Винкатера и Физионил 40 с глюкозой

• распространенный неоперабельный немелкоклеточный рак легкого;
• распространенный рак молочной железы, рефрактерный или прогрессирующий после химиотерапии, включающей антрациклины;
• рак предстательной железы, резистентный к гормонотерапии (в комбинации с малыми дозами пероральных глюкокортикостероидов).

Для перитонеального диализа (особенно тем больным, у которых введение растворов с лактатным буфером и низким рН вызывает дискомфорт или боли в животе) при:

• острой или хронической почечной недостаточности;
• задержке жидкости тяжелой степени;
• выраженных нарушениях электролитного баланса;
• отравлении лекарственными препаратами, подвергающимися диализу, если другие терапевтические методы недоступны.

Винкатера вводится строго внутривенно в виде 6-10 внутривенной болюсной инъекции или 20-30 минутной инфузии.

Винкатера применяется как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами. При выборе дозы и режима введения в каждом индивидуальном случае следует обращаться к специальной литературе.

В режиме монотерапии обычная доза препарата составляет 25-30 мг/м² поверхности тела один раз в неделю. Препарат разводят в 0.9 % растворе натрия хлорида или 5% растворе декстрозы до концентрации 1.5-3.0 мг/мл. После введения препарата вену следует промыть, введя дополнительно не менее 250 мл 0.9% раствора натрия хлорида.

Для пациентов с площадью поверхности тела ≥2 м² разовая доза Винкатеры не должна превышать 60 мг.

Коррекция режима дозирования Винкатеры в зависимости от гематологических показателей:

У пациентов с гипертермией и/или сепсисом на фоне нейтропении в период лечения или при пропуске 2 еженедельных введений препарата подряд из-за низкого числа нейтрофилов дозы при последующих введениях должны составлять в процентном соотношении к предыдущим дозам:

Коррекция режима дозирования препарата Винкатера при печеночной недостаточности: больным с печеночной недостаточностью Винкатера должна назначаться с осторожностью, при появлении гипербилирубинемии на фоне лечения Винкатерой последующие дозы должны быть уменьшены согласно следующим рекомендациям:

Дети: безопасность и эффективность Винкатеры у детей не изучена.

Пожилые люди: какие-либо специальные инструкции по применению Винкатеры у пожилых людей отсутствуют.

Только для внутрибрюшинного введения.

Перед применением раствор в наружной упаковке можно нагреть до 37 °С, что сделает процедуру диализа более комфортной для пациента. Для нагревания следует использовать только сухое тепло (например, грелку, матрац, нагревательную плиту). Растворы не следует нагревать в воде или микроволновой печи, поскольку они могут вызвать у пациента дискомфорт или привести к повреждениям.

Не применять, если раствор изменил цвет, помутнел, содержит механические включения, имеет признаки утечки или если нарушена целостность упаковки.

Во время проведения процедуры перитонеального диализа следует соблюдать правила асептики.

Для того, чтобы смешать растворы из камер "А" и "Б", следует удалить наружную упаковку и сразу же сломать хрупкую межкамерную заглушку. Дождаться полного перетекания раствора из верхней камеры в нижнюю. Осторожно перемешать путем надавливания обеими руками на стенки нижней камеры. Раствор следует вводить интраперитонеалыю не позднее 24 часов после смешивания.

Диализат следует проверить на присутствие фибрина или помутнения, которые могут указывать на наличие перитонита.

Только для однократного применения.

Неиспользованный остаток раствора следует уничтожить.

Необходимые лекарственные препараты следует вводить через медицинский порт в верхней камере до того, как будет сломана межкамерная заглушка. Следует проверить совместимость препаратов перед смешиванием с учетом уровня рН и солевого состава раствора Физионил 40. Раствор следует использовать немедленно после введения любого лекарственного препарата.

Для предупреждения риска возникновения тяжелой дегидратации, гиповолемии и для сведения к минимуму потери белков, рекомендуется выбирать раствор для перитонеального диализа с наименьшей осмолярностью с учетом требований по объему удаления жидкости при каждой процедуре обмена.

Возможна одышка. Лечение: при введении избыточного объема раствора производят его удаление из брюшной полости в любое время.

Дозирование

Вид терапии, частота сеансов терапии, объем вводимого раствора, длительность экспозиции и продолжительность диализа определяются врачом.

До начала проведения постоянного перитонеального диализа в домашних, условиях больные должны пройти обучение в специализированных диализных центрах.

Взрослые пациенты на постоянном амбулаторном перитонеальном диализе (ПАПД) обычно проводят 4 цикла в сутки (24 ч). Пациентам на автоматическом перитонеальном диализе (АПД) обычно проводят 4-5 циклов ночью и до 2 циклов в течение дня. Объем вводимого в брюшную полость диализного раствора зависит от площади поверхности тела и, как правило, составляет от 2,0 до 2,5 литров.

Пожилые пациенты: так же, как у взрослых. При проведении клинических исследований более 30 % пациентов были старше 65 лет. Оценка результатов, полученных для этих групп больных, не выявила каких-либо отличий по сравнению с результатами для других возрастных групп.

Педиатрические пациенты (от новорожденных до 18-летнего возраста). Эффективность и безопасность препарата Физионил 40 в клинических исследованиях у педиатрических пациентов пока не изучена. В этой связи у данной категории пациентов необходимо сопоставить предполагаемую клиническую пользу применения препарата и риск развития нежелательных реакций. Рекомендуемый объем раствора составляет от 800 до 1400 мл/м² на цикл, максимальный объем при хорошей переносимости препарата - 2000 мл/м². Детям младше 2 лет рекомендован объем от 500 до 1000 мл/м².

• выраженные нарушения функции печени, не связанные с опухолевым процессом;
• исходное содержание нейтрофилов <1500 клеток/мкл крови и тромбоцитов <75 000 клеток/мкл крови;
• тяжелые инфекционные заболевания во время начала терапии или перенесенные в течение последних 2-х недель;
• беременность и период лактации;
• детский возраст (отсутствие данных по безопасности и эффективности);
• повышенная чувствительность к винкаалкалоидам или другим составным частям препарата.

С осторожностью: при дыхательной недостаточности, угнетении костномозгового кроветворения (в т.ч. после предыдущей химиотерапии или лучевого лечения), запорах или явлениях кишечной непроходимости в анамнезе, нейропатии в анамнезе, одновременный прием ингибиторов изофермента CYP3A4.

Абсолютных противопоказаний к проведению перитонеального диализа не существует, но при некоторых состояниях следует соблюдать особые меры предосторожности. Это следующие состояния и заболевания:

• гиперчувствительность к компонентам препарата;
• гипокалиемия;
• кахексия;
• перфорация полых органов брюшной полости;
• состояния с возможным нарушением целостности брюшины и/или диафрагмы вследствие недавно перенесенной операции на брюшной полости, травмы, врожденной аномалии;
• опухоль брюшной полости;
• грыжа брюшной стенки;
• каловый свищ или колостома;
• массивные поликистозные поражения почек;
• локализованный и разлитой перитонит;
• закрытая травма органов брюшной полости (за исключением тех случаев, когда риск превышает вероятные преимущества лечения), обширный спаечный процесс в брюшной полости, а также прочие заболевания и состояния, при которых имеет место нарушенная целостность брюшной стенки, кожного покрова живота или брюшной полости;
• воспалительные заболевания кишечника;
• инфекция брюшной стенки;
• заболевания легких (особенно пневмония);
• замена участка аорты трансплантатом.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов, страдающих слепотой, тетраплегией, артритом (тяжелое течение), задержкой умственного развития, психозом, гиперлипидемией.

Со стороны системы кроветворения: нейтропения, анемия; редко - тромбоцитопения. Наименьшее число гранулоцитов наблюдается на 7-10 день от начала терапии, восстановление происходит в последующие 7-14 дней. Кумулирования гематотоксичности не отмечено.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: снижение или выпадение глубоких сухожильных рефлексов, парестезии, гиперестезии, слабость в ногах, боль в области челюстей, головная боль, парез кишечника, редко - паралитическая непроходимость кишечника.

Со стороны системы пищеварения: тошнота, рвота, анорексия, запор, диарея, дисфагия, мукозиты, панкреатит, повышение концентрации билирубина и повышение активности печеночных трансаминаз.

Со стороны органов дыхания: затруднение дыхания, одышка, бронхоспазм, интерстициальная пневмония, острый респираторный дистресс-синдром.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: боль в грудной клегке, повышение или снижение артериального давления, тахикардия, "'приливы" жара к лицу; редко - инфаркт миокарда, отек легких.

Местные реакции: боль или покраснение в месте инъекции; при экстравазации - воспаление подкожной клетчатки, флебит и, возможно, некроз окружающих тканей.

Прочие: аллергические реакции; слабость, миалгия, артралгия, кожные высыпания, повышение концентрации креатинина, гипонатриемия, геморрагический цистит и синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.

В данном разделе представлены нежелательные реакции, которые были расценены как связанные либо с применением препарата Физионил 40, либо с проведением процедуры перитонеального диализа. Нежелательные реакции, зарегистрированные в ходе клинических исследований, приведены в таблице. Наиболее часто встречался алкалоз (примерно у 10% пациентов).

* Частоту нежелательных реакций на лекарственный препарат оценивали, используя следующую шкалу: очень частые (≥ 1/10), частые (≥ 1/100 - <1/10), нечастые (≥ 1/1000 - <1/100), редкие (≥ 1/10 000 - <1/1000) и очень редкие (< 1/10 000).

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Нежелательные реакции, выявленные в ходе постмаркетингового применения

Инфекции и инвазии: бактериальный перитонит, инфекция в месте установки катетера.

Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической систем: эозинофилия.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: склерозирующий инкапсулирующий перитонит, мутный перитонеальный диализат, абдоминальный дискомфорт.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: отек Квинке, высыпания.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: костно- мышечная боль.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: осложнения, связанные с катетером, гипертермия.

Физионил 40 с глюкозой (далее Физионил 40) - раствор, применяемый для процедуры перитонеального диализа, необходимой больным с почечной недостаточностью для удаления из организма токсических веществ, образующихся в процессе метаболизма азотсодержащих соединений и выводящихся в нормальных условиях почками. Кроме того, перитонеальный диализ поддерживает у этих больных на адекватном уровне водный, электролитный и кислотно-щелочной баланс.

Процедура перитонеального диализа выполняется путем введения диализного раствора через катетер в брюшную полость. Входящая в состав раствора глюкоза делает его гиперосмолярным по отношению к плазме, благодаря чему создается осмотический градиент, способствующий перемещению токсических веществ из капилляров брюшины больного в диализный раствор. По истечении определенного времени экспозиции раствор насыщается токсическими веществами, затем удаляется и заменяется новым.

С целью поддержания водно-электролитного и кислотно-щелочного баланса концентрации электролитов в растворе Физионил 40 (за исключением лактата, являющегося предшественником бикарбоната) подобраны таким образом, чтобы привести электролитный состав плазмы больного к нормальным величинам.

Исследования in vitro и eх vivo продемонстрировали, что раствор Физионил 40 имеет более высокую биосовместимость по сравнению со стандартным раствором с лактатным буфером. Кроме того, клинические исследования, проведенные в ограниченной группе больных с болями в животе, возникающими в процессе введения диализных растворов, продемонстрировали некоторые симптоматические преимущества Физионила 40. Однако на сегодняшний день нет данных, которые бы свидетельствовали о снижении частоты клинических осложнений или значимых преимуществах в процессе длительного применения подобных растворов.

После внутривенного введения препарата прослеживается трехфазная кинетика. Средний T_1/2 в конечной фазе составляет 40 (27.7-43.6) ч. Связь с белками плазмы составляет 79.6-91.2%. Интенсивно связывается с тромбоцитами, лимфоцитами, альфа1-кислым гликопротеином, альбумином и липопротеинами. Хорошо проникает в ткани и задерживается в них длительное время. Большие количества определяются в селезенке, печени, почках, легких и вилочковой железе, умеренные - в сердце и мышцах, минимальные - в жировой ткани, головном и костном мозге. Концентрация в легких в 300 раз превышает концентрацию в плазме.

Метаболизируется в печени, главным образом, под действием изоформы фермента CYP 3А4, относящегося к системе цитохромов P450. Образует ряд метаболитов; один из метаболитов - диацетилвинорелбин сохраняет противоопухолевую активность. Выводится преимущественно с желчью.

Фармакокинетика винорелбина, вводимого в дозе 20 мг/м² еженедельно, у пациентов с умеренной или выраженной печеночной недостаточностью, не меняется. Фармакокинетика винорелбина не зависит от возраста пациентов.

Фармакокинетические исследования препарата не проводились. Входящие в состав раствора Физионил 40 глюкоза, электролиты и вода абсорбируются в кровоток и метаболизируются обычным путем, так как являются нормальными компонентами внутренней среды организма человека.

Глюкоза метаболизируется (1 г глюкозы = 4 ккал или 17 кДж) до углерода диоксида и воды.

При проведении клинических исследований более 30 % пациентов были старше 65 лет. Оценка результатов, полученных для этих групп больных, не выявила каких-либо отличий по сравнению с результатами для других возрастных групп.

Лечение препаратом Винкатера следуег проводить под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

Лечение проводят под строгим гематологическим контролем, определяя число лейкоцитов, нейтрофилов, тромбоцитов и уровень гемоглобина перед каждой инъекцией.

При нарушении функции печени дозы Винкатеры следует снизить.

При нарушении функции почек необходимо усиленное наблюдение за больным.

При появлении признаков нейротоксичности 2-ой и более степени лечение препаратом следует отменить.

При появлении одышки, кашля или гипоксии невыясненной этиологии следует обследовать больного для исключения легочной токсичности.

При экстравазации инфузию препарата следует немедленно прекратить, оставшуюся дозу вводят в другую вену.

Во время и в течение, по крайней мере, трех месяцев после прекращения терапии, необходимо использовать надежные методы контрацепции.

При попадании Винкатеры в глаза их следует обильно и тщательно промыть водой.

Следует внимательно следить за водным балансом и весом больного во избежание развития гипер- или гипогидратации, приводящих к тяжелым последствиям в виде хронической сердечной недостаточности, снижения объема циркулирующей крови и шока.

При проведении перитонеального диализа возможны потери белка, аминокислот, водорастворимых витаминов и других веществ, что может потребовать их дополнительного введения.

У больных с почечной недостаточностью следует периодически проводить исследования концентрации гидрокарбонатов и электролитов плазмы крови (особенно, калия, кальция и фосфора), биохимическое исследование крови (включая концентрацию паратиреоидного гормона), а также обычные гематологические исследования.

У больных сахарным диабетом следует контролировать концентрацию глюкозы крови и соответствующим образом корригировать дозы инсулина или других гипогликемических средств.

У больных с концентрацией гидрокарбоната в плазме, превышающей 30 ммоль/л, необходимо сопоставить пользу от лечения с применением Физионила 40 и возможный риск развития метаболического алкалоза. Следует постоянно контролировать концентрацию гидрокарбоната в сыворотке крови.

У больных с вторичным гиперпаратиреозом следует взвесить пользу и риск применения диализных растворов с низким содержанием кальция (в том числе и раствора Физионил 40). Инкапсулирующий перитонеальный склероз (ИПС) является редким осложнением перитонеального диализа. Имеются сообщения о случаях ИПС у пациентов, применявших растворы для перитонеального диализа, в том числе Физионил 40.

В случае развития перитонита выбор и доза антибиотиков должны по возможности базироваться на результатах идентификации возбудителя и изучения его чувствительности. До проведения исследования по идентификации возбудителя могут бьпъ назначены антибиотики широкого спектра действия.

Необходимо принимать во внимание потенциальное взаимодействие между диализным лечением и терапией, направленной на другие имеющиеся заболевания. Следует тщательно следить за концентрацией калия в сыворотке крови пациентов, применяющих сердечные гликозиды.

У пациентов с сахарным диабетом и азотемией необходим тщательный контроль потребности в инсулине в ходе и после диализа, проводимого декстрозо-содержащими растворами.

При введении в брюшную полость чрезмерного объема раствора Физионил 40 возможны такие признаки, как боли в животе и вздутие и/или затруднение дыхания. Терапевтические мероприятия в этом случае заключаются в выведении раствора из брюшной полости с помощью дренажа.

Избыточное применение раствора для перитонеального диализа Физионил 40 с повышенным содержанием декстрозы (глюкозы) во время лечения перитонеальным диализом может приводить к чрезмерному выведению воды из организма пациента.

Калий исключен из состава раствора для перитонеального диализа Физионил 40 во избежание развития гиперкалиемии. В ситуациях, при которых наблюдается нормальная концентрация калия в сыворотке крови или гипокалиемия, может, быть показано добавление калия хлорида (до концентрации 4 мэкв/л) для предотвращения тяжелой гипокалемии. Это следует делать только под руководством врача и после точного определения концентрации калия в сыворотке крови и в организме в целом.

Влияние на способность управления автомобилем или другими механизмами

Не рекомендуется управлять автомобилем или другими механизмами, так как при проведении перитонеального диализа у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН) могут возникать нежелательные эффекты, отрицательно влияющие на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.

При совместном применении с другими цитостатиками возможно взаимное усугубление побочных эффектов, в первую очередь - миелосуппрессии.

При совместном применении с митомицином С возможно развитие острой дыхательной недостаточности.

При применении совместно с паклитакселом повышается риск нейротоксичности. Применение на фоне лучевой терапии приводит к радиосенсибилизации. Применение винорелбина после лучевой терапии может привести к повторному появлению лучевых реакций.

Одновременное применение препарата с индукторами и ингибиторами цитохрома Р450 может привести к изменению фармакокинетики винорелбина.

Исследования по изучению взаимодействия препарата Физионил 40 с другими лекарственными средствами не проводились. Во время проведения процедуры перитонеального диализа возможно снижение концентрации в крови лекарственных препаратов, подвергающихся диализу. Следует принимать во внимание возможность коррекции дозы назначаемых лекарственных средств с учетом их потерь при диализе. Необходимо тщательно контролировать концентрацию калия в плазме крови больных, получающих лечение сердечными гликозидами, поскольку существует риск развития гликозидной интоксикации. При необходимости следует назначить калийсодержащие препараты.

Фармацевтическая совместимость: инсулин совместим с раствором Физионил 40 в контейнере из ПВХ.

Основные ожидаемые проявления передозировки включают в себя подавление функции костного мозга и проявления нейротоксичности. Специфический антидот не известен. В случае передозировки больного следует госпитализировать и тщательно контролировать функции жизненно важных органов. Лечение симптоматическое.

Следствиями возможной передозировки могут быть гиперволемия, гиповолемия, нарушения электролитного обмена или гипергликемия (у больных сахарным диабетом). Использование избыточного количества раствора для перитонеального диализа Физионил 40 с содержанием глюкозы 3,86 % может привести к значительному выведению воды из организма пациента.

Лечение передозировки

Лечение гиперволемии может заключаться в назначении гипертонических растворов для перитонеального диализа и ограничению приема жидкости.

Лечение гиповолемии может заключаться в возмещении потерь жидкости перорально или внутривенно, в зависимости от степени дегидратации.

Нарушения электролитного обмена требуют специфического лечения для каждого индивидуального случая, подтвержденного анализом крови. Гипокалиемию, являющуюся наиболее вероятным нарушением, можно лечить назначением внутрь калия или добавлением раствора калия хлорида в раствор для перитонеального диализа в соответствии с предписанием лечащего врача.

Гипергликемию (у больных сахарным диабетом) следует лечить, корректируя дозу инсулина в соответствии с предписанной лечащим врачом схемой введения инсулина.