Акинзео и Платикад

Профилактика острой и отсроченной тошноты и рвоты у взрослых, вызванной проведением высокоэметогенной химиотерапии на основе цисплатина; профилактика острой и отсроченной тошноты и рвоты у взрослых, вызванной проведением умеренной химиотерапии.

Метастазирующий колоректальный рак в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии с фторопиримидинами.

Рак яичников.

Внутрь. Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, возраста пациента и клинической ситуации

Повышенная чувствительность к действующим веществам, детский возраст до 18 лет, беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью

У пациентов со склонностью к увеличению интервала QT, тяжелой печеночной недостаточностью.

Со стороны пищеварительной системы: часто - запор; нечасто - боль в животе, диарея, диспепсия, метеоризм, тошнота; редко - дисфагия, обложенный язык.

Со стороны лабораторных показателей: нечасто - повышения уровня печеночных трансаминаз, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение уровня креатинина в крови, удлиненный интервал QT в ЭКГ; редко - повышение уровня билирубина в крови, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, снижение сегмента ST в ЭКГ, отклонение сегмента ST-T в ЭКГ, повышение уровня тропонина.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - алопеция, крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - боль в спине.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - икота.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - цистит.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - нейтропения, лейкоцитоз; редко - лейкопения.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто - снижение аппетита; редко - гипокалиемия.

Со стороны ЦНС: часто - головная боль; нечасто - бессонница, тошнота, головокружение; редко - острый психоз, смена настроения, нарушение сна, гиперестезия.

Со стороны органа зрения: редко - конъюнктивит, размытое зрение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - атриовентрикулярная блокада первой степени, кардиомиопатия, нарушение проводимости сердца; редко - аритмия, атриовентрикулярная блокада второй степени, блокада ножки пучка Гиса, недостаточность митрального клапана, ишемия миокарда, желудочковая экстрасистолия.

Общие: часто - усталость; нечасто - астения; редко - жар, боль в груди, изменение вкусоощущения.

Со стороны системы кроветворения: анемия, лейкопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - периферические невропатии, характеризующиеся парестезией конечностей; могут сопровождаться судорогами, дизестезией периоральной области или верхних отделов дыхательных путей (что может симулировать клиническую картину обратимого ларингоспазма) и ЖКТ. Появление таких симптомов часто обусловлено воздействием холода. Парестезия, в основном, регрессирует между курсами лечения, однако может принимать постоянный характер и вызывать функциональные нарушения обычно после превышения общей дозы 800 мг/м² (6 курсов).

Прочие: в отдельных случаях - повышение температуры, кожная сыпь.

Комбинированное лекарственное средство.

Нетупитант является селективным антагонистом рецепторов нейрокинина-1 (NK1) субстанции Р.

Палоносетрон является антагонистом рецептора 5-НТ₃, обладающим высоким сродством с этим рецептором и не имеющим связи с другими рецепторами.

Химиотерапевтические вещества вызывают тошноту и рвоту, стимулируя высвобождение серотонина из энтерохромаффинных клеток тонкого кишечника. Затем серотонин активирует 5-НТ₃ рецепторы, расположенные на вагусных афферентах, чтобы инициировать рвотный рефлекс.

Противоопухолевое средство, производное платины. Оксалиплатин является стереоизомером, в молекуле которого центральный атом платины окружен оксалатом и диаминоциклогексаном, расположенными в транс-позициях. Как и другие производные платины, оксалиплатин взаимодействует с ДНК, образуя внутри- и межспиральные сшивки, что блокирует ее синтез и последующую репликацию. Синтез связей оксалиплатина с ДНК быстрый и составляет максимум 15 мин (у цисплатина этот процесс двухфазный с замедленной 4-8-часовой фазой). Нарушение синтеза ДНК приводит к ингибированию синтеза РНК и клеточного белка. Оксалиплатин эффективен на некоторых линиях резистентных к цисплатину.

Нетупитант

По данным двух исследований (нетупитант, в/в) биодоступность у человека составляет более 60%.
В исследованиях с применением однократных пероральных доз, нетупитант определяли в плазме крови от 15 минут и до 3-х часов после введения. Изменение концентрации препарата в плазме крови представляет собой процесс поглощения первого порядка и достигает С_max примерно через 5 часов. Наблюдалось сверхпропорциональное увеличение С_max и AUC параметров для доз от 10 мг до 300 мг. У 82 здоровых добровольцев, принимающих однократную дозу нетупитанта 300 мг, С_max в плазме крови составляла 486 ± 268 нг/мл (среднее ± стандартное отклонение), а среднее время достижения С_max составляло 5.25 часа, AUC составляла 15032±6858 х.нг/мл.

В обобщенном анализе, у женщин наблюдалось более сильное влияние нетупитанта по сравнению с мужчинами; регистрировалось 1.31-кратное увеличение С_max, и 1.02-кратное увеличение AUC, а также увеличение в 1.36 раза T_1/2

AUC_0-∞ и С_max нетупитанта увеличились в 1.1 и 1.2 раза, соответственно, после употребления пищи с высоким содержанием жиров. При однократном пероральном приеме нетупитанта 300 мг онкобольными, распределение нетупитанта характеризуется двухкамерной моделью с предполагаемым средним общим клиренсом 20.5 л/ч и большим объемом распределения в центральном отсеке (486 л). Связывание нетупитанта и его двух основных метаболитов M1 и М3 с белком плазмы человека >99% при концентрациях в пределах от 10 до 1500 нг/мл. Третий основной метаболит М2 на >97% связан с белками плазмы.

Три метаболита были обнаружены в плазме крови при пероральном приеме доз нетупитанта 30 мг и выше (производное дезметила, M1; производное N-оксида, М2; производное ОН-метила, М3). Исследования метаболизма in vitro показали, что CYP3A4 и, в меньшей степени, CYP2D6 и CYP2C9 участвуют в метаболизме нетупитанта. После приема однократной дозы нетупитанта, составляющей 300 мг, средние отношения радиоактивности нетупитант/плазма варьировались от 0.13 до 0.49 в течение 96 часов после приема. Соотношение зависит от времени с постепенно снижающимися значениями за 24 ч после приема, указывая на то, что нетупитант быстро метаболизируется. Средняя С_max составляла примерно 11%, 47% и 16% исходного вещества для M1, М2 и М3 соответственно; у М2 была самая низкая AUC по отношению к исходному веществу (14%), тогда как AUC M1 и М3 составляла примерно 29% и 33% исходного вещества, соответственно. Метаболиты M1, М2 и М3 продемонстрировали фармакологическую активность в фармакодинамической модели животных, где М3 был наиболее активным, а М2 наименее активным.

Палоносетрон

При пероральном приеме палоносетрон хорошо абсорбируется, а его абсолютная биодоступность достигает 97%. После однократной пероральной дозы с использованием буферного раствора среднее значение С_max и площадь под кривой концентрация-время (AUC 0-оо) были пропорциональны дозе в диапазоне от 3.0 до 80 мкг/кг у здоровых добровольцев.

У 36 здоровых мужчин и женщин, которые получали однократную дозу 0.5 мг палоносетрона, C_max составляет 0.81±1.66 нг/мл (среднее±стандартное отклонение) и время C_max составило 5.1±1.7 часа. У пациентов женского пола (n=18), средняя AUC была на 35% выше, а средняя С_max на 26% выше, чем у пациентов мужского пола (n=18).

У 12 онкобольных, которые принимали однократную дозу 0.5 мг палоносетрона за один час до химиотерапии, С_max составляет 0.93±0.34 нг/мл и Т_max – 5.1±5.9 часов. AUC у онкобольных была на 30% выше, чем у здоровых добровольцев.

Пища с высоким содержанием жира не влияла на С_max и AUC при пероральном приеме палоносетрона .V_d палоносетрона составляет около 8.3±2.5 л/кг. Связывание с белками плазмы составляет около 62%. Палоносетрон выводится несколькими путями; примерно 50% метаболизируется с образованием двух основных метаболитов: N-оксида-палоносетрона и 6-8-гидрокси- палоносетрона. Каждый из этих метаболитов обладает менее чем 1% от 5-ПТз активности антагониста палоносетрона. Исследования метаболизма in vitro показали, что изоферменты CYP2D6 и, в меньшей степени, CYP3A4 и CYP1A2 участвуют в метаболизме палоносетрона. Однако клинические фармакокинетические исследования не выявили существенных отличий между быстрыми и медленными метаболизаторами субстратов CYP2D6. Выводится из организма мультиэкспоненциально, со средним T_1/2, составляющим 88 часов у онкобольных. Почечный клиренс не является существенным путем выведения веществ, связанных с нетупитантом. Средняя доля пероральной дозы нетупитанта, которая выводится в неизмененном виде с мочой, составляет менее 1%; в общей сложности 3.95% и 70.7% от радиоактивной дозы восстанавливались в моче и кале, соответственно. Примерно половина радиоактивности при пероральном приеме нетупитанта [¹⁴С] восстанавливалась в моче и кале в течение 120 ч после введения.

При однократном пероральном приеме дозы [14С]-палоносетрона 0.75 мг шестью здоровыми добровольцами, 85% до 93% от общей радиоактивности выводились с мочой, и от 5% до 8% выводились с калом. Количество неизмененного палоносетрона в моче составляет примерно 40% от введенной дозы. У здоровых добровольцев, которые принимали капсулы палоносетрона 0.5 мг, T_1/2 в конечной фазе составлял 37±12 часов (в среднем ± стандартное отклонение), и у онкобольных – T_1/2 составлял 48±19 часов. После однократного введения приблизительно 0.75 мг палоносетрона внутривенно, общий клиренс палоносетрона у здоровых добровольцев составлял 160±35 мл/ч/кг (среднее±стандартное отклонение), а почечный клиренс составил 66.5±18.2 мл/ч/кг.

Оксалиплатин интенсивно метаболизируется и к концу 2-часового введения в дозе 130 мг/м² уже не поддается определению, при этом 15% введенной дозы находится в крови, а остальные 85% быстро распределяются в тканях (или выводятся с мочой). Платина связывается с альбумином плазмы.

Выводится с мочой в течение первых 48 ч.

К пятому дню около 54% всей дозы обнаруживается в моче и менее 3% - в кале.

При почечной недостаточности наблюдалось значительное уменьшение клиренса с 17.55±2.18 л/ч до 9.95±1.91 л/ч и V_d с 330±40.9 до 241±36.1 л. Влияние тяжелой почечной недостаточности на клиренс платины не изучено.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов.

Т.к. палоносетрон может увеличивать время прохождения в кишечнике, пациентов, страдающих от запоров или с признаками подострой непроходимости кишечника, следует наблюдать после приема. Сообщалось о случаях запора с копростазом, требующих госпитализации, после приема палоносетрона, 0.75 мг.

Сообщалось о случаях серотонинового синдрома с использованием 5-НТ₃ антагонистов в качестве монотерапии, либо в сочетании с другими серотонинергическими лекарственными средствами, (в том числе селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторами обратного захвата норадреналина и серотонина (ИОЗНС). Рекомендуется соответствующее наблюдение пациентов с серотониновым синдромом.

Следует проявлять осторожность при одновременном приеме с лекарственными средствами, которые увеличивают интервал QT для пациентов, у которых диагностировалось, или может развиться удлинение интервала QT. Эти условия включают в себя пациентов с личной или семейной историей удлинения интервала QT, с электролитными нарушениями, застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмией, нарушениями проводимости, и пациентов, принимающих антиаритмические лекарственные средства или другие лекарственные средства, которые приводят к удлинению интервала QT или нарушению электролитов.

Гипокалиемия и гипомагниемия подлежат лечению до приема препарата. Данный препарат не следует применять для лечения и предотвращения тошноты и рвоты после химиотерапии, если это не связано со следующим курсом химиотерапии.

Следует проявлять осторожность при приеме препарата пациентами с печеночной недостаточностью тяжелой степени, так как данные для таких пациентов ограниченны.

С осторожностью для пациентов, принимающих перорально одновременно активные вещества, которые метаболизируются главным образом через CYP3A4 и с узким терапевтическим диапазоном, такие как циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус, альфентанил, диерготамин, эрготамин, фентанил и хинидин.

Нетупитант является умеренным ингибитором CYP3A4 и может повышать воздействие химиотерапевтических агентов, которые являются субстратами для CYP3A4, например, доцетаксел. Таким образом, пациенты должны наблюдаться в виду повышенной токсичности химиотерапевтических агентов, которые являются субстратами CYP3A4, включая иринотекан. Кроме того, нетупитант может также повлиять на эффективность химиотерапевтических агентов, которым требуется активация посредством метаболизма CYP3A4.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациентам следует избегать вождения автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Оксалиплатин может применять только квалифицированный врач, имеющий опыт проведения противоопухолевой химиотерапии.

Перед началом лечения и перед очередным введением оксалиплатина необходимо провести исследование периферической крови, кроме того следует регулярно проводить неврологическое обследование, особенно при одновременном применении с препаратами, обладающими потенциальной нейротоксичностью.

Для профилактики и лечения тошноты и рвоты рекомендуется применение противорвотных средств.

В случаях гематологических нарушений (лейкопения менее 2×10⁹/л и/или тромбоцитопения менее 50×10⁹/л) очередное введение следует отложить до восстановления нормальной картины крови.

При одновременном применении с другими ингибиторами CYP3A4 уровень концентрации нетупитанта в плазме крови может увеличиться. При одновременном применении с лекарственными средствами, которые подавляют активность CYP3A4, концентрация нетупитанта в плазме крови может быть снижена, и это может привести к снижению эффективности. Нетупитант является субстратом и умеренным ингибитором изофермента CYP3A4 при введении 300 мг.

Совместное применение 300 мг нетупитанта с дексаметазоном (день 1 – 20 мг, день 2 – 4-8 мг 2 раза в сут) значительно увеличивает концентрацию последнего в зависимости от времени и дозировки. Площадь под кривой дексаметазона – AUC_0-24 (день 1), AUC_24-36(день 2), AUC_84-108 и AUC_24-∞ (день 4) увеличилась в 2.4 раза при одновременном применении с нетупитантом, 300 мг. Фармакокинетический профиль нетупитанта остался неизмененным при комбинации с дексаметазоном.
Таким образом, дозировку дексаметазона необходимо снижать приблизительно на 50% при одновременном пероральном применении.

Концентрация эритромицина и мидазолама в плазме крови при одновременном приеме с нетупитантом увеличилась в 1.3 и 2.4 раза, соответственно. Это не было рассмотрено как клинически важный эффект. Фармакокинетический профиль нетупитанта оставался неизменным. Потенциальный эффект от увеличения концентрации мидазолама или других бензодиазепинов, метаболизм которых осуществляется при участии CYP3A4 (алпразолам, триазолам) должен учитываться при одновременном назначении с данным лекарственным средством.

Одновременный прием с лекарственными средствами, которые ингибируют или стимулируют активность изофермента CYP3A4, могут влиять на концентрацию нетупитанта в плазме крови. Следовательно, рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном приеме с сильными CYP3A4 ингибиторами (например, кетоконазол), а одновременного приема с сильными индукторами CYP3A4 следует избегать (например, рифампицин).

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном приеме нетупитанта с дигоксином или другими субстратами Р-гликопротеина, такими как дабигатран или колхицин.