.

При лечении бета-адреноблокаторами пациентов с атопией или тяжелыми анафилактическими реакциями на различные аллергены в анамнезе возможно усиление ответа при повторном контакте с этими аллергенами. В этой группе пациентов применение эпинефрина в стандартной терапевтической дозе для купирования аллергических реакций может оказаться неэффективным.

При применении у пациентов, принимающих системные бета-адреноблокаторы, необходимо учитывать возможное взаимное усиление фармакологического действия препаратов как в отношении известных системных эффектов бета-адреноблокаторов, так и в отношении снижения внутриглазного давления. Совместное применение с другими бета-адреноблокаторами не рекомендуется.

При необходимости отмены местного применения тимолола, как и в случае отмены системных бета-адреноблокаторов, прекращение терапии у пациентов с ИБС необходимо проводить постепенно.

Применяемые в офтальмологии бета-адреноблокаторы могут вызвать сухость слизистой глаза. У пациентов с нарушениями со стороны роговицы препарат следует применять с осторожностью. У пациентов с низким количеством эндотелиальных клеток имеется повышенный риск развития отека роговицы.

Применение системных ингибиторов карбоангидразы может приводить к нарушению кислотно-щелочного равновесия и сопровождаться уролитиазом, особенно у пациентов с мочекаменной болезнью в анамнезе.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

В период применения необходимо воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При одновременном применении с другими ингибиторами CYP3A4 уровень концентрации нетупитанта в плазме крови может увеличиться. При одновременном применении с лекарственными средствами, которые подавляют активность CYP3A4, концентрация нетупитанта в плазме крови может быть снижена, и это может привести к снижению эффективности. Нетупитант является субстратом и умеренным ингибитором изофермента CYP3A4 при введении 300 мг.

Совместное применение 300 мг нетупитанта с дексаметазоном (день 1 – 20 мг, день 2 – 4-8 мг 2 раза в сут) значительно увеличивает концентрацию последнего в зависимости от времени и дозировки. Площадь под кривой дексаметазона – AUC_0-24 (день 1), AUC_24-36(день 2), AUC_84-108 и AUC_24-∞ (день 4) увеличилась в 2.4 раза при одновременном применении с нетупитантом, 300 мг. Фармакокинетический профиль нетупитанта остался неизмененным при комбинации с дексаметазоном.
Таким образом, дозировку дексаметазона необходимо снижать приблизительно на 50% при одновременном пероральном применении.

Концентрация эритромицина и мидазолама в плазме крови при одновременном приеме с нетупитантом увеличилась в 1.3 и 2.4 раза, соответственно. Это не было рассмотрено как клинически важный эффект. Фармакокинетический профиль нетупитанта оставался неизменным. Потенциальный эффект от увеличения концентрации мидазолама или других бензодиазепинов, метаболизм которых осуществляется при участии CYP3A4 (алпразолам, триазолам) должен учитываться при одновременном назначении с данным лекарственным средством.

Одновременный прием с лекарственными средствами, которые ингибируют или стимулируют активность изофермента CYP3A4, могут влиять на концентрацию нетупитанта в плазме крови. Следовательно, рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном приеме с сильными CYP3A4 ингибиторами (например, кетоконазол), а одновременного приема с сильными индукторами CYP3A4 следует избегать (например, рифампицин).

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном приеме нетупитанта с дигоксином или другими субстратами Р-гликопротеина, такими как дабигатран или колхицин.

Существует возможность усиления гипотензивного эффекта и/или развития выраженной брадикардии при совместном применении офтальмологического раствора тимолола и блокаторов медленных кальциевых каналов, симпатолитиков, бета-адреноблокаторов, антиаритмических средств (включая амиодарон), сердечных гликозидов, парасимпатомиметиков, опиоидных анальгетиков и ингибиторов МАО.

При совместном применении тимолола и ингибиторов изофермента CYP2D6 (например, хинидин или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина) сообщалось о потенцированном эффекте системной блокады β-адренорецепторов (например, снижение ЧСС, депрессия).

Системные бета-адреноблокаторы могут усиливать действие гипогликемических препаратов.

Системные бета-адреноблокаторы могут усилить выраженность артериальной гипертензии, являющейся эффектом отмены клонидина.

Имеются единичные данные о развитии мидриаза при совместном применении тимолола и адреналина.

Существует вероятность усиления, известных системных эффектов ингибирования карбоангидразы при комбинированном применении местных и системных ингибиторов карбоангидразы.