Абакавир и Тизидон Нео

Туберкулез различных форм и локализаций в составе комплексной терапии лекарственно-устойчивых форм туберкулеза.

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи.

Взрослым и детям старше 14 лет и массой тела менее 60 кг назначают по 300 мг 2 раза/сут (600 мг/сут); с массой тела 60-80 кг - по 300 мг 3 раза/сут (900 мг/сут); взрослым с массой тела более 80 кг - по 600 мг 2 раза/сут (1200 мг/сут).

При нарушении функции почек (КК менее 30 мл/мин) дозу препарата и кратность приема уменьшают: по 250 мг 1 раз/сут ежедневно или по 500 мг 3 раза в неделю (например, понедельник, среда, пятница). При концентрации креатинина более 2 мг/дл прием препарата противопоказан.

Продолжительность курса лечения составляет 3-4 мес.

Препарат не обладает особенностями действия при первом приеме или при его отмене.

Не следует преждевременно прекращать или временно прерывать начатый курс лечения или принимать препарат нерегулярно.

При пропуске приема одной дозы необходимо принять следующую дозу препарата в установленное время, не следует принимать удвоенную дозу.

Нарушения функции печени умеренной и тяжелой степени; детский возраст младше 3 месяцев и масса тела менее 14 кг; повышенная чувствительность к абакавиру.

Органические заболевания ЦНС, атеросклероз головного мозга; эпилепсия, эпилептические припадки (в т.ч. в анамнезе); психические нарушения (тревожность, психозы, депрессия, в т.ч. в анамнезе); тяжелая почечная недостаточность (концентрация креатинина более 2 мг/дл); алкоголизм; детский и подростковый возраст до 14 лет; беременность, период лактации; повышенная чувствительность к теризидону или циклосерину, пиридоксину, а также к любому другому компоненту препарата.

С осторожностью: пожилой возраст, ИБС, нарушения функции печени, нарушение функции почек (КК менее 30 мл/мин), хроническая сердечная недостаточность, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки.

Со стороны кожи и придатков кожи: сыпь (обычно макуло-папулезная или уртикарная); очень редко - многоформная экссудативная эритема, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны пищеварительной системы: потеря аппетита, тошнота, рвота, диарея, боль в животе, изъязвление слизистой оболочки рта, повышение активности ферментов печени, печеночная недостаточность.

Со стороны дыхательной системы: одышка, кашель, боль в горле, респираторный дистресс-синдром взрослых, дыхательная недостаточность.

Со стороны нервной системы: головная боль, парестезии, сонливость.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: лимфопения.

Со стороны мочевыделительной системы: повышение концентрации креатинина в сыворотке, почечная недостаточность.

Со стороны костно-мышечной системы: часто – гиперлактатемия; редко – лактацидоз, накопление/перераспределение жировой ткани, миалгии, рабдомиолиз, артралгии, повышение активности КФК.

Прочие: лихорадка, чувство усталости, недомогание, отеки, лимфаденопатия, артериальная гипотензия, конъюнктивит, анафилактические реакции.

Для оценки частоты возникновения нежелательных реакций использованы следующие градации: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000, в т.ч. сообщения о единичных случаях).

Со стороны нервной системы: редко - головная боль, головокружение, повышенная возбудимость, тремор, бессонница, чувство опьянения; очень редко - судороги (в т.ч. эпилептические), дизартрия, психические расстройства, такие как мании или депрессии.

Со стороны пищеварительной системы: редко - боль в животе, метеоризм и диарея.

Прочие: очень редко - аллергические реакции, кожная сыпь.

За счет наличия в составе пиридоксина гидрохлорида (дополнительно): гиперсекреция соляной кислоты, онемение и появление чувства сдавливания в конечностях (симптом "чулок" и "перчаток"), снижение лактации.

Противовирусное средство, синтетический карбоциклический аналог нуклеозидов. Внутри клетки абакавир превращается при участии клеточных ферментов в активный метаболит карбовир трифосфат. Карбовир трифосфат является аналогом деоксигуанозин-5'-трифосфата (дГТФ). Карбовир трифосфат ингибирует активность ВИЧ-1 обратной транскриптазы, что обусловлено конкуренцией с естественным субстратом дГТФ и нарушением его встраивания в вирусную ДНК. Потеря 3'-OH группы во встроенном аналоге нуклеозида предотвращает формирование 5'- и 3'-фосфорноэфирных связей, необходимых для элонгации цепочки ДНК. В результате этого прекращается рост вирусной ДНК.

Теризидон - антибиотик широкого спектра действия, является производным D-циклосерина. Теризидон конкурентно блокирует ферменты, которые встраивают аланин в аланил-аланин дипептид - основной компонент стенки микобактерии. Не обладает перекрестной устойчивостью к другим противотуберкулезным препаратам. Теризидон обладает антибактериальной активностью по отношению к микобактериям туберкулеза и бактериям, вызывающим инфекции мочевыводящих путей, включая штаммы бактерий, которые становятся резистентными к другим антибиотикам. МИК теризидона для чувствительных штаммов - 4-250 мг/л, в т.ч. для микобактерий туберкулеза составляет 10-40 мг/л, для стафилококков - 8-32 мг/л, для грамотрицательных бактерий, имеющих клиническое значение - 50-250 мг/л.

Теризидон активен в отношении: Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis, Mycobacterium avium, а также Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis. К теризидону чувствительны также Enterococcus faecalis, Escherichia coli, Citrobacter, Enterobacter, Morganella morganii, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa.

Пиридоксина гидрохлорид действует как коэнзим, участвуя в биохимических реакциях, включая метаболизм аминокислот и гликогена, в синтезе нуклеиновых кислот, гемоглобина, сфингомиелина и других сфинголипидов, в синтезе медиатора серотонина, допамина, норэфедрина и ГАМК. Пиридоксин обладает антинейротоксическим действием. Применение пиридоксина уменьшает побочные эффекты со стороны ЦНС.

Теризидон

Всасывается из ЖКТ быстро и почти полностью - на 70-90%. Прием пищи не влияет на скорость всасывания. После приема внутрь теризидона в дозе 250 мг C_max в плазме крови составляет около 6.5 мкг/мл, Т_max - 2-4 ч. Широко распределяется в тканях и жидкостях организма, например в легких, желчи, проникает в асцитическую, плевральную и синовиальную жидкости, лимфу, слюну. Очень хорошо проникает в цереброспинальную жидкость (концентрация в цереброспинальной жидкости достигает 80-100% концентрации в сыворотке крови), более высокая концентрация отмечается у пациентов с воспалением мозговых оболочек. При приеме внутрь теризидона в дозе 250 мг высокие концентрации препарата обнаруживаются в крови и моче, что позволяет использовать его для лечения инфекций мочевыводящих путей, в т.ч. хронических форм.

Выделение почками происходит медленно и равномерно, Т_1/2 - 24 ч. Замедленная экскреция препарата почками приводит к тому, что уровень концентрации теризидона в моче сохраняется в течение 12 ч, 60-70% препарата выводится в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации. Небольшое количество выводится кишечником. Значение константы элиминации составляет - 0.0262 ч^-1. Незначительное количество теризидона метаболизируется, что является причиной низкого/слабого токсического влияния на почки. При почечной недостаточности Т_1/2 удлиняется до 72 ч.

Пиридоксина гидрохлорид

Всасывается быстро на всем протяжении тонкого кишечника, большее количество абсорбируется в тощей кишке. Метаболизируется в печени с образованием фармакологически активных метаболитов (пиридоксальфосфата и пиридоксаминофосфата). Пиридоксальфосфат на 90% связывается с белками плазмы. Хорошо проникает во все ткани; накапливается преимущественно в печени, меньше - в мышцах и ЦНС. Проникает через плацентарный барьер, секретируется с грудным молоком. Т_1/2 составляет 15-20 дней. Выводится почками, а также посредством гемодиализа.

Адекватных и хорошо контролируемых клинических исследований безопасности применения абакавира при беременности и в период лактации не проведено.

При необходимости применения при беременности следует взвесить ожидаемую пользу терапии для матери и потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли абакавир с грудным молоком. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Применение препарата во время беременности противопоказано.

Концентрации теризидона в грудном молоке приближаются к таковым в плазме крови. В случае применения препарата в период лактации необходимо прекратить грудное вскармливание.

Детям в возрасте от 3 месяцев до 16 лет - по 8 мг/кг 2 раза/сут.

Противопоказание: детский возраст до 3 месяцев и масса тела менее 14 кг.

Симптомы повышенной чувствительности могут появиться в любое время после начала лечения абакавиром, однако чаще всего они возникают в течение первых 6 недель.

Если при развитии реакции гиперчувствительности пациенты продолжают принимать абакавир, то клинические проявления становятся более выраженными и могут принимать угрожающий жизни характер. В большинстве случаев симптомы исчезают при прекращении приема абакавира.

Имеются сообщения о развитии лактацидоза, гепатомегалии и жировой дистрофии печени, в т.ч. с летальным исходом, вследствие антиретровирусной терапии аналогами нуклеозидов, включая абакавир, ламивудин и зидовудин, принимаемых как по отдельности, так и в комбинации. В большинстве случаев эти осложнения возникают у женщин.

Симптомы, указывающие на лактацидоз, включают общую слабость, снижение аппетита, быстрое похудание неясной этиологии, нарушения со стороны ЖКТ и нарушения со стороны дыхательной системы (одышка и тахипноэ).

Применение абакавира у любого пациента требует осторожности, особенно при наличии факторов риска поражения печени. При появлении клинических или лабораторных признаков лактацидоза или гепатотоксичности (может проявляться гепатомегалией и жировой дистрофией печени даже в отсутствие выраженного повышения активности аминотрансфераз) лечение абакавиром необходимо прекратить.

Комбинированная антиретровирусная терапия может сопровождаться развитием синдрома липодистрофии. При клиническом обследовании пациентов в период лечения необходимо обращать внимание на перераспределение подкожно-жировой клетчатки. Лабораторное обследование должно включать определение концентрации липидов в сыворотке и концентрации глюкозы в крови. При нарушении липидного обмена назначают соответствующее лечение.

При наличии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом бессимптомных или малосимптомных оппортунистических инфекций на момент начала антиретровирусной терапии (АРТ) проведение такой терапии может привести к усилению симптоматики оппортунистических инфекций или другим тяжелым последствиям. Обычно эти реакции возникают в течение первых недель или месяцев после начала АРТ. Типичными примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованная или очаговая инфекция, вызванная микобактериями, и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (ранее P. carinii). Появление любых симптомов воспаления требует немедленного обследования и, при необходимости, лечения.

Применение абакавира не исключает возможности развития оппортунистических инфекций или других осложнений ВИЧ-инфекции, поэтому пациенты должны оставаться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения этих заболеваний.

С осторожностью следует назначать антиретровирусную терапию, включая препараты, содержащие абакавир, пациентам с возможным риском возникновения ИБС. Необходимо принятие всех мер для минимизации всех модифицируемых факторов риска (таких как артериальная гипертензия, дислипидемия, сахарный диабет и курение).

Теризидон может вызвать дефицит цианокобаламина и/или фолиевой кислоты, в этих случаях необходимо провести соответствующее обследование и лечение пациента. Рекомендуется принимать совместно с глутаминовой кислотой в дозе 500 мг 3 раза/сут.

При лечении препаратом следует ежемесячно контролировать анализы крови и мочи, показатели функции печени (активность АЛТ, АСТ, концентрацию билирубина в плазме крови).

Необходимо следить за состоянием пациента: медицинский персонал, наблюдающий за больными в стационаре, так же как и члены семьи амбулаторных пациентов, принимающих теризидон, должны быть информированы о возможности развития нежелательных реакций со стороны нервной системы и проинструктированы о необходимости немедленно информировать лечащего врача при появлении депрессии или изменений в поведении пациента.

При тяжелых поражениях печени пиридоксин в больших дозах может вызвать ухудшение ее функции.

При определении уробилиногена с помощью реагента Эрлиха пиридоксин может искажать результаты.

Применение препарата на фоне приема алкоголя сопряжено с повышенной частотой побочных эффектов, вплоть до развития судорог, поэтому во время терапии препаратом необходимо избегать употребления алкоголя.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и механизмами

В период лечения необходимо воздерживаться от управления транспортными средствами и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

По данным фармакокинетических исследований, применение абакавира в дозе 600 мг 2 раза/сут в комбинации с метадоном снижает С_max абакавира в сыворотке на 35%, увеличивает время достижения C_max в сыворотке на 1 ч, но не изменяет AUC. Клиническая значимость этих изменений невелика. В этом же исследовании установлено, что абакавир повышает системный клиренс метадона на 22%. В большинстве случаев эти изменения также расцениваются как клинически незначимые, однако в определенных ситуациях может потребоваться изменение дозы метадона.

Ретиноиды, например изотретиноин, элиминируются с участием алкогольдегидрогеназы, поэтому могут вступать во взаимодействие с абакавиром, однако в настоящее время специальных исследований не проводилось.

Теризидон

Этанол повышает риск развития побочных реакций, в т.ч. эпилептических припадков.

При одновременном применении с этионамидом повышается риск возникновения побочных эффектов со стороны ЦНС (особенно судорог).

При одновременном применении с фентоином возможно увеличение концентрации фенитоина в плазме крови.

Одновременное применение с изониазидом повышает частоту возникновения головокружения, сонливости.

При одновременном применении с циклосерином возможна передозировка препарата.

Пиридоксин

Усиливает действие диуретиков.

Ослабляет фармакологические эффекты леводопы.

Изониазид, пеницилламин, циклосерин и эстрогенсодержащие пероральные контрацептивные препараты ослабляют эффект пиридоксина.

Препарат сочетается с сердечными гликозидами (пиридоксин способствует повышению сократительных белков в миокарде), глутаминовой кислотой и калия и магния аспарагинатом.