Акинзео и Инхибейс

Профилактика острой и отсроченной тошноты и рвоты у взрослых, вызванной проведением высокоэметогенной химиотерапии на основе цисплатина; профилактика острой и отсроченной тошноты и рвоты у взрослых, вызванной проведением умеренной химиотерапии.

• артериальная гипертензия (в т.ч. реноваскулярная);
• в качестве вспомогательного средства при хронической сердечной недостаточности (в комбинации с сердечными гликозидами и/или диуретиками).

Внутрь. Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, возраста пациента и клинической ситуации

Инхибейс следует принимать в 1 раз/сут. Поскольку прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на всасывание, препарат можно принимать до или после еды, всегда примерно в одно и то же время суток.

При артериальной гипертензии рекомендуемая начальная доза составляет 1-1.25 мг 1 раз/сут. Дозу следует подбирать индивидуально в зависимости от динамики АД. Стандартный диапазон доз Инхибейса - от 2.5 до 5 мг 1 раз/ сут. Если при дозе 5 мг 1 раз/сут АД снижается недостаточно, для усиления гипотензивного эффекта одновременно можно назначить калийвыводящий диуретик в малой дозе.

При реноваскулярной гипертензии лечение Инхибейсом следует начинать с дозы 500 мкг или менее 1 раз/сут, поскольку у этих больных ингибиторы АПФ могут вызывать более выраженное снижение АД, чем у больных артериальной гипертензией другого генеза. Поддерживающую дозу подбирают индивидуально.

Больные с артериальной гипертензией, получающие диуретики: чтобы снизить вероятность возникновения симптоматической гипотензии, диуретик следует отменить за 2-3 дня до начала лечения Инхибейсом. При необходимости его прием можно потом возобновить. Рекомендуемая начальная доза для этих больных составляет 500 мкг 1 раз/сут.

Хроническая сердечная недостаточность: лечение Инхибейсом следует начинать с дозы 500 мкг 1 раз/сут под тщательным врачебным наблюдением. В зависимости от переносимости препарата и клинического состояния дозу повышают до наименьшей поддерживающей дозы в 1 мг в сутки. Дальнейший подбор дозы в пределах обычной поддерживающей дозы 1-2.5 мг/сут производится на основании реакции больного на лечение, его клинического состояния и переносимости препарата. Максимальная доза составляет 5 мг 1 раз/сут.

Результаты клинических исследований показали, что клиренс цилазаприлата у больных с хронической сердечной недостаточностью коррелирует с КК. Поэтому при лечении больных с хронической сердечной недостаточностью и нарушением функции почек следует корректировать режим дозирования в соответствии с приведенными ниже рекомендациями.

Пациентам с почечной недостаточностью может потребоваться снижение дозы в зависимости от КК. Рекомендуемый режим дозирования приведен в таблице.

Если в исключительных случаях пациентам с циррозом печени требуется лечение цилазаприлом, то препарат следует назначать с осторожностью в начальной дозе 250-500 мкг 1 раз/сут, поскольку может развиться выраженная артериальная гипотензия.

При артериальной гипертензии для пациентов старческого возраста начальная доза Инхибейса составляет от 0.5-1.25 мг/сут. Поддерживающую дозу подбирают индивидуально в зависимости от переносимости препарата, реакции больного на лечение и его клинического состояния.

При хронической сердечной недостаточности пациентам старческого возраста, принимающим диуретики в высоких дозах, при назначении препарата следует строго придерживаться рекомендуемой начальной дозы 500 мкг.

Повышенная чувствительность к действующим веществам, детский возраст до 18 лет, беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью

У пациентов со склонностью к увеличению интервала QT, тяжелой печеночной недостаточностью.

• ангионевротический отек в анамнезе (в т.ч. наследственный, идиопатический, а также ангионевротический отек, вызванный применением других ингибиторов АПФ);
• двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки;
• гиперкалиемия;
• порфирия;
• беременность;
• период лактации (грудное вскармливание);
• гемодиализ через высокопроизводительные мембраны из полиакрилонитритметаллилсульфата (например, AN69), гемофильтрация или ЛПНП-аферез;
• повышенная чувствительность к цилазаприлу или другим ингибиторам АПФ.

С осторожностью следует применять препарат при хронической почечной недостаточности (протеинурия более 1 г/сут), при тяжелой недостаточности кровообращения, тяжелых аутоиммунных заболеваниях (в т.ч. системная красная волчанка, склеродермия), при артериальной гипотензии, митральном стенозе, стенозе устья аорты, при ИБС, угнетении костномозгового кроветворения, состоянии после трансплантации почек, у пациентов, находящихся на гемодиализе, при сахарном диабете, подагре, гиперурикемии, на фоне диеты с ограничением соли, при циррозе печени, состояниях, сопровождающихся снижением ОЦК (в т.ч. диарея, рвота), при обструктивных заболеваниях легких, у детей и подростков в возрасте до 18 лет (безопасность и эффективность применения не изучены).

Со стороны пищеварительной системы: часто - запор; нечасто - боль в животе, диарея, диспепсия, метеоризм, тошнота; редко - дисфагия, обложенный язык.

Со стороны лабораторных показателей: нечасто - повышения уровня печеночных трансаминаз, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение уровня креатинина в крови, удлиненный интервал QT в ЭКГ; редко - повышение уровня билирубина в крови, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, снижение сегмента ST в ЭКГ, отклонение сегмента ST-T в ЭКГ, повышение уровня тропонина.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - алопеция, крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - боль в спине.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - икота.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - цистит.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - нейтропения, лейкоцитоз; редко - лейкопения.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто - снижение аппетита; редко - гипокалиемия.

Со стороны ЦНС: часто - головная боль; нечасто - бессонница, тошнота, головокружение; редко - острый психоз, смена настроения, нарушение сна, гиперестезия.

Со стороны органа зрения: редко - конъюнктивит, размытое зрение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - атриовентрикулярная блокада первой степени, кардиомиопатия, нарушение проводимости сердца; редко - аритмия, атриовентрикулярная блокада второй степени, блокада ножки пучка Гиса, недостаточность митрального клапана, ишемия миокарда, желудочковая экстрасистолия.

Общие: часто - усталость; нечасто - астения; редко - жар, боль в груди, изменение вкусоощущения.

Со стороны ЦНС: наиболее часто - головная боль и головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: менее 2% - слабость, артериальная гипотензия. При лечении ингибиторами АПФ имеются отдельные сообщения о симптоматической артериальной гипотензии, особенно у пациентов с гипонатриемией и гиповолемией, вызванными рвотой, диареей, предшествующим лечением диуретиками, бессолевой диетой или диализом.

Со стороны пищеварительной системы: менее 2% - диспепсия. Как и при применении других ингибиторов АПФ, при лечении Инхибейсом описаны отдельные случаи панкреатита, иногда с летальным исходом.

Аллергические реакции: как и при лечении другими ингибиторами АПФ, описаны случаи ангионевротического отека, хотя и редкие. При распространении отека на лицо, губы, язык, голосовой аппарат и/или гортань Инхибейс следует отменить и немедленно назначить соответствующее лечение.

Прочие: менее 2% - сыпь и кашель.

Со стороны лабораторных показателей: редко - небольшое, чаще обратимое, увеличение содержания креатинина и мочевины в сыворотке крови (такие изменения происходят в основном у больных со стенозом почечной артерии или с почечной недостаточностью, но иногда - у пациентов с нормальной функцией почек, особенно у тех, которые одновременно получают диуретики).

У больных, у которых функция почек зависит, главным образом, от ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, например, при тяжелой недостаточности кровообращения, стенозе почечной артерии и других заболеваниях почек, лечение Инхибейсом, как и другими ингибиторами АПФ, может привести к повышению концентраций азота мочевины крови и креатинина сыворотки. Хотя после отмены Инхибейса и/или диуретиков эти изменения обычно обратимы, описаны случаи тяжелого нарушения функции почек и, редко, острой почечной недостаточности.

Иногда наблюдалось уменьшение уровня гемоглобина, гематокрита и/или лейкоцитов, однако причинная связь этих изменений с приемом Инхибейса не установлена.

В большинстве случаев побочные реакции легкой или умеренной степени тяжести, имеют преходящий характер и не требуют прекращения лечения.

Комбинированное лекарственное средство.

Нетупитант является селективным антагонистом рецепторов нейрокинина-1 (NK1) субстанции Р.

Палоносетрон является антагонистом рецептора 5-НТ₃, обладающим высоким сродством с этим рецептором и не имеющим связи с другими рецепторами.

Химиотерапевтические вещества вызывают тошноту и рвоту, стимулируя высвобождение серотонина из энтерохромаффинных клеток тонкого кишечника. Затем серотонин активирует 5-НТ₃ рецепторы, расположенные на вагусных афферентах, чтобы инициировать рвотный рефлекс.

Ингибитор АПФ длительного действия. Подавляет ренин-ангиотензин-альдостероновую систему и, тем самым, превращение неактивного ангиотензина I в ангиотензин II , который обладает сильным сосудосуживающим действием. В рекомендуемых дозах эффект Инхибейса у пациентов с артериальной гипертензией и у больных хронической сердечной недостаточностью сохраняется в течение 24 ч.

У пациентов с нормальной функцией почек во время лечения Инхибейсом концентрация калия в сыворотке крови обычно остается в пределах нормы. У больных, одновременно принимающих калийсберегающие диуретики, возможно повышение уровня калия.

Артериальная гипертензия

Инхибейс снижает систолическое и диастолическое АД как в вертикальном, так и в горизонтальном положении, обычно без ортостатических реакций. Препарат эффективен на всех стадиях артериальной гипертензии, а также при почечной гипертензии. Антигипертензивный эффект Инхибейса обычно проявляется в течение первого часа после приема внутрь и достигает максимума через 3-7 ч. Рефлекторной тахикардии не возникает, хотя могут наблюдаться небольшие изменения частоты сердечных сокращений, не имеющие клинического значения. У некоторых пациентов снижение АД может уменьшаться к моменту следующего приема препарата.

При длительном лечении антигипертензивное действие Инхибейса сохраняется. После внезапной отмены препарата быстрого повышения АД не происходит.

У больных с артериальной гипертензией, имеющих умеренную или тяжелую почечную недостаточность, скорость клубочковой фильтрации и почечный кровоток при лечении Инхибейсом, как правило, не меняются, несмотря на клинически значимое снижение артериального давления.

Как и в случае других ингибиторов АПФ, антигипертензивное действие Инхибейса у больных негроидной расы может быть менее выражено, чем у больных других рас. Если, однако, Инхибейс применяется в комбинации с гидрохлоротиазидом, различий в действии препарата у больных разных рас не наблюдается.

Хроническая сердечная недостаточность

При хронической сердечной недостаточности активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, а также симпатической нервной системы обычно повышена, что приводит к увеличению системной вазоконстрикции и к усилению задержки натрия и воды в организме. У пациентов, получающих диуретики и/или препараты наперстянки, Инхибейс, подавляя ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, уменьшает нагрузку на сердце, снижая системное сосудистое сопротивление (постнагрузку) и давление в легочных капиллярах (преднагрузку). Кроме того, у этих больных значительно улучшается переносимость физической нагрузки, что повышает качество их жизни. Гемодинамические и клинические эффекты достигаются быстро и сохраняются в течение длительного времени.

Нетупитант

По данным двух исследований (нетупитант, в/в) биодоступность у человека составляет более 60%.
В исследованиях с применением однократных пероральных доз, нетупитант определяли в плазме крови от 15 минут и до 3-х часов после введения. Изменение концентрации препарата в плазме крови представляет собой процесс поглощения первого порядка и достигает С_max примерно через 5 часов. Наблюдалось сверхпропорциональное увеличение С_max и AUC параметров для доз от 10 мг до 300 мг. У 82 здоровых добровольцев, принимающих однократную дозу нетупитанта 300 мг, С_max в плазме крови составляла 486 ± 268 нг/мл (среднее ± стандартное отклонение), а среднее время достижения С_max составляло 5.25 часа, AUC составляла 15032±6858 х.нг/мл.

В обобщенном анализе, у женщин наблюдалось более сильное влияние нетупитанта по сравнению с мужчинами; регистрировалось 1.31-кратное увеличение С_max, и 1.02-кратное увеличение AUC, а также увеличение в 1.36 раза T_1/2

AUC_0-∞ и С_max нетупитанта увеличились в 1.1 и 1.2 раза, соответственно, после употребления пищи с высоким содержанием жиров. При однократном пероральном приеме нетупитанта 300 мг онкобольными, распределение нетупитанта характеризуется двухкамерной моделью с предполагаемым средним общим клиренсом 20.5 л/ч и большим объемом распределения в центральном отсеке (486 л). Связывание нетупитанта и его двух основных метаболитов M1 и М3 с белком плазмы человека >99% при концентрациях в пределах от 10 до 1500 нг/мл. Третий основной метаболит М2 на >97% связан с белками плазмы.

Три метаболита были обнаружены в плазме крови при пероральном приеме доз нетупитанта 30 мг и выше (производное дезметила, M1; производное N-оксида, М2; производное ОН-метила, М3). Исследования метаболизма in vitro показали, что CYP3A4 и, в меньшей степени, CYP2D6 и CYP2C9 участвуют в метаболизме нетупитанта. После приема однократной дозы нетупитанта, составляющей 300 мг, средние отношения радиоактивности нетупитант/плазма варьировались от 0.13 до 0.49 в течение 96 часов после приема. Соотношение зависит от времени с постепенно снижающимися значениями за 24 ч после приема, указывая на то, что нетупитант быстро метаболизируется. Средняя С_max составляла примерно 11%, 47% и 16% исходного вещества для M1, М2 и М3 соответственно; у М2 была самая низкая AUC по отношению к исходному веществу (14%), тогда как AUC M1 и М3 составляла примерно 29% и 33% исходного вещества, соответственно. Метаболиты M1, М2 и М3 продемонстрировали фармакологическую активность в фармакодинамической модели животных, где М3 был наиболее активным, а М2 наименее активным.

Палоносетрон

При пероральном приеме палоносетрон хорошо абсорбируется, а его абсолютная биодоступность достигает 97%. После однократной пероральной дозы с использованием буферного раствора среднее значение С_max и площадь под кривой концентрация-время (AUC 0-оо) были пропорциональны дозе в диапазоне от 3.0 до 80 мкг/кг у здоровых добровольцев.

У 36 здоровых мужчин и женщин, которые получали однократную дозу 0.5 мг палоносетрона, C_max составляет 0.81±1.66 нг/мл (среднее±стандартное отклонение) и время C_max составило 5.1±1.7 часа. У пациентов женского пола (n=18), средняя AUC была на 35% выше, а средняя С_max на 26% выше, чем у пациентов мужского пола (n=18).

У 12 онкобольных, которые принимали однократную дозу 0.5 мг палоносетрона за один час до химиотерапии, С_max составляет 0.93±0.34 нг/мл и Т_max – 5.1±5.9 часов. AUC у онкобольных была на 30% выше, чем у здоровых добровольцев.

Пища с высоким содержанием жира не влияла на С_max и AUC при пероральном приеме палоносетрона .V_d палоносетрона составляет около 8.3±2.5 л/кг. Связывание с белками плазмы составляет около 62%. Палоносетрон выводится несколькими путями; примерно 50% метаболизируется с образованием двух основных метаболитов: N-оксида-палоносетрона и 6-8-гидрокси- палоносетрона. Каждый из этих метаболитов обладает менее чем 1% от 5-ПТз активности антагониста палоносетрона. Исследования метаболизма in vitro показали, что изоферменты CYP2D6 и, в меньшей степени, CYP3A4 и CYP1A2 участвуют в метаболизме палоносетрона. Однако клинические фармакокинетические исследования не выявили существенных отличий между быстрыми и медленными метаболизаторами субстратов CYP2D6. Выводится из организма мультиэкспоненциально, со средним T_1/2, составляющим 88 часов у онкобольных. Почечный клиренс не является существенным путем выведения веществ, связанных с нетупитантом. Средняя доля пероральной дозы нетупитанта, которая выводится в неизмененном виде с мочой, составляет менее 1%; в общей сложности 3.95% и 70.7% от радиоактивной дозы восстанавливались в моче и кале, соответственно. Примерно половина радиоактивности при пероральном приеме нетупитанта [¹⁴С] восстанавливалась в моче и кале в течение 120 ч после введения.

При однократном пероральном приеме дозы [14С]-палоносетрона 0.75 мг шестью здоровыми добровольцами, 85% до 93% от общей радиоактивности выводились с мочой, и от 5% до 8% выводились с калом. Количество неизмененного палоносетрона в моче составляет примерно 40% от введенной дозы. У здоровых добровольцев, которые принимали капсулы палоносетрона 0.5 мг, T_1/2 в конечной фазе составлял 37±12 часов (в среднем ± стандартное отклонение), и у онкобольных – T_1/2 составлял 48±19 часов. После однократного введения приблизительно 0.75 мг палоносетрона внутривенно, общий клиренс палоносетрона у здоровых добровольцев составлял 160±35 мл/ч/кг (среднее±стандартное отклонение), а почечный клиренс составил 66.5±18.2 мл/ч/кг.

Всасывание

После приема внутрь цилазаприл хорошо всасывается и быстро превращается в активную форму - цилазаприлат. Прием пищи непосредственно перед приемом препарата несколько задерживает и уменьшает всасывание, что не имеет терапевтического значения. После приема внутрь цилазаприла биодоступность цилазаприлата составляет около 60%, судя по результатам определения его в моче. C_max в плазме крови достигаются в течение 2 ч после приема и прямо пропорциональны дозе.

Выведение

Цилазаприлат выводится в неизмененном виде почками. T_1/2 при приеме внутрь 1 раз/сут составляет 9 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с почечной недостаточностью концентрации цилазаприлата в плазме крови выше, чем у больных с нормальной функцией почек, т.к. клиренс препарата снижается при низком КК. У больных с терминальной стадией почечной недостаточности элиминация отсутствует вообще, однако посредством гемодиализа можно в некоторой степени понизить концентрации как цилазаприла, так и цилазаприлата.

У больных старческого возраста с нормальной для их возраста почечной функцией концентрации цилазаприлата в плазме крови могут быть на 40% выше, а клиренс - на 20% ниже, чем у молодых. Аналогичные изменения фармакокинетики наблюдаются у больных с умеренным или тяжелым циррозом печени.

У больных с хронической сердечной недостаточностью клиренс цилазаприлата коррелирует с КК. Поэтому какой-либо дополнительной коррекции дозы, помимо той, которая рекомендуется для пациентов с нарушениями функции почек, не требуется.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований по безопасности применения препарата при беременности не проводилось. Применение других ингибиторов АПФ у беременных было связано со случаями маловодия, гипотензии у новорожденных и/или анурии.

В экспериментальных исследованиях на животных ингибиторы АПФ оказывали токсическое действие на плод. Хотя соответствующие данные по Инхибейсу отсутствуют, необходимо информировать беременных о возможном риске для плода.

Неизвестно, выделяется ли цилазаприл с грудным молоком у человека, но поскольку исследования показали его присутствие в молоке крыс, назначать Инхибейс кормящим матерям не следует.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов.

Т.к. палоносетрон может увеличивать время прохождения в кишечнике, пациентов, страдающих от запоров или с признаками подострой непроходимости кишечника, следует наблюдать после приема. Сообщалось о случаях запора с копростазом, требующих госпитализации, после приема палоносетрона, 0.75 мг.

Сообщалось о случаях серотонинового синдрома с использованием 5-НТ₃ антагонистов в качестве монотерапии, либо в сочетании с другими серотонинергическими лекарственными средствами, (в том числе селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторами обратного захвата норадреналина и серотонина (ИОЗНС). Рекомендуется соответствующее наблюдение пациентов с серотониновым синдромом.

Следует проявлять осторожность при одновременном приеме с лекарственными средствами, которые увеличивают интервал QT для пациентов, у которых диагностировалось, или может развиться удлинение интервала QT. Эти условия включают в себя пациентов с личной или семейной историей удлинения интервала QT, с электролитными нарушениями, застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмией, нарушениями проводимости, и пациентов, принимающих антиаритмические лекарственные средства или другие лекарственные средства, которые приводят к удлинению интервала QT или нарушению электролитов.

Гипокалиемия и гипомагниемия подлежат лечению до приема препарата. Данный препарат не следует применять для лечения и предотвращения тошноты и рвоты после химиотерапии, если это не связано со следующим курсом химиотерапии.

Следует проявлять осторожность при приеме препарата пациентами с печеночной недостаточностью тяжелой степени, так как данные для таких пациентов ограниченны.

С осторожностью для пациентов, принимающих перорально одновременно активные вещества, которые метаболизируются главным образом через CYP3A4 и с узким терапевтическим диапазоном, такие как циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус, альфентанил, диерготамин, эрготамин, фентанил и хинидин.

Нетупитант является умеренным ингибитором CYP3A4 и может повышать воздействие химиотерапевтических агентов, которые являются субстратами для CYP3A4, например, доцетаксел. Таким образом, пациенты должны наблюдаться в виду повышенной токсичности химиотерапевтических агентов, которые являются субстратами CYP3A4, включая иринотекан. Кроме того, нетупитант может также повлиять на эффективность химиотерапевтических агентов, которым требуется активация посредством метаболизма CYP3A4.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациентам следует избегать вождения автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Как и другие ингибиторы АПФ, Инхибейс с осторожностью назначают больным аортальным стенозом.

В случае острой артериальной гипотензии больного следует уложить горизонтально; ему может потребоваться вливание физиологического раствора или препарата, увеличивающего ОЦК. После возмещения ОЦК лечение Инхибейсом можно продолжить. Однако если симптомы не исчезают, следует уменьшить дозу или отменить препарат.

У пациентов с хронической недостаточностью кровообращения, получающих ингибиторы АПФ, возможно значительное снижение АД. Однако, в клинических исследованиях, в которых больные с хронической недостаточностью кровообращения принимали Инхибейс в дозе 500 мкг, симптомы артериальной гипотензии не возникали.

Артериальную гипотензию может вызвать применение ингибиторов АПФ в ходе хирургических вмешательств в сочетании с анестетиками, также обладающими гипотензивным действием. В таких случаях больному может быть показано увеличение ОЦК путем в/в инфузии или - если эта мера не помогает - инфузии ангиотензина II.

При почечной недостаточности, а также при тяжелой сердечной недостаточности необходимо контролировать функцию почек в первые недели терапии.

Одновременное применение калийсберегающих диуретиков может вызывать увеличение уровня калия в сыворотке крови, особенно у больных с почечной недостаточностью. Поэтому если показано одновременное применение этих препаратов, в начале лечения Инхибейсом их дозу следует уменьшить, тщательно контролируя концентрацию калия в сыворотке крови и функцию почек.

Гемодиализ через высокопроизводительные мембраны из полиакрилонитритметаллилсульфата (например, AN 69), гемофильтрация или ЛПНП-аферез могут вызывать у больных, принимающих ингибиторы АПФ, включая цилазаприл, анафилаксию или анафилактоидные реакции, в том числе угрожающий жизни шок. Механизм данного явления точно неизвестен. Поэтому указанных процедур у таких пациентов следует избегать.

Анафилактические реакции могут возникать у больных, проходящих гипосенсибилизацию с применением осиного или пчелиного яда и получающих одновременно ингибитор АПФ. Поэтому прием Инхибейса следует прекратить до начала гипосенсибилизации. Кроме того, в данной ситуации Инхибейс нельзя заменять бета-адреноблокаторами.

Применение ингибиторов АПФ у больных сахарным диабетом может потенцировать гипогликемизирующий эффект пероральных гипогликемических препаратов.

Использование в педиатрии

Переносимость и эффективность Инхибейса у детей не установлены, поэтому применять препарат в педиатрии не рекомендуется.

При одновременном применении с другими ингибиторами CYP3A4 уровень концентрации нетупитанта в плазме крови может увеличиться. При одновременном применении с лекарственными средствами, которые подавляют активность CYP3A4, концентрация нетупитанта в плазме крови может быть снижена, и это может привести к снижению эффективности. Нетупитант является субстратом и умеренным ингибитором изофермента CYP3A4 при введении 300 мг.

Совместное применение 300 мг нетупитанта с дексаметазоном (день 1 – 20 мг, день 2 – 4-8 мг 2 раза в сут) значительно увеличивает концентрацию последнего в зависимости от времени и дозировки. Площадь под кривой дексаметазона – AUC_0-24 (день 1), AUC_24-36(день 2), AUC_84-108 и AUC_24-∞ (день 4) увеличилась в 2.4 раза при одновременном применении с нетупитантом, 300 мг. Фармакокинетический профиль нетупитанта остался неизмененным при комбинации с дексаметазоном.
Таким образом, дозировку дексаметазона необходимо снижать приблизительно на 50% при одновременном пероральном применении.

Концентрация эритромицина и мидазолама в плазме крови при одновременном приеме с нетупитантом увеличилась в 1.3 и 2.4 раза, соответственно. Это не было рассмотрено как клинически важный эффект. Фармакокинетический профиль нетупитанта оставался неизменным. Потенциальный эффект от увеличения концентрации мидазолама или других бензодиазепинов, метаболизм которых осуществляется при участии CYP3A4 (алпразолам, триазолам) должен учитываться при одновременном назначении с данным лекарственным средством.

Одновременный прием с лекарственными средствами, которые ингибируют или стимулируют активность изофермента CYP3A4, могут влиять на концентрацию нетупитанта в плазме крови. Следовательно, рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном приеме с сильными CYP3A4 ингибиторами (например, кетоконазол), а одновременного приема с сильными индукторами CYP3A4 следует избегать (например, рифампицин).

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном приеме нетупитанта с дигоксином или другими субстратами Р-гликопротеина, такими как дабигатран или колхицин.

Если Инхибейс применяется в комбинации с другими антигипертензивными средствами, может наблюдаться аддитивное действие, и повышается риск развития артериальной гипотензии.

Инхибейс применялся одновременно с дигоксином, нитратами, фуросемидом, тиазидами, антикоагулянтами кумаринового ряда и блокаторами гистаминовых Н₂-рецепторов. При этом увеличения концентрации дигоксина в плазме, а также другого клинически значимого или фармакокинетического взаимодействия не отмечалось.

Комбинированное применение калийсберегающих диуретиков с Инхибейсом может привести к увеличению уровня калия в сыворотке, особенно у больных с почечной недостаточностью.

При одновременном применении с НПВС возможно уменьшение гипотензивного эффекта Инхибейса, как и других ингибиторов АПФ. Этого не наблюдается у больных, получавших Инхибейс до назначения НПВС.

Симптомы: данных о передозировке препарата у больных очень мало. У здоровых добровольцев, принимавших однократные дозы до 160 мг, нежелательного действия на АД не отмечалось. Наиболее вероятным симптомом является выраженное снижение АД.

Лечение: при выраженном снижении АД – меры, направленные на увеличение ОЦК. По показаниям цилазаприлат можно частично удалить из организма посредством гемодиализа.