Винкатера и Сумамецин

• распространенный неоперабельный немелкоклеточный рак легкого;
• распространенный рак молочной железы, рефрактерный или прогрессирующий после химиотерапии, включающей антрациклины;
• рак предстательной железы, резистентный к гормонотерапии (в комбинации с малыми дозами пероральных глюкокортикостероидов).

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами:

• инфекции верхних отделов дыхательных путей и ЛОР-органов (ангина, синусит, тонзиллит, фарингит, средний отит);
• скарлатина;
• инфекции нижних отделов дыхательных путей (бактериальные и атипичные пневмонии, бронхит);
• инфекции кожи и мягких тканей (рожа, импетиго, вторично инфицированные дерматозы);
• инфекции урогенитального тракта (неосложненный уретрит и/или цервицит);
• болезнь Лайма (боррелиоз), для лечения начальной стадии (erythema migrans);
• заболевание желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированные с Helicobacter pylori (в составе комбинированной терапии).

Винкатера вводится строго внутривенно в виде 6-10 внутривенной болюсной инъекции или 20-30 минутной инфузии.

Винкатера применяется как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами. При выборе дозы и режима введения в каждом индивидуальном случае следует обращаться к специальной литературе.

В режиме монотерапии обычная доза препарата составляет 25-30 мг/м² поверхности тела один раз в неделю. Препарат разводят в 0.9 % растворе натрия хлорида или 5% растворе декстрозы до концентрации 1.5-3.0 мг/мл. После введения препарата вену следует промыть, введя дополнительно не менее 250 мл 0.9% раствора натрия хлорида.

Для пациентов с площадью поверхности тела ≥2 м² разовая доза Винкатеры не должна превышать 60 мг.

Коррекция режима дозирования Винкатеры в зависимости от гематологических показателей:

У пациентов с гипертермией и/или сепсисом на фоне нейтропении в период лечения или при пропуске 2 еженедельных введений препарата подряд из-за низкого числа нейтрофилов дозы при последующих введениях должны составлять в процентном соотношении к предыдущим дозам:

Коррекция режима дозирования препарата Винкатера при печеночной недостаточности: больным с печеночной недостаточностью Винкатера должна назначаться с осторожностью, при появлении гипербилирубинемии на фоне лечения Винкатерой последующие дозы должны быть уменьшены согласно следующим рекомендациям:

Дети: безопасность и эффективность Винкатеры у детей не изучена.

Пожилые люди: какие-либо специальные инструкции по применению Винкатеры у пожилых людей отсутствуют.

Препарат принимают внутрь, за 1 ч до или через 2 ч после еды 1 раз/сут.

Взрослым при инфекциях верхних и нижних отделов дыхательных путей назначают в дозе 500 мг/сут в 1 прием в течение 3 дней (курсовая доза - 1.5 г).

При инфекциях кожи и мягких тканей - 1000 мг/сут в первый день за 1 прием, далее по 500 мг/сут ежедневно со 2 по 5 день (курсовая доза - 3 г).

При острых инфекциях мочеполовых органов (неосложненный уретрит или цервицит) - однократно 1 г.

При болезни Лайма (боррелиоз) для лечения I стадии (erythema migrans) - 1 г в первый день и 500 мг ежедневно со 2 по 5 день (курсовая доза - 3 г).

При язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori - 1 г/сут в течение 3 дней в составе комбинированной антихеликобактерной терапии.

Детям назначают из расчета 10 мг/кг 1 раз/сут в течение 3 дней или в первый день - 10 мг/кг, затем 4 дня - по 5-10 мг/кг/сут в течение 3 дней (курсовая доза - 30 мг/кг).

При лечении erythema migrans у детей препарат назначают из расчета 20 мг/кг в первый день и по 10 мг/кг со 2 по 5 день.

• выраженные нарушения функции печени, не связанные с опухолевым процессом;
• исходное содержание нейтрофилов <1500 клеток/мкл крови и тромбоцитов <75 000 клеток/мкл крови;
• тяжелые инфекционные заболевания во время начала терапии или перенесенные в течение последних 2-х недель;
• беременность и период лактации;
• детский возраст (отсутствие данных по безопасности и эффективности);
• повышенная чувствительность к винкаалкалоидам или другим составным частям препарата.

С осторожностью: при дыхательной недостаточности, угнетении костномозгового кроветворения (в т.ч. после предыдущей химиотерапии или лучевого лечения), запорах или явлениях кишечной непроходимости в анамнезе, нейропатии в анамнезе, одновременный прием ингибиторов изофермента CYP3A4.

• печеночная и/или почечная недостаточность;
• период лактации;
• детский возраст до 12 мес;
• повышенная чувствительность (в т.ч. к другим макролидам);

С осторожностью назначают препарат при беременности, при аритмиях (возможны желудочковые аритмии и удлинение интервала QT), а также детям с выраженными нарушениями функции печени или почек.

Со стороны системы кроветворения: нейтропения, анемия; редко - тромбоцитопения. Наименьшее число гранулоцитов наблюдается на 7-10 день от начала терапии, восстановление происходит в последующие 7-14 дней. Кумулирования гематотоксичности не отмечено.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: снижение или выпадение глубоких сухожильных рефлексов, парестезии, гиперестезии, слабость в ногах, боль в области челюстей, головная боль, парез кишечника, редко - паралитическая непроходимость кишечника.

Со стороны системы пищеварения: тошнота, рвота, анорексия, запор, диарея, дисфагия, мукозиты, панкреатит, повышение концентрации билирубина и повышение активности печеночных трансаминаз.

Со стороны органов дыхания: затруднение дыхания, одышка, бронхоспазм, интерстициальная пневмония, острый респираторный дистресс-синдром.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: боль в грудной клегке, повышение или снижение артериального давления, тахикардия, "'приливы" жара к лицу; редко - инфаркт миокарда, отек легких.

Местные реакции: боль или покраснение в месте инъекции; при экстравазации - воспаление подкожной клетчатки, флебит и, возможно, некроз окружающих тканей.

Прочие: аллергические реакции; слабость, миалгия, артралгия, кожные высыпания, повышение концентрации креатинина, гипонатриемия, геморрагический цистит и синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.

Со стороны пищеварительной системы: диарея (5%), тошнота (3%), абдоминальные боли (3%), диспепсия, метеоризм, рвота, мелена, холестатическая желтуха, повышение активности печеночных трансаминаз (≤ 1%); у детей - запоры, анорексия, гастрит (≤ 1%).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, боль в грудной клетке (≤ 1%).

Со стороны ЦНС: головокружение, головная боль, сонливость; у детей - головная боль (при терапии среднего отита), гиперкинезия, тревожность, невроз, нарушение сна (≤ 1%).

Со стороны мочевыделительной системы: нефрит (≤ 1%).

Со стороны половой системы: вагинальный кандидоз.

Аллергические реакции: сыпь, отек Квинке; у детей - зуд, крапивница.

Прочие: повышенная утомляемость, фотосенсибилизация; у детей - конъюнктивит, зуд, крапивница.

Антибиотик группы макролидов. Является представителем подгруппы азалидов. При создании в очаге воспаления высоких концентраций оказывает бактерицидное действие.

Обладает широким спектром действия. Активен в отношении грамположительных бактерий: Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, стрептококки групп CF и G, Staphylococcus aureus, Staphylococcus viridans; грамотрицательных бактерий: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Legionella pneumophila, Haemophilus ducrei, Campylobacter jejuni, Neisseria gonorrhoeae и Gardnerella vaginalis; некоторых анаэробных микроорганизмов: Bacteroides bivius, Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp; а также Chlamydia trachomatis, Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum, Treponema pallidum, Borrelia burgdoferi.

Азитромицин неактивен в отношении грамположительных бактерий, устойчивых к эритромицину.

После внутривенного введения препарата прослеживается трехфазная кинетика. Средний T_1/2 в конечной фазе составляет 40 (27.7-43.6) ч. Связь с белками плазмы составляет 79.6-91.2%. Интенсивно связывается с тромбоцитами, лимфоцитами, альфа1-кислым гликопротеином, альбумином и липопротеинами. Хорошо проникает в ткани и задерживается в них длительное время. Большие количества определяются в селезенке, печени, почках, легких и вилочковой железе, умеренные - в сердце и мышцах, минимальные - в жировой ткани, головном и костном мозге. Концентрация в легких в 300 раз превышает концентрацию в плазме.

Метаболизируется в печени, главным образом, под действием изоформы фермента CYP 3А4, относящегося к системе цитохромов P450. Образует ряд метаболитов; один из метаболитов - диацетилвинорелбин сохраняет противоопухолевую активность. Выводится преимущественно с желчью.

Фармакокинетика винорелбина, вводимого в дозе 20 мг/м² еженедельно, у пациентов с умеренной или выраженной печеночной недостаточностью, не меняется. Фармакокинетика винорелбина не зависит от возраста пациентов.

Всасывание

Азитромицин быстро всасывается из ЖКТ, что обусловлено его устойчивостью в кислой среде и липофильностью. После приема внутрь 500 мг C_max азитромицина в плазме крови достигается через 2.5-2.96 ч и составляет 0.4 мг/л. Биодоступность составляет 37%.

Распределение

Азитромицин хорошо проникает в дыхательные пути, органы и ткани урогенитального тракта (в частности в предстательную железу), в кожу и мягкие ткани. Высокая концентрация в тканях (в 10-50 раз выше, чем в плазме крови) и длительный T_1/2 обусловлены низким связыванием азитромицина с белками плазмы крови, а также его способностью проникать в эукариотические клетки и концентрироваться в среде с низким рН, окружающей лизосомы. Это, в свою очередь, определяет большой кажущийся V_d (31.1 л/кг) и высокий плазменный клиренс. Способность азитромицина накапливаться преимущественно в лизосомах особенно важна для элиминации внутриклеточных возбудителей. Доказано, что фагоциты доставляют азитромицин в места локализации инфекции, где он высвобождается в процессе фагоцитоза. Концентрация азитромицина в очагах инфекции достоверно выше, чем в здоровых тканях (в среднем на 24-34%) и коррелирует со степенью воспалительного отека. Несмотря на высокую концентрацию в фагоцитах, азитромицин не оказывает существенного влияния на их функцию. Азитромицин сохраняется в бактерицидных концентрациях в очаге воспаления в течение 5-7 дней после приема последней дозы, что позволило разработать короткие (3-дневные и 5-дневные) курсы лечения.

Метаболизм и выведение

В печени деметилируется, образующиеся метаболиты не активны.

Выведение азитромицина из плазмы крови проходит в 2 этапа: T_1/2 составляет 14-20 ч в интервале от 8 до 24 ч после приема препарата и 41 ч - в интервале от 24 до 72 ч, что позволяет применять препарат 1 раз/сут.

Препарат можно назначать при беременности только в том случае, когда польза от его применения значительно превышает риск, существующий всегда при использовании любого препарата в течение беременности.

При необходимости назначения препарата Сумамецин в период лактации грудное вскармливание на время лечения следует приостанавить.

Противопоказание: детский возраст до 12 мес.

Детям назначают из расчета 10 мг/кг 1 раз/сут в течение 3 дней или в первый день - 10 мг/кг, затем 4 дня - по 5-10 мг/кг/сут в течение 3 дней (курсовая доза - 30 мг/кг).

При лечении erythema migrans у детей препарат назначают из расчета 20 мг/кг в первый день и по 10 мг/кг со 2 по 5 день.

С осторожностью назначают препарат детям с выраженными нарушениями функции печени или почек.

Лечение препаратом Винкатера следуег проводить под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

Лечение проводят под строгим гематологическим контролем, определяя число лейкоцитов, нейтрофилов, тромбоцитов и уровень гемоглобина перед каждой инъекцией.

При нарушении функции печени дозы Винкатеры следует снизить.

При нарушении функции почек необходимо усиленное наблюдение за больным.

При появлении признаков нейротоксичности 2-ой и более степени лечение препаратом следует отменить.

При появлении одышки, кашля или гипоксии невыясненной этиологии следует обследовать больного для исключения легочной токсичности.

При экстравазации инфузию препарата следует немедленно прекратить, оставшуюся дозу вводят в другую вену.

Во время и в течение, по крайней мере, трех месяцев после прекращения терапии, необходимо использовать надежные методы контрацепции.

При попадании Винкатеры в глаза их следует обильно и тщательно промыть водой.

Необходимо соблюдать перерыв в 2 ч при одновременном применении с антацидами.

После отмены препарата реакции гиперчувствительности у некоторых пациентов могут сохраняться, что требует специфической терапии под наблюдением врача.

При совместном применении с другими цитостатиками возможно взаимное усугубление побочных эффектов, в первую очередь - миелосуппрессии.

При совместном применении с митомицином С возможно развитие острой дыхательной недостаточности.

При применении совместно с паклитакселом повышается риск нейротоксичности. Применение на фоне лучевой терапии приводит к радиосенсибилизации. Применение винорелбина после лучевой терапии может привести к повторному появлению лучевых реакций.

Одновременное применение препарата с индукторами и ингибиторами цитохрома Р450 может привести к изменению фармакокинетики винорелбина.

Антациды (алюминий и магнийсодержащие), этанол и пища замедляют и снижают абсорбцию азитромицина.

При совместном назначении варфарина и азитромицина (в обычных дозах) изменения протромбинового времени не выявлено, однако учитывая, что при взаимодействии макролидов и варфарина возможно усиление антикоагуляционного эффекта, пациентам необходим тщательный контроль протромбинового времени.

При одновременном применении с дигоксином отмечается повышение его концентрации в плазме.

При одновременном применении с эрготамином и дигидроэрготамином наблюдается усиление их токсического действия (вазоспазм, дизестезия).

На фоне одновременного применения Сумамецина отмечается снижение клиренса и увеличение фармакологического действия триазолама.

Азитромицин за счет ингибирования микросомального окисления в гепатоцитах замедляет выведение и повышает концентрацию в плазме и токсичность циклосерина, непрямых антикоагулянтов, метилпреднизолона, фелодипина, а также лекарственных средств, подвергающихся микросомальному окислению (карбамазепин, терфенадин, циклоспорин, гексобарбитал, алкалоиды спорыньи, вальпроевая кислота, дизопирамид, бромокриптин, фенитоин, пероральные гипогликемические средства, теофиллин и другие ксантиновые производные).

Линкозамины ослабляют эффективность азитромицина, тетрациклин и хлорамфеникол - усиливают.

Сумамецин фармацевтически несовместим с гепарином.

Основные ожидаемые проявления передозировки включают в себя подавление функции костного мозга и проявления нейротоксичности. Специфический антидот не известен. В случае передозировки больного следует госпитализировать и тщательно контролировать функции жизненно важных органов. Лечение симптоматическое.