Абакавир и Лимипранил

• лечение острой и хронической шизофрении сопровождающейся выраженными продуктивными (например: бред, галлюцинации, расстройства мышления) и/или негативными (например: аффективная уплощенность, отсутствие эмоциональности и уход от общения) расстройствами, в т.ч. у пациентов с преобладанием негативной симптоматики.

При острых психотических эпизодах рекомендуется применение внутрь в дозе от 400 до 800 мг/сут. В отдельных случаях дневная доза может быть увеличена до 1200 мг/сут. Дозы следует повышать с учетом индивидуальной переносимости.

Безопасность доз, превышающих 1200 мг/сут, не была в достаточной мере исследована, поэтому их применять не следует.

Для пациентов со смешанными негативными и продуктивными симптомами дозы следует подбирать так, чтобы обеспечить оптимальный контроль над продуктивными симптомами.

Поддерживающее лечение должно устанавливаться индивидуально на уровне минимальных эффективных доз.

Для пациентов с преобладанием негативной симптоматики рекомендуется назначение внутрь в дозе от 50 до 300 мг/сут. Подбор дозы должен быть индивидуальным.

В дозах, превышающих 400 мг/сут, Лимипрамил следует назначать в 2 приема.

Пациенты пожилого возраста:

Лимипрамил следует назначать с особыми предосторожностями из-за возможного развития артериальной гипотензии или чрезмерной седации.

Почечная недостаточность. Выведение Лимипранила осуществляется через почки. При почечной недостаточности дозу для пациентов с клиренсом креатинина (КК 30-60 мл/мин) следует снизить на половину и до 1/3 - для пациентов с КК от 10 до 30 мл/мин.

Нарушения функции печени умеренной и тяжелой степени; детский возраст младше 3 месяцев и масса тела менее 14 кг; повышенная чувствительность к абакавиру.

• повышенная чувствительность к действующему веществу или к другим компонентам препарата;
• сопутствующие пролактинзависимые опухоли, например: пролактинома гипофиза и рак молочных желез;
• феохромоцитома;
• детский возраст (до 15 лет);
• беременность, кормление грудью;
• женщины детородного возраста, не использующие адекватную контрацепцию;
• комбинации со следующими лекарственными средствами, которые могут способствовать развитию мерцательной аритмии: антиаритмические лекарственные средства 1А класса - хинидин, дизопирамид, прокаинамид.

Антиаритмические лекарственные средства 3 класса - амиодарон, соталол.

Другие лекарственные средства - бепридил, цизаприд, сультаприд, тиоридазин, эритромицин (для в/в введения), винкамин (для в/в введения), галофантрин, пентамидин, спарфлоксацин.

• комбинация с леводопой.

С осторожностью: эпилепсия, паркинсонизм, пожилой возраст, почечная недостаточность.

Со стороны кожи и придатков кожи: сыпь (обычно макуло-папулезная или уртикарная); очень редко - многоформная экссудативная эритема, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны пищеварительной системы: потеря аппетита, тошнота, рвота, диарея, боль в животе, изъязвление слизистой оболочки рта, повышение активности ферментов печени, печеночная недостаточность.

Со стороны дыхательной системы: одышка, кашель, боль в горле, респираторный дистресс-синдром взрослых, дыхательная недостаточность.

Со стороны нервной системы: головная боль, парестезии, сонливость.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: лимфопения.

Со стороны мочевыделительной системы: повышение концентрации креатинина в сыворотке, почечная недостаточность.

Со стороны костно-мышечной системы: часто – гиперлактатемия; редко – лактацидоз, накопление/перераспределение жировой ткани, миалгии, рабдомиолиз, артралгии, повышение активности КФК.

Прочие: лихорадка, чувство усталости, недомогание, отеки, лимфаденопатия, артериальная гипотензия, конъюнктивит, анафилактические реакции.

Частые побочные эффекты (5-10%): бессонница, тревога, возбуждение.

Менее частые побочные эффекты (0.1-5%): сонливость, желудочно-кишечные расстройства, такие как запоры, тошнота, рвота, сухость во рту.

Как и другие нейролептики, амисульприд вызывает повышение уровня пролактина в плазме крови, который возвращается к прежнему значению после отмены препарата. Это может вызвать галакторею, аменорею, гинекомастию, боли в груди, импотенцию, а также увеличение массы тела.

Может развиться острая дистония (спастическия кривошея, окулогирные кризы, тризм). Это состояние является обратимым и корректируется при помощи антипаркинсонических средств. Частота возникновения экстрапирамидных симптомов (тремор, повышение артериального давления, гиперсаливация, акатизия, гипокинезия), которые зависят от дозы, остается очень низкой при лечении больных с преобладанием негативной симптоматики дозами 50-300 мг/сут.

Сообщения о поздней дискинезии, характеризующейся ритмичными непроизвольными движениями преимущественно языка и/или лица относятся обычно к случаям длительного применения препарата. Антипаркинсонические средства неэффективны, они могут вызвать ухудшение симптомов.

В редких случаях возможно развитие артериальной гипотензии и брадикардии, а также удлинение интервала QT, очень редко — мерцательная аритмия.

Изредка сообщается об аллергических реакциях, повышении уровня печеночных ферментов, в основном - трансаминаз, и о случаях судорожных припадков.

Имеются очень редкие сообщения о случаях злокачественного нейролептического синдрома.

Противовирусное средство, синтетический карбоциклический аналог нуклеозидов. Внутри клетки абакавир превращается при участии клеточных ферментов в активный метаболит карбовир трифосфат. Карбовир трифосфат является аналогом деоксигуанозин-5'-трифосфата (дГТФ). Карбовир трифосфат ингибирует активность ВИЧ-1 обратной транскриптазы, что обусловлено конкуренцией с естественным субстратом дГТФ и нарушением его встраивания в вирусную ДНК. Потеря 3'-OH группы во встроенном аналоге нуклеозида предотвращает формирование 5'- и 3'-фосфорноэфирных связей, необходимых для элонгации цепочки ДНК. В результате этого прекращается рост вирусной ДНК.

Антипсихотический препарат (нейролептик). Амисульприд селективно, с высоким сродством связывается с допаминовыми рецепторами субтипов D₂/D₃, при этом не обладает сродством к рецепторам субтипов D₁, D₄ и D₅.

В отличие от классических и атипичных нейролептиков, амисульприд не имеет сродства к серотониновым рецепторам, гистаминовым Н₁-рецепторам, α-адренорецепторам и холинорецепторам. Кроме того, амисульприд не связывается с сигма-участками.

При применении в высоких дозах блокирует постсинаптические D₂-рецепторы, локализующиеся в лимбических структурах, не влияет на аналогичные рецепторы в стриатуме. Не вызывает каталепсии и не приводит к развитию гиперчувствительности допаминовых D₂-рецепторов после повторного лечения.

В низких дозах амисульприд преимущественно блокирует пресинаптические D₂/D₃-рецепторы, стимулируя высвобождение допамина, ответственного за его дисингибиторные эффекты.

Атипичный фармакологический профиль может служить объяснением антипсихотического эффекта амисульприда в высоких дозах, наступающего вследствие блокады постсинаптических допаминовых рецепторов, и его эффективности в низких дозах в отношении негативных симптомов в результате блокады пресинаптических допаминовых рецепторов.

Кроме того, амисульприд в меньшей степени вызывает экстрапирамидные побочные эффекты, что может быть связано с его преимущественной лимбической активностью.

У больных шизофренией с острыми приступами Лимипранил действует как на вторичные негативные симптомы, так и на аффективные симптомы, такие как депрессивное настроение и ретардация.

У амисульприда отмечаются абсорбционных пика: один достигается быстро, через час после введения дозы, а второй – между 3-4 часом после приема. Концентрация в плазме соответственно составляет 39±3 и 54±4 нг/мл после приема 50 мг.

V_d равен 5,8 л/кг. Поскольку связывание с белками плазмы является низким (16%), взаимодействие с другими препаратами маловероятно.

Абсолютная биодоступность составляет 48%. Амисульприд метаболизируется слабо (ок. 4%), идентифицированы два неактивных метаболита. Кумуляции амисульприда не происходит и его фармакокинетика остается неизменной после приема повторных доз. Т_1/2 амисульприда равен примерено 12 ч после приема пероральной дозы.

Амисульприд выводится с мочой в неизменном виде. Почечный клиренс составляет примерно 20 л/ч или 330 мл/мин.

Богатая углеводами пища (содержащая 68% жидкости) достоверно снижает AUC, время достижения C_max и минимальную концентрацию амисульприда, но изменений фармакокинетики после приема жирной пищи отмечено не было. Однако значение этих наблюдений в повседневной клинической практике не известно.

Адекватных и хорошо контролируемых клинических исследований безопасности применения абакавира при беременности и в период лактации не проведено.

При необходимости применения при беременности следует взвесить ожидаемую пользу терапии для матери и потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли абакавир с грудным молоком. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Безопасность амисульприда в период беременности не установлена. Следовательно, применение препарата при беременности не рекомендуется, за исключением тех случаев, когда польза оправдывает потенциальный риск. Не известно, проникает ли амисульприд в грудное молоко, поэтому грудное вскармливание во время лечения противопоказано.

Детям в возрасте от 3 месяцев до 16 лет - по 8 мг/кг 2 раза/сут.

Противопоказание: детский возраст до 3 месяцев и масса тела менее 14 кг.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 15 лет.

Симптомы повышенной чувствительности могут появиться в любое время после начала лечения абакавиром, однако чаще всего они возникают в течение первых 6 недель.

Если при развитии реакции гиперчувствительности пациенты продолжают принимать абакавир, то клинические проявления становятся более выраженными и могут принимать угрожающий жизни характер. В большинстве случаев симптомы исчезают при прекращении приема абакавира.

Имеются сообщения о развитии лактацидоза, гепатомегалии и жировой дистрофии печени, в т.ч. с летальным исходом, вследствие антиретровирусной терапии аналогами нуклеозидов, включая абакавир, ламивудин и зидовудин, принимаемых как по отдельности, так и в комбинации. В большинстве случаев эти осложнения возникают у женщин.

Симптомы, указывающие на лактацидоз, включают общую слабость, снижение аппетита, быстрое похудание неясной этиологии, нарушения со стороны ЖКТ и нарушения со стороны дыхательной системы (одышка и тахипноэ).

Применение абакавира у любого пациента требует осторожности, особенно при наличии факторов риска поражения печени. При появлении клинических или лабораторных признаков лактацидоза или гепатотоксичности (может проявляться гепатомегалией и жировой дистрофией печени даже в отсутствие выраженного повышения активности аминотрансфераз) лечение абакавиром необходимо прекратить.

Комбинированная антиретровирусная терапия может сопровождаться развитием синдрома липодистрофии. При клиническом обследовании пациентов в период лечения необходимо обращать внимание на перераспределение подкожно-жировой клетчатки. Лабораторное обследование должно включать определение концентрации липидов в сыворотке и концентрации глюкозы в крови. При нарушении липидного обмена назначают соответствующее лечение.

При наличии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом бессимптомных или малосимптомных оппортунистических инфекций на момент начала антиретровирусной терапии (АРТ) проведение такой терапии может привести к усилению симптоматики оппортунистических инфекций или другим тяжелым последствиям. Обычно эти реакции возникают в течение первых недель или месяцев после начала АРТ. Типичными примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованная или очаговая инфекция, вызванная микобактериями, и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (ранее P. carinii). Появление любых симптомов воспаления требует немедленного обследования и, при необходимости, лечения.

Применение абакавира не исключает возможности развития оппортунистических инфекций или других осложнений ВИЧ-инфекции, поэтому пациенты должны оставаться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения этих заболеваний.

С осторожностью следует назначать антиретровирусную терапию, включая препараты, содержащие абакавир, пациентам с возможным риском возникновения ИБС. Необходимо принятие всех мер для минимизации всех модифицируемых факторов риска (таких как артериальная гипертензия, дислипидемия, сахарный диабет и курение).

Как и при использовании других нейролептиков, может развиться злокачественный нейролептический синдром, характеризующийся гипертермией, ригидностью мышц, дисфункцией периферической нервной системы, повышенным уровнем КФК. При развитии гипертермии, особенно на фоне применения высоких доз, все антипсихотические препараты, включая лимипранил, должны быть отменены.

Выведение лимипранила осуществляется почками. В случае серьезных нарушений функции почек следует снизить дозу.

Так как нет опыта применения препарата у больных с тяжелыми формами почечных расстройств (КК≤10мл/мин), то в их случае требуется особая осторожность.

Поскольку препарат слабо метаболизируется, при нарушениях функции печени снижения дозы не требуется.

Лимипранил может снижать судорожный порог. Поэтому пациенты с эпилепсией в анамнезе требуют постоянного наблюдения во время терапии Лимипранилом.

В пожилом возрасте Лимипранил, как и другие нейролептики, следует применять с особыми предосторожностями из-за возможного риска артериальной гипотензии или чрезмерной седации.

При болезни Паркинсона, при назначении антидофаминергических препаратов и Лимипранила, следует соблюдать осторожность из-за возможного ухудшения состояния. Лимипранил следует применять только в том случае, если нейролептической терапии избежать нельзя.

Пролонгация интервала QT:

Лимипарнил вызывает дозозависимую пролонгацию интервала QT. Известно, что этот эффект увеличивает риск развития серьезных желудочковых аритмий и он усиливается в присутствии брадикардии, гипокалиемии, врожденного или приобретенного удлинения интервала QT.

До назначения препарата и в период лечения, в зависимости от клинического статуса больного рекомендуется контролировать факторы, которые могут способствовать развитию нарушения ритма:

• брадикардия ниже 55 уд/мин,
• гипокалиемия,
• врожденное удлинение интервала QT,
• одновременное применение препаратов, способных вызвать выраженную брадикардию (меньше 55 уд/мин), гипокалиемию, снижение проводимости или удлинение интервала QT.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Амисульприд влияет на скорость реакций, в результате чего способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами может быть ослаблена.

По данным фармакокинетических исследований, применение абакавира в дозе 600 мг 2 раза/сут в комбинации с метадоном снижает С_max абакавира в сыворотке на 35%, увеличивает время достижения C_max в сыворотке на 1 ч, но не изменяет AUC. Клиническая значимость этих изменений невелика. В этом же исследовании установлено, что абакавир повышает системный клиренс метадона на 22%. В большинстве случаев эти изменения также расцениваются как клинически незначимые, однако в определенных ситуациях может потребоваться изменение дозы метадона.

Ретиноиды, например изотретиноин, элиминируются с участием алкогольдегидрогеназы, поэтому могут вступать во взаимодействие с абакавиром, однако в настоящее время специальных исследований не проводилось.

Противопоказанные комбинации:

Комбинации, которые могут вызывать желудочковую аритмию типа "пируэт":

• Антиаритмические препараты IА класса, такие как хинидин, дизопирамид;
• атиаритмические препараты III класса, такие как амиодарон, соталол;
• другие препараты, такие как бепридил, цизаприд, сультаприд, тиоридазин, эритромицин для в/в введения, винкамин для в/в введения, галофантрин, пентамидин, спарфлоксацин;

Леводопа: взаимный антагонизм действия леводопы и нейролептиков.

Не рекомендованные комбинации:

Амисульприд усиливает угнетающее действие алкоголя на ЦНС.

Комбинации, требующие особой осторожности

Лекарственные средства, усиливающие риск возникновения желудочковой аритмии типа "пируэт":

Препараты, вызывающие брадикардию, такие как бета-адреноблокаторы; блокаторы кальциевых каналов, вызывающие брадикардию (дилтиазем и верапамил); клонидин, гуанфацин; препараты наперстянки.

Препарты, которые могут вызывать гипокалиемию: калий-выводящие диуретики, слабительные, амфотерицин В, глюкокортикоиды, тетракозактид (гипокалиемия должна быть скорректирована).

Нейролептики, такие как пимозид, галоперидол, антидепрессанты типа имипрамина; литий.

Комбинации, которые следует принимать во внимание

Сочетание с препаратами, угнетающими функцию ЦНС, включая наркотические анальгетики, антипсихотические препараты (нейролептики), антигистаминные препараты с седативным эффектом, барбитураты, бензодиазепины, и другие анксиолитические препараты - выраженное усиление угнетающего действия.

С антигипертензивными препаратами — усиление антигипертензивного действия.

Опыт, связанный с передозировкой амисульприда, ограничен. Сообщается об усилении известных фармакологических эффектов препарата. Они включают сонливость и седацию, кому, артериальную гипотензию и экстрапирамидные симптомы.

В случае острой передозировки следует предположить возможность взаимодействия нескольких препаратов.

Специфического антидота для амисульприда нет. Лечение симптоматическое, рекомендуется строгое наблюдение за жизненными функциями организма и непрерывный контроль за состоянием сердца (риск удлинения интервала QT) до восстановления состояния пациента. Гемодиализ не эффективен.

В случае появления серьезных экстрапирамидных симптомов следует назначить антихолинергические средства.