Акласта и Бронхитол-Фармаксис

Постменопаузный остеопороз (для снижения риска переломов бедренной кости, позвонков и внепозвоночных переломов, для увеличения минеральной плотности кости); профилактика последующих (новых) остеопоротических переломов у мужчин и женщин с переломами проксимального отдела бедренной кости; остеопороз у мужчин; профилактика и лечение остеопороза, вызванного применением ГКС; профилактика постменопаузного остеопороза (у пациенток с остеопенией); костная болезнь Педжета.

Остеолитические, остеобластические и смешанные костные метастазы солидных опухолей и остеолитические очаги при множественной миеломе, в составе комбинированной терапии; гиперкальциемия, вызванная злокачественной опухолью.

Лечение муковисцидоза у детей в возрасте старше 6 лет и взрослых в дополнение к применению дорназы альфа, а также у пациентов при непереносимости или неэффективности дорназы альфа.

Вводят в/в капельно.

Доза и схема лечения зависят от показаний, терапевтической эффективности.

Вводится ингаляционно в соответствующей лекарственной форме.

Перед началом лечения у всех пациентов следует провести оценку на бронхиальную гиперреактивность к ингаляционному маннитолу при получении начальной дозы. Пациентам, которым противопоказана спирометрия и которые по этой причине не могут пройти оценку при приеме начальной дозы, не следует назначать маннитол для ингаляционного применения.

Режим терапевтической дозы не следует назначать до проведения оценки при приеме начальной дозы.

Рекомендуемая доза - по 400 мг 2 раза/сут.

Тяжелые нарушения минерального обмена, включая гипокальциемию; нарушения функции почек тяжелой степени (КК <35 мл/мин); беременность; период грудного вскармливания; возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к золедроновой кислоте или к любым бисфосфонатам.

Повышенная чувствительность к маннитолу, бронхиальная гиперреактивность к ингаляционному маннитолу.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - анемия.

Со стороны обмена веществ: нечасто - снижение аппетита; частота неизвестна - дегидратация (развивающаяся вследствие постинфузионных явлений, таких как лихорадка, рвота и диарея), гипофосфатемия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; нечасто - заторможенность, парестезии, сонливость, тремор, обморок, гипестезия, дисгевзия.

Нарушения психики: нечасто - бессонница, тревога.

Со стороны органа зрения: нечасто - конъюнктивит, боль в глазах, вертиго; редко - увеит, эписклерит, ирит.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто- повышение АД, внезапное покраснение лица; частота неизвестна - выраженное снижение АД (у пациентов с факторами риска).

Со стороны дыхательной системы: нечасто - кашель, одышка.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь, гипергидроз, кожный зуд, эритема.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, диарея; нечасто - диспепсия, боль в верхних отделах живота, боль в животе, гастроэзофагеальный рефлюкс, запор, сухость во рту, эзофагит.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - артралгия, миалгия, боль в костях, боль в спине и конечностях; нечасто - боль в области шеи, скованность в мышцах, отек в области суставов, мышечные спазмы, боль в области грудной клетки костно-мышечного происхождения, костно-мышечная боль, скованность суставов, артрит, мышечная слабость; частота неизвестна - остеонекроз челюсти.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - повышение концентрации креатинина крови, поллакиурия, протеинурия.

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - грипп, назофарингит.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая анафилактическую реакцию, анафилактический шок, ангионевротический отек, бронхоспазм, крапивницу.

Общие реакции и нарушения в месте введения: очень часто - лихорадка; часто - гриппоподобный синдром, озноб, повышенная утомляемость, астения, боль, общее недомогание; нечасто - периферические отеки, жажда, реакции острой фазы, некардиогенная боль в груди.

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - кандидоз полости рта, стафилококковая инфекция.

Со стороны обмена веществ: часто - снижение аппетита.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение.

Со стороны органа слуха: нечасто - боль в ушах.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель; часто - кровохарканье, бронхоспазм, хрипы, бронхиальная астма, ухудшение состояния, боль в фаринголарингеальной области, влажный кашель, ощущение дискомфорта в области грудной клетки, инфицированная мокрота; нечасто - положительная проба на грибок в мокроте, синдром "заболачивания" дыхательных путей, раздражение горла, ринорея.

Со стороны пищеварительной системы: часто - рвота, послекашлевая рвота; нечасто - гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, глоссалгия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - акне, зуд, сыпь, холодный пот.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артралгия, скованность суставов, мышечно-скелетная боль в области груди.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - недержание мочи.

Общие реакции: нечасто - боль в области грыжевого мешка.

Ингибитор костной резорбции, азотсодержащий бисфосфонат. Действует преимущественно на кость, подавляет активность остеокластов и резорбцию костной ткани.

Селективное действие бисфосфонатов на костную ткань основано на высоком сродстве к минерализованной костной ткани. После в/в введения золедроновая кислота быстро перераспределяется в кости и, подобно другим бисфосфонатам, локализуется преимущественно в местах ремоделирования костной ткани.

Главной молекулярной мишенью золедроновой кислоты в остеокласте является фермент фарнезилпирофосфатсинтетаза (ФПС), при этом не исключается возможность других механизмов действия. Продолжительный период действия определяется высоким аффинитетом к активному центру ФПС и выраженным сродством к минерализованной костной ткани.

За исключением высокого антирезорбтивного действия, влияние золедроновой кислоты на костную ткань сходно с таковым для других бисфосфонатов.

Помимо ингибирующего действия на резорбцию костной ткани, золедроновая кислота обладает противоопухолевыми свойствами, обеспечивающими терапевтическую эффективность при костных метастазах.

In vivo: ингибирование остеокластической резорбции костной ткани, изменяющее микросреду костного мозга, приводящее к снижению роста опухолевых клеток; антиангиогенная активность. Подавление костной резорбции клинически сопровождается также выраженным снижением болевых ощущений.

In vitro: ингибирование пролиферации остеобластов, прямая цитотоксическая и проапоптическая активность, синергический цитостатический эффект с противоопухолевыми препаратами; антиадгезивная/инвазивная активность.

Золедроновая кислота, подавляя пролиферацию и индуцируя апоптоз, оказывает непосредственное противоопухолевое действие в отношении клеток миеломы человека и раковой опухоли молочной железы, а также уменьшает проникновение клеток раковой опухоли молочной железы через экстрацеллюлярный матрикс, что свидетельствует о наличии у нее антиметастатических свойств. Кроме того, золедроновая кислота ингибирует пролиферацию клеток эндотелия человека и у животных вызывает антиангиогенное действие.

У пациентов с гиперкальциемией, вызванной опухолью, было показано, что действие золедроновой кислоты характеризуется снижением концентрации кальция в сыворотке и уменьшением его выведения с мочой.

Осмотический диуретик. Маннитол в виде ингаляций (в соответствующей лекарственной форме) предназначен для улучшения легочной гигиены путем коррекции нарушения мукоцилиарного клиренса, характерного для муковисцидоза. Хотя точный механизм действия неизвестен, предполагается, что при ингаляционном введении маннитола изменяются вязкоупругие свойства мокроты, повышается гидратация околоресничного слоя жидкости и увеличивается мукоцилиарный и кашлевой клиренс.

После начала инфузии концентрация золедроновой кислоты в плазме быстро увеличивается, достигая C_max в конце инфузии, далее следует быстрое уменьшение концентрации на 10% после 4 ч и на менее чем 1% - после 24 ч с последовательно пролонгированным периодом низких концентраций, не превышающих 0.1% от C_max до повторной инфузии на 28-й день.

Золедроновая кислота, введенная в/в, выводится почками в 3 этапа: быстрое двухфазное выведение из системной циркуляции с T_1/2 0.24 ч и 1.87 ч и длительная фаза с конечным T_1/2, составляющим 146 ч. Не отмечено кумуляции при повторных введениях каждые 28 дней.

Золедроновая кислота не подвергается системному метаболизму и выводится почками в неизмененном виде. В течение первых 24 ч в моче обнаруживается 39±16% введенной дозы. Остальное количество в основном связывается с костной тканью. Затем медленно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системный кровоток и ее выведение почками. Общий плазменный клиренс составляет 5.04±2.5 л/ч. Увеличение времени инфузии с 5 до 15 мин приводит к уменьшению концентрации золедроновой кислоты на 30% в конце инфузии, но не влияет на AUC.

С калом выводится менее 3%.

Почечный клиренс золедроновой кислоты положительно коррелирует с КК.

Показано низкое сродство золедроновой кислоты к компонентам крови. Связывание с белками плазмы невысокое (в среднем около 50%) и не зависит от концентрации золедроновой кислоты.

Абсолютная биодоступность маннитола при ингаляционном введении по сравнению с в/в введением составляет 0.59±0.15.
Скорость и степень всасывания маннитола после ингаляционного введения была очень близка к скорости и степени всасывания после перорального приема. Т_max после ингаляционного введения составило 1.5±0.5 ч.

Исследования оседания в легких продемонстрировали 24.7 % оседания ингаляционного маннитола, что подтверждает его распределение в органе-мишени. Доклинические токсикологические исследования показывают, что попадающий в легкие маннитол всасывается в кровь; при этом C_max в сыворотке достигается в течение 1 ч. После в/в введения в дозе 500 мг V_d составлял 34.3±13.8 л. Доказательств того, что маннитол накапливается в организме, не имеется, поэтому распределение ингаляционного маннитола в фармакокинетических исследованиях не изучалось.

Маннитол метаболизируется после перорального введения (микрофлорой кишечника), однако после в/в введения какого-либо значительного метаболизма не наблюдается. Небольшой процент системно всасывающегося маннитола подвергается метаболизму в печени с образованием гликогена и углекислого газа.

Совокупный объем маннитола, попавшего в мочу за период 24 ч, был близок к объему, попавшему в мочу после ингаляции (55%) и перорального применения (54%) маннитола. При в/в введении маннитол выводится в практически неизмененном виде путем клубочковой фильтрации. 87% дозы выводится с мочой в течение 24 ч. Средний конечный T_1/2 у взрослых из сыворотки составил около 4-5 ча, из мочи - около 3.6 ч.

В связи с тем, что последствия возможной реакции гиперреактивности на мать и (или) плод неизвестны, при необходимости применения маннитола в виде ингаляций при беременности следует проявлять осторожность.

Неизвестно, выделяется ли маннитол с грудным молоком у человека. Экскреция маннитола в молоко у животных не изучалась. Решение о продолжении (прекращении) грудного вскармливания или продолжении (прекращении) лечения маннитолом для ингаляций следует принимать с учетом преимуществ грудного вскармливания для ребенка и пользы данного лечения для женщины.

Эффективность и безопасность применения золедроновой кислоты в педиатрической практике не установлены.

Препарат, содержащий золедроновую кислоту, следует применять строго по показаниям для соответствующей лекарственной формы.

С осторожностью применять у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести; у пациентов с полным или неполным сочетанием бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВП (в т.ч. в анамнезе); при одновременном применении с препаратами, способными оказывать значимое влияние на функцию почек (например, с антибиотиками-аминогликозидами или диуретическими средствами, вызывающими дегидратацию).

При повторном применении перед каждым введением следует определять концентрацию креатинина в сыворотке крови. Если полученные данные свидетельствуют об ухудшении функции почек, необходимо оценить риск и пользу проводимой терапии.

Перед инфузией следует исключить наличие дегидратации у пациента. Для обеспечения адекватной гидратации рекомендуется введение физиологического раствора до, во время или после инфузии золедроновой кислоты. Следует избегать гипергидратации пациента из-за риска возникновения осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы.

После введения золедроновой необходим постоянный контроль за концентрацией кальция, фосфора, магния и креатинина в сыворотке крови.

Если развивается гипокальциемия, гипофосфатемия или гипомагниемия, необходима краткосрочная поддерживающая терапия.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В связи с тем, что головокружение является одним из побочных эффектов золедроновой кислоты, пациентам следует соблюдать осторожность при выполнении потенциально опасных видов деятельности. При появлении головокружения следует воздержаться от указанных видов деятельности.

Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов с бронхиальной астмой на предмет ухудшения симптомов бронхиальной астмы после ингаляции начальной дозы.

При ингаляции маннитола возможно развитие бронхоспазма даже у пациентов, у которых не наблюдалась гиперреактивность на ингаляцию начальной дозы.

Безопасность и эффективность ингаляционного маннитола не установлена у пациентов с ОФВ1 менее 30% от нормы.

Следует тщательно контролировать состояние пациентов с указаниями в анамнезе на кровохарканье.

При одновременном применении бисфосфонатов и аминогликозидов уровень кальция в сыворотке может оставаться сниженным более длительно, чем это требуется, поскольку возможно аддитивное влияние на концентрацию кальция в сыворотке крови.

При одновременном применении с препаратами, потенциально обладающими нефротоксическим действием повышается риск ухудшения функции почек.