Винкатера и Резолор

• распространенный неоперабельный немелкоклеточный рак легкого;
• распространенный рак молочной железы, рефрактерный или прогрессирующий после химиотерапии, включающей антрациклины;
• рак предстательной железы, резистентный к гормонотерапии (в комбинации с малыми дозами пероральных глюкокортикостероидов).

• Резолор предназначен для симптоматической терапии хронического запора у женщин, у которых слабительные средства не обеспечили достаточного эффекта в устранении симптомов.

Винкатера вводится строго внутривенно в виде 6-10 внутривенной болюсной инъекции или 20-30 минутной инфузии.

Винкатера применяется как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами. При выборе дозы и режима введения в каждом индивидуальном случае следует обращаться к специальной литературе.

В режиме монотерапии обычная доза препарата составляет 25-30 мг/м² поверхности тела один раз в неделю. Препарат разводят в 0.9 % растворе натрия хлорида или 5% растворе декстрозы до концентрации 1.5-3.0 мг/мл. После введения препарата вену следует промыть, введя дополнительно не менее 250 мл 0.9% раствора натрия хлорида.

Для пациентов с площадью поверхности тела ≥2 м² разовая доза Винкатеры не должна превышать 60 мг.

Коррекция режима дозирования Винкатеры в зависимости от гематологических показателей:

У пациентов с гипертермией и/или сепсисом на фоне нейтропении в период лечения или при пропуске 2 еженедельных введений препарата подряд из-за низкого числа нейтрофилов дозы при последующих введениях должны составлять в процентном соотношении к предыдущим дозам:

Коррекция режима дозирования препарата Винкатера при печеночной недостаточности: больным с печеночной недостаточностью Винкатера должна назначаться с осторожностью, при появлении гипербилирубинемии на фоне лечения Винкатерой последующие дозы должны быть уменьшены согласно следующим рекомендациям:

Дети: безопасность и эффективность Винкатеры у детей не изучена.

Пожилые люди: какие-либо специальные инструкции по применению Винкатеры у пожилых людей отсутствуют.

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи, в любое время суток.

Взрослым: 2 мг 1 раз в день. Пожилым (старше 65 лет): начинают с 1 мг 1 раз в день, при необходимости дозу повышают до 2 мг 1 раз в день. Детям и подросткам: Резолор не рекомендуется применять у детей и подростков моложе 18 лет.

Больным с нарушением функции почек при тяжелом нарушении функции почек (скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин /1.73 м ) доза составляет 1 мг 1 раз в день. Для больных со слабым и умеренно выраженным нарушением функции почек коррекции дозы не требуется.

Больным с нарушением функции печени: при тяжелом нарушении функции печени (класс С по Чайлд-Пью) доза составляет 1 мг 1 раз в день. Для больных со слабым и умеренно выраженным нарушением функции печени коррекции дозы не требуется.

Из-за специфического механизма действия прукалоприда (стимуляция моторики кишечника) увеличение суточной дозы более 2 мг вряд ли приведет к усилению эффекта. Если прием прукалоприда 1 раз в день в течение 4 недель не дает эффекта, следует повторно обследовать больного и определить целесообразность продолжения лечения.

• выраженные нарушения функции печени, не связанные с опухолевым процессом;
• исходное содержание нейтрофилов <1500 клеток/мкл крови и тромбоцитов <75 000 клеток/мкл крови;
• тяжелые инфекционные заболевания во время начала терапии или перенесенные в течение последних 2-х недель;
• беременность и период лактации;
• детский возраст (отсутствие данных по безопасности и эффективности);
• повышенная чувствительность к винкаалкалоидам или другим составным частям препарата.

С осторожностью: при дыхательной недостаточности, угнетении костномозгового кроветворения (в т.ч. после предыдущей химиотерапии или лучевого лечения), запорах или явлениях кишечной непроходимости в анамнезе, нейропатии в анамнезе, одновременный прием ингибиторов изофермента CYP3A4.

• гиперчувствительность к активному компоненту или любому вспомогательному веществу;
• нарушение функции почек, требующее проведения диализа;
• перфорация или обструкция кишечника вследствие анатомических или функциональных нарушений стенки кишечника, механическая кишечная непроходимость, тяжелое воспаление кишечника, например, болезнь Крона, язвенный колит и токсический мегаколон/мегаректум;
• врожденный дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью: применение препарата у больных с тяжелыми и клинически нестабильными сопутствующими заболеваниями (заболеваниями печени, легких, сердечно-сосудистыми, неврологическими, эндокринными заболеваниями, психическими расстройствами, онкологическими заболеваниями, СПИДом) не изучалось. Следует проявлять осторожность при назначении препарата Резолор больным с такими заболеваниями. В частности, следует с осторожностью применять препарат у больных с сердечной аритмией или ишемической болезнью сердца в анамнезе.

Со стороны системы кроветворения: нейтропения, анемия; редко - тромбоцитопения. Наименьшее число гранулоцитов наблюдается на 7-10 день от начала терапии, восстановление происходит в последующие 7-14 дней. Кумулирования гематотоксичности не отмечено.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: снижение или выпадение глубоких сухожильных рефлексов, парестезии, гиперестезии, слабость в ногах, боль в области челюстей, головная боль, парез кишечника, редко - паралитическая непроходимость кишечника.

Со стороны системы пищеварения: тошнота, рвота, анорексия, запор, диарея, дисфагия, мукозиты, панкреатит, повышение концентрации билирубина и повышение активности печеночных трансаминаз.

Со стороны органов дыхания: затруднение дыхания, одышка, бронхоспазм, интерстициальная пневмония, острый респираторный дистресс-синдром.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: боль в грудной клегке, повышение или снижение артериального давления, тахикардия, "'приливы" жара к лицу; редко - инфаркт миокарда, отек легких.

Местные реакции: боль или покраснение в месте инъекции; при экстравазации - воспаление подкожной клетчатки, флебит и, возможно, некроз окружающих тканей.

Прочие: аллергические реакции; слабость, миалгия, артралгия, кожные высыпания, повышение концентрации креатинина, гипонатриемия, геморрагический цистит и синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.

Самыми частыми нежелательными реакциями при применении препарата Резолор были головная боль и нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (боль в животе, тошнота, диарея), каждый из которых наблюдался примерно у 20% больных. Нежелательные реакции развивались преимущественно в начале лечения и обычно исчезали через несколько дней, не требуя отмены лечения. Другие нежелательные реакции наблюдались эпизодически. Большинство неблагоприятных нежелательных реакций были слабой или средней степени тяжести.

При рекомендуемой дозе прукалоприда 2 мг в клинических исследованиях зарегистрированы следующие нежелательные реакции, частота которых обозначена как очень часто (> 1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), включая единичные случаи.

Со стороны центральной нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение; нечасто - тремор.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - сердцебиение.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота, диарея, боль в животе; часто - рвота, диспепсия, ректальное кровотечение, метеоризм, патологические кишечные шумы; нечасто - анорексия.

Со стороны мочеполовой системы: часто - поллакиурия.

Общие: часто - слабость; нечасто - лихорадка, плохое самочувствие.

Механизм действия

Прукалоприд - это дигидробензофуранкарбоксамид, усиливающий моторику кишечника. Прукалоприд является селективным, высокоаффинным агонистом 5HT₄-серотониновых рецепторов, что, скорее всего, объясняет его действие на моторику кишечника. Связывание с другими типами рецепторов in vitro наблюдалось только при концентрациях вещества, превышающих его сродство к НТ₄-рецепторам по крайней мере в 150 раз.

После внутривенного введения препарата прослеживается трехфазная кинетика. Средний T_1/2 в конечной фазе составляет 40 (27.7-43.6) ч. Связь с белками плазмы составляет 79.6-91.2%. Интенсивно связывается с тромбоцитами, лимфоцитами, альфа1-кислым гликопротеином, альбумином и липопротеинами. Хорошо проникает в ткани и задерживается в них длительное время. Большие количества определяются в селезенке, печени, почках, легких и вилочковой железе, умеренные - в сердце и мышцах, минимальные - в жировой ткани, головном и костном мозге. Концентрация в легких в 300 раз превышает концентрацию в плазме.

Метаболизируется в печени, главным образом, под действием изоформы фермента CYP 3А4, относящегося к системе цитохромов P450. Образует ряд метаболитов; один из метаболитов - диацетилвинорелбин сохраняет противоопухолевую активность. Выводится преимущественно с желчью.

Фармакокинетика винорелбина, вводимого в дозе 20 мг/м² еженедельно, у пациентов с умеренной или выраженной печеночной недостаточностью, не меняется. Фармакокинетика винорелбина не зависит от возраста пациентов.

Всасывание

Прукалоприд быстро всасывается; после однократного перорального приема дозы 2 мг максимальная концентрация (C_max) достигается через 2-3 ч. Абсолютная биодоступность после перорального приема превышает 90%. Прием препарата во время еды не влияет на биодоступность.

Распределение

Прукалоприд распределяется по всему организму, объем распределения в равновесном состоянии (V_d^ss ) составляет 567 л. Связывание с белками плазмы крови составляет примерно 30%.

Метаболизм

Метаболизм препарата в печени человека in vitro протекает очень медленно, и образуется лишь небольшое количество метаболитов. После перорального приема человеком ¹⁴C-меченного прукалоприда в моче и кале в небольшом количестве обнаруживаются 8 метаболитов. Основной метаболит (R107504, образующийся путем О-деметилирования прукалоприда и окисления образующегося спирта до карбоксикислоты) составляет менее 4% введенной дозы препарата. Как показали исследования с радиоактивной меткой, около 85% препарата остается в неизмененном виде; метаболит R107504 присутствует в плазме в небольшом количестве.

Выведение

Большая часть перорально принятой дозы активного компонента выводится в неизмененном виде (примерно 60% почками и по крайней мере 6% с калом). Выведение неизмененного прукалоприда почками включает пассивную фильтрацию и активную секрецию. Клиренс прукалоприда из плазмы крови составляет в среднем 317 мл/мин, конечный T_1/2 - примерно 1 день. Равновесное состояние достигается через 3-4 дня приема препарата, причем при приеме прукалоприда в дозе 2 мг 1 раз в день минимальная и максимальная концентрации в плазме крови в равновесном состоянии составляют 2.5 и 7 нг/мл, соответственно. При приеме 1 раз в день коэффициент kпрепарата колеблется от 1.9 до 2.3. Фармакокинетика прукалоприда линейно зависит от дозы в диапазоне до 20 мг/сут. При длительном приеме препарата 1 раз в день его фармакокинетика не зависит от длительности приема.

Особые категории больных

Популяционная фармакокинетика

Популяционный анализ фармакокинетики показал, что общий клиренс прукалоприда коррелирует с клиренсом креатинина (КК) и не зависит от возраста, веса тела, пола или расы пациентов.

Пожилые больные

При приеме препарата пожилыми пациентами в дозе 1 мг 1 раз в день C_max прукалоприда в плазме крови и площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) были на 26% и 28% соответственно больше, чем у молодых пациентов. Это различие может быть связано с ослаблением функции почек у пожилых людей.

Нарушение функции почек

По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, у больных со слабым (КК 50-79 мл/мин) и умеренно выраженным (КК 25-49 мл/мин) нарушением функции почек концентрация прукалоприда в плазме крови после однократного приема в дозе 2 мг была повышена на 25% и 51%, соответственно. У больных с тяжелым нарушением функции почек (КК менее 24 мл/мин) концентрация прукалоприда в плазме крови была в 2.3 раза выше, чем у здоровых людей.

Нарушение функции печени

Около 35% прукалоприда выводится экстраренально, поэтому нарушение функции печени вряд ли клинически значимо изменит фармакокинетику препарата.

Дети

После однократного перорального приема прукалоприда в дозе 0,03 мг/кг детьми в возрасте 4-12 лет C_max препарата была такой же, как после приема препарата взрослыми в дозе 2 мг, а AUC несвязанной фракции препарата была на 30-40% меньше, чем у взрослых, и не зависела от возраста детей. Средний T_1/2 препарата в терминальной фазе составляет у детей примерно 19 ч (диапазон 11.6-26.8 ч).

Беременность

Опыт применения прукалоприда во время беременности ограничен. В клинических исследованиях зарегистрированы случаи выкидыша, хотя, учитывая наличие других факторов риска, связь этих явлений с применением прукалоприда остается недоказанной. Исследования на животных не выявили прямого или опосредованного неблагоприятного влияния на течение беременности, развитие эмбриона/плода, роды и постнатальное развитие потомства. Препарат Резолор не рекомендуется применять во время беременности. В период лечения прукалопридом женщины, способные к деторождению, должны использовать адекватные методы контрацепции.

Период лактации

Прукалоприд выводится с грудным молоком, однако при применении в терапевтических дозах препарат вряд ли оказывает влияние на новорожденных/грудных детей. Из-за отсутствия данных о применении у кормящих матерей препарат не рекомендуется применять в период грудного вскармливания.

Способность к зачатию

Исследования на животных не выявили какого-либо влияния препарата на фертильность особей мужского и женского пола.

Резолор не рекомендуется применять у детей и подростков моложе 18 лет.

Пожилые (старше 65 лет): начинают с 1 мг 1 раз в день, при необходимости, дозу повышают до 2 мг 1 раз в день.

Лечение препаратом Винкатера следуег проводить под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

Лечение проводят под строгим гематологическим контролем, определяя число лейкоцитов, нейтрофилов, тромбоцитов и уровень гемоглобина перед каждой инъекцией.

При нарушении функции печени дозы Винкатеры следует снизить.

При нарушении функции почек необходимо усиленное наблюдение за больным.

При появлении признаков нейротоксичности 2-ой и более степени лечение препаратом следует отменить.

При появлении одышки, кашля или гипоксии невыясненной этиологии следует обследовать больного для исключения легочной токсичности.

При экстравазации инфузию препарата следует немедленно прекратить, оставшуюся дозу вводят в другую вену.

Во время и в течение, по крайней мере, трех месяцев после прекращения терапии, необходимо использовать надежные методы контрацепции.

При попадании Винкатеры в глаза их следует обильно и тщательно промыть водой.

Основной путь выведения прукалоприда - через почки. Для больных с тяжелым нарушением функции почек рекомендуемая доза составляет 1 мг.

При тяжелой диарее может снижаться эффективность пероральных контрацептивов, и рекомендуется использовать дополнительные методы контрацепции для предотвращения снижения эффективности пероральных контрацептивов.

Нарушение функции печени вряд ли клинически значимо влияет на метаболизм и уровень системного воздействия прукалоприда у людей. Данных о применении препарата у больных со слабым, умеренно выраженным или тяжелым нарушением функции печени нет, поэтому для больных с тяжелым нарушением функции печени рекомендуется меньшая доза.

Препарат содержит лактозы моногидрат, поэтому препарат нельзя принимать больным с врожденным дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы или с глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Для прукалоприда не было выявлено ни феномена рикошета, ни развития зависимости. Изучение влияния прукалоприда на интервал QT в терапевтических (2 мг) и супратерапевтических (10 мг) дозировках не показало существенных отличий по сравнению с плацебо в отношении значений интервала QT.

Частота нежелательных явлений, связанных с интервалом QT, и желудочковых аритмий была низкой и сопоставимой с таковой на фоне приема плацебо.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований влияния прукалоприда на способность управлять автомобилем и движущимися механизмами не проводилось. В некоторых случаях применение препарата Резолор связывалось с развитием головокружения и слабости, особенно в первые дни лечения, что может влиять на способность управлять автомобилем и движущимися механизмами.

При совместном применении с другими цитостатиками возможно взаимное усугубление побочных эффектов, в первую очередь - миелосуппрессии.

При совместном применении с митомицином С возможно развитие острой дыхательной недостаточности.

При применении совместно с паклитакселом повышается риск нейротоксичности. Применение на фоне лучевой терапии приводит к радиосенсибилизации. Применение винорелбина после лучевой терапии может привести к повторному появлению лучевых реакций.

Одновременное применение препарата с индукторами и ингибиторами цитохрома Р450 может привести к изменению фармакокинетики винорелбина.

Данные in vitro свидетельствуют о слабой способности прукалоприда к взаимодействию, и в терапевтических концентрациях он вряд ли влияет на осуществляемый ферментами системы цитохрома метаболизм одновременно применяемых препаратов. Хотя прукалоприд может слабо связываться с Р-гликопротеином (P-ГП), в клинически значимых концентрациях он не тормозит активности (P-ГП).

Мощный ингибитор CYP3A4 и Р-гликопротеина кетоконазол в дозе 200 мг 2 раза в день увеличивал AUC (площадь под кривой "концентрация-время") прукалоприда примерно на 40%. Этот эффект слишком мал, чтобы быть клинически значимым, и, скорее всего, связан с подавлением осуществляемого Р-гликопротеином активного транспорта прукалоприда в почках. Такое же взаимодействие, как с кетоконазолом, может наблюдаться и с другими активными ингибиторами Р-гликопротеина, например, верапамилом, циклоспорином А и хинидином. Прукалоприд, скорее всего, также транспортируется в почках и другими переносчиками. Теоретически, подавление активности всех переносчиков, участвующих в активной секреции прукалоприда в почках (включая Р-гликопротеин), может увеличивать уровень его системного воздействия на 75%.

Исследования с участием здоровых добровольцев показали отсутствие клинически значимого влияния прукалоприда на фармакокинетику варфарина, дигоксина, этилового спирта и пароксетина. При одновременном применении прукалоприда и эритромицина концентрация последнего в плазме крови повышается на 30%. Механизм этого взаимодействия до конца не ясен, но имеющиеся данные указывают на то, что оно, скорее всего, является не результатом прямого действия прукалоприда, а следствием высокой вариабельности фармакокинетики самого эритромицина.

Пробенецид, циметидин, эритромицин и пароксетин в терапевтических дозах не влияли на фармакокинетику прукалоприда.

Препарат Резолор следует с осторожностью применять одновременно с препаратами, способными удлинять интервал QTc.

Атропиноподобные вещества могут ослаблять эффекты прукалоприда, опосредуемые через рецепторы НТ₄.

Взаимодействие с пищей не обнаружено

Основные ожидаемые проявления передозировки включают в себя подавление функции костного мозга и проявления нейротоксичности. Специфический антидот не известен. В случае передозировки больного следует госпитализировать и тщательно контролировать функции жизненно важных органов. Лечение симптоматическое.

Исследование с участием здоровых добровольцев показало, что прукалоприд хорошо переносится при повышении дозы до 20 мг 1 раз в день (в 10 раз больше рекомендуемой терапевтической дозы).

Передозировка может привести к симптомам, обусловленным усилением известных побочных эффектов препарата, включая головную боль, тошноту и диарею.

Специфического антидота для препарата Резолор не существует. В случае передозировки следует при необходимости проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. Большая потеря жидкости в результате диареи или рвоты может потребовать коррекции нарушений электролитного баланса.