Винцепим и Тофара

Лечение инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных чувствительными к цефепиму микроорганизмами: инфекции нижних отделов дыхательных путей (включая пневмонию и бронхит), инфекции мочевыводящих путей (как осложненные, так и неосложненные), инфекции кожи и мягких тканей, интраабдоминальные инфекции (включая перитонит и инфекции желчных путей), гинекологические инфекции, септицемия, нейтропеническая лихорадка (в качестве эмпирической терапии), бактериальный менингит у детей.

Профилактика инфекций при проведении полостных хирургических операций.

Индивидуальный, в зависимости от чувствительности возбудителя, тяжести инфекции, возраста пациента, от состояния функции почек.

Вводят в/м или в/в. В/в путь введения предпочтителен для больных с тяжелыми или угрожающими жизни инфекциями, особенно при угрозе шока.

Внутрь вне зависимости от приема пищи.

Тофацитиниб можно применять в качестве монотерапии или в комбинации с метотрексатом или другими небиологическими БПВП.

Рекомендованная доза составляет 5 мг 2 раза/сут. У некоторых пациентов может потребоваться увеличение дозы до 10 мг 2 раза/сут, в зависимости от клинического ответа на терапию.

Может потребоваться коррекция дозы или прекращение терапии в случае развития дозозависимых отклонений лабораторных показателей, включая нейтропению и анемию.

Не рекомендуется начинать терапию у пациентов с абсолютным числом нейтрофилов (АЧН) менее 1000/мкл и/или с уровнем гемоглобина менее 90 г/л.

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек и/или печени, у пациентов, получающих мощные ингибиторы изофермента CYP3A4, у пациентов, получающих один или несколько сопутствующих препаратов, способных умеренно ингибировать изофермент CYP3A4 и активно ингибировать изофермент CYP2C19 (например, флуконазол), доза тофацитиниба не должна превышать 5 мг 2 раза/сут.

Тяжелое нарушение функции печени; инфицирование вирусами гепатита В и/или С (наличие серологических маркеров HBV и HCV инфекции); КК менее 40 мл/мин; одновременное применение живых вакцин; одновременное применение с биологическими препаратами, такими как, ингибиторы ФНО, антагонисты интерлейкинов (ИЛ-1R, ИЛ-6R), моноклональные анти-СD20 антитела, селективные ко-стимулирующие модуляторы, а также мощные иммунодепрессанты, такие как азатиоприн, циклоспорин и такролимус (во избежание усиления иммуносупрессии и риска развития инфекций); тяжелые инфекции, активные инфекции, включая локальные; беременность; период лактации (грудного вскармливания); детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к тофацитинибу.

Со стороны пищеварительной системы: возможны диарея, тошнота, рвота, колиты (включая псевдомембранозный колит); редко - боли в животе, запор, изменение вкуса.

Аллергические реакции: возможны - сыпь, зуд, крапивница; редко - анафилактические реакции.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: возможны - головные боли; редко - головокружение, парестезии; в отдельных случаях - судороги.

Дерматологические реакции: редко - покраснение кожи. Наиболее часто у детей - сыпь.

Со стороны системы кроветворения: возможна анемия.

Со стороны показателей лабораторных исследований: возможны повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ, повышение общего билирубина, эозинофилия, увеличение протромбинового времени; редко - временное повышение азота мочевины крови и/или креатинина сыворотки, транзиторная тромбоцитопения, транзиторная лейкопения и нейтропения; часто - положительный результат теста Кумбса без гемолиза.

Прочие: возможны повышение температуры тела, вагинит, эритема; редко - генитальный зуд, неспецифический кандидоз.

Местные реакции: при в/в вливании возможны флебиты, редко - воспаление); при в/м введении возможно воспаление или боль.

Инфекции и паразитарные инвазии: очень часто - назофарингит; часто - пневмония, опоясывающий герпес, бронхит, грипп, синусит, инфекции мочевыводящих путей, фарингит; нечасто - сепсис, бактериальная пневмония, пневмококковая пневмония, пиелонефрит, воспаление подкожной жировой клетчатки, вирусный гастроэнтерит, вирусная инфекция, простой герпес; редко - туберкулез ЦНС, энцефалит, некротизирующий фасциит, криптококковый менингит, диссеминированный туберкулез, уросепсис, пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci, стафилококковая бактериемия, туберкулез, бактериальный артрит, атипичная инфекция, вызванная микобактериями, инфекция, вызванная комплексом Mycobacterium avium, цитомегаловирусная инфекция, бактериемия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - повышение АД.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, рвота, гастрит, диарея, тошнота, диспепсия; нечасто - стеатоз печени.

Со стороны обмена веществ: часто - гиперлипидемия, дислипидемия; нечасто - дегидратация.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, бессонница; нечасто - парестезия.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в мышцах и костях, артралгии; нечасто - тендинит, отек суставов, мышечное напряжение.

Со стороны системы гемостаза: часто - лейкопения, анемия; нечасто - нейтропения.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка, кашель; нечасто - застойные явления в придаточных пазухах носа.

Со стороны кожных покровов: часто - сыпь; нечасто - эритема, кожный зуд.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто - рак кожи, не связанный с меланомой.

Лабораторные и инструментальные показатели: часто - повышение активности ферментов печени, КФК, повышение концентрации ЛПНП, холестерина крови (в клинических исследованиях впервые отмечались после первого месяца терапии и в дальнейшем оставались стабильными), повышение массы тела; нечасто - повышение активности трансаминаз, повышение концентрации креатинина в плазме крови, повышение концентрации ГГТП, нарушение функциональных проб печени.

Прочие: часто - лихорадка, утомляемость, периферические отеки.

Цефалоспориновый антибиотик IV поколения для парентерального применения. Оказывает бактерицидное действие, нарушая синтез клеточной стенки микроорганизмов.

Активен в отношении большинства грамотрицательных бактерий, в т.ч. продуцирующих β-лактамазы, включая Pseudomonas aeruginosa. Более активен, чем цефалоспорины III поколения, в отношении грамположительных кокков.

Не активен в отношении Enterococcus spp., Listeria spp., Legionella spp., некоторых анаэробных бактерий (Bacteroides fragilis, Clostridium difficile).

Цефепим характеризуется высокой стабильностью в отношении различных плазмидных и хромосомных β-лактамаз.

Селективный иммунодепрессант. Тофацитиниб представляет собой мощный, селективный ингибитор семейства янус-киназ, обладающий высокой селективностью в отношении прочих киназ генома человека. По результатам исследования киназ тофацитиниб ингибирует янус-киназы 1, 2, 3 и в меньшей степени - тирозин-киназу-2. В тех клетках, где янус-киназы передают сигнал парами, тофацитиниб предпочтительно ингибирует передачу сигнала гетеродимерных рецепторов, связанных с янус-киназой-3 и/или янус-киназой-1, обладая функциональной селективностью в отношении рецепторов, которые передают сигналы через пары янус-киназы-2. Ингибирование янус-киназы-1 и янус-киназы-3 под действием тофацитиниба блокирует передачу сигнала посредством общих рецепторов, содержащих гамма-цепи, в отношении нескольких цитокинов, включая ИЛ-2, -4,-7,-9, -15 и -21. Эти цитокины выполняют интегрирующую роль в процессах активации лимфоцитов, их пролиферации, функционирования и торможения передачи сигнала, что приводит к модулированию разнообразных аспектов иммунного ответа. Кроме того, ингибирование янус-киназы-1 приводит к ослаблению передачи сигнала под действием дополнительных провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-6 и ИФН-γ. При более высокой экспозиции препарата ингибирование передачи сигнала янус-киназы-2 приводит к ингибированию передачи сигнала эритропоэтина.

Лечение тофацитинибом сопровождается дозозависимым снижением циркулирующих натуральных киллеров CD16/56+. Расчетное максимальное снижение достигается по прошествии около 8-10 недель после начала терапии. Описанные изменения обычно разрешаются спустя 2-6 недель после окончания терапии. Лечение тофацитинибом сопровождалось дозозависимым повышением количества В-клеток. Изменения количества циркулирующих Т-лимфоцитов и их субпопуляций были незначительными и непостоянными. Клиническое значение этих изменений неизвестно. Изменение общего сывороточного уровня IgG, М и А на протяжении 6-месячного периода лечения пациентов с ревматоидным артритом было небольшим, независимым от дозы и сходным с таковым при применении плацебо.

После лечения тофацитинибом пациентов с ревматоидным артритом отмечалось быстрое снижение сывороточного С-реактивного белка (С-РБ), что сохранялось на протяжении всего периода лечения. Изменения уровня С-РБ, отмеченные при лечении тофацитинибом, не проходили в течение 2 недель после отмены терапии, что свидетельствует о большей продолжительности фармакодинамической активности по сравнению с T_1/2.

Связывание с белками плазмы составляет менее 19% и не зависит от концентрации цефепима в сыворотке крови.

Терапевтические концентрации цефепима обнаруживаются в моче, желчи, перитонеальной жидкости, экссудате волдыря, слизистом секрете бронхов, мокроте, тканях предстательной железы, аппендиксе и желчном пузыре, спинномозговой жидкости при менингите.

У здоровых людей при в/в введении цефепима в дозе 2 г с интервалом 8 ч в течение 9 дней не наблюдалось кумуляции в организме.

Средний T_1/2 из организма в среднем составляет около 2 ч, средний общий клиренс - 120 мл/мин. Цефепим выводится почками, главным образом путем клубочковой фильтрации (средний почечный клиренс - составляет 110 мл/мин). В моче обнаруживается приблизительно 85% введенного цефепима в неизмененном виде.

У больных в возрасте 65 лет или старше с нормальной функцией почек величина почечного клиренса меньше, чем у молодых больных.

У больных с нарушениями функции почек увеличивается T_1/2. У больных с тяжелыми нарушениями функции почек, при которых требуется проведение гемодиализа, T_1/2 в среднем составляет 13 ч, проведение перитонеального диализа - 19 ч.

Фармакокинетика цефепима у больных с нарушением функции печени, муковисцидозом не изменена.

Возраст и пол пациентов не оказывали существенного влияния на общий клиренс из организма и V_d с учетом поправки на массу тела каждого. При введении цефепима в дозе 50 мг/кг каждые 12 ч кумуляции не отмечалось, а при введении в этой же дозе каждые 8 ч в равновесном состоянии C_max, AUC и T_1/2 увеличивались примерно на 15%.

Профиль фармакокинетики тофацитиниба характеризуется быстрым всасыванием (C_max достигается в течение 0.5-1 ч), быстрым выведением (T_1/2 около 3 ч) и пропорциональным дозе увеличением системной экспозиции. C_ss достигается в течение 24-48 ч с незначительным накоплением после приема 2 раза/сут.

Тофацитиниб хорошо всасывается, его биодоступность составляет 74%. Применение тофацитиниба с пищей, богатой жирами, не сопровождалось изменениями AUC, тогда как C_max в плазме крови снижается на 32%. В клинических исследованиях тофацитиниб применяли вне зависимости от приема пищи.

Связывание тофацитиниба с белками плазмы крови составляет приблизительно 40%. Тофацитиниб преимущественно связывается с альбумином и не связывается с α₁-кислым гликопротеином.

В равной степени распределяется между эритроцитами и плазмой крови.

Выведение тофацитиниба примерно на 70% осуществляется посредством метаболизма в печени и на 30 % - экскрецией почками в виде неизмененного тофацитиниба. Метаболизм тофацитиниба преимущественно опосредуется изоферментом CYP3A4 и в меньшей степени изоферментом CYP2C19. В исследовании меченного радиоактивным изотопом тофацитиниба, более 65% от общей циркулирующей радиоактивности приходилось на неизмененный тофацитиниб, а остальные 35% - на 8 метаболитов (каждый - менее 8% от общей радиоактивности). Фармакологическая активность связана с неметаболизированным тофацитинибом.

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения цефепима при беременности не проведено; применение возможно только под наблюдением врача.

Цефепим выделяется с грудным молоком в очень низких концентрациях. В период лактации применять с осторожностью.

В экспериментальных исследованиях не выявлено влияния на репродуктивную функцию и фетотоксического действия цефепима.

При применении у пациентов, находящихся в группе повышенного риска возникновения инфекции за счет смешанной аэробно/анаэробной микрофлоры (в т.ч. в случаях, когда одним из возбудителей является Bacteroides fragilis), до идентификации возбудителя рекомендуется одновременно с цефепимом назначить препарат, активный в отношении анаэробов.

С осторожностью применяют у пациентов с риском развития аллергических реакций, особенно на лекарственные препараты.

При развитии аллергических реакций цефепим следует отменить.

При серьезных реакциях гиперчувствительности немедленного типа может потребоваться применение эпинефрина (адреналина) и других форм поддерживающего лечения.

При появлении диареи на фоне лечения следует учитывать возможность развития псевдомембранозного колита. В таких случаях цефепим следует немедленно отменить и при необходимости назначить соответствующее лечение.

При развитии суперинфекции цефепим следует немедленно отменить и назначить соответствующее лечение.

Безопасность и эффективность применения цефепима у детей в возрасте до 2 мес не установлены.

С особой осторожностью применяют цефепим совместно с аминогликозидами и "петлевыми" диуретиками.

С осторожностью применять при повышенном риске перфорации органов ЖКТ (например, у пациентов с дивертикулитом в анамнезе); у пациентов пожилого возраста в связи с высоким риском развития инфекционных заболеваний.

У пациентов с ревматоидным артритом, получающих иммуномодуляторы, включая биологические препараты и тофацитиниб отмечены серьезные, а иногда и смертельные инфекции, вызванные бактериальными, микобактериальными, грибковыми, вирусными или иными оппортунистическими возбудителями. Самые частые серьезные инфекции, отмеченные при применении тофацитиниба, включают пневмонию, воспаление подкожной клетчатки, опоясывающий герпес и инфекцию мочевых путей.

Из числа оппортунистических инфекций при применении тофацитиниба отмечены случаи развития туберкулеза и других микобактериальных инфекций, криптококкоза, кандидоза пищевода, опоясывающего лишая с поражением различных дерматозов, цитомегаловирусной инфекции, а также ВК-вирусной инфекции. У некоторых пациентов отмечали диссеминированные, заболевания, чаще всего при одновременном применении иммуномодуляторов - метотрексата или кортикостероидов, которые сами по себе и в дополнение к основному заболеванию ревматоидному артриту могут предрасполагать к развитию инфекций. Также возможно развитие и иных серьезных инфекций, которые не были зарегистрированы в клинических исследованиях (например, гистоплазмоза, кокцидиоидомикоза и листериоза).

Тофацитиниб не следует применять у пациентов с активной инфекцией, включая локальные инфекции. Перед применением тофацитиниба следует оценить соотношение риск/польза от терапии у пациентов с хронической или рецидивирующей инфекцией, после контакта с больным туберкулезом наличием тяжелой или оппортунистической инфекции в анамнезе, у пациентов, которые жили или недавно посетили эндемичные районы по туберкулезу или микозам, а также у пациентов с предрасположенностью к развитию инфекции. Пациенты подлежат внимательному наблюдению на предмет развития признаков и симптомов инфекции во время и после терапии тофацитиниб.

Тофацитиниб следует временно отменить, если у пациента развилась серьезная инфекция, оппортунистическая инфекция или сепсис. При развитии новой инфекции на фоне применения тофацитиниба пациент подлежит быстрому и полному диагностическому обследованию по аналогии с пациентом, страдающим иммунодефицитом. Показано назначение соответствующей антибактериальной терапии, а также тщательное динамическое наблюдение.

Поскольку пожилые пациенты обычно характеризуются более высокой частотой развития инфекций, в подобных случаях также следует соблюдать осторожность.

Перед применением тофацитиниба следует провести обследование на предмет признаков латентной или активной туберкулезной инфекции.

Перед началом терапии тофацитинибом у пациентов с латентным или активным туберкулезом в анамнезе, при отсутствии подтверждения адекватного курса противотуберкулезной терапии, а также у пациентов с отрицательным результатом исследования на латентный туберкулез, но наличием факторов риска туберкулезной инфекции, следует провести соответствующую противотуберкулезную терапию. При принятии решения относительно необходимости проведения противотуберкулезной терапии у каждого конкретного пациента рекомендуется проконсультироваться с фтизиатром.

Пациенты подлежат тщательному наблюдению на предмет развития признаков туберкулеза, включая пациентов с отрицательным результатом теста на латентный туберкулез до начала терапии.

Частота развития туберкулеза при применении тофацитиниба в рамках мировой программы клинической разработки составила 0.1-0.2%. Пациенты с латентным туберкулезом перед началом терапии тофацитинибом подлежат стандартной антимикобактериальной терапии.

Реактивация вирусных инфекций описана при применении терапии БПВП. Случаи реактивации вируса герпеса (например, опоясывающего герпеса) также описаны в клинических исследованиях тофацитиниба. Влияние тофацитиниба на реактивацию хронического вирусного гепатита неизвестно. Перед началом терапии тофацитинибом следует провести скрининг на предмет наличия вирусного гепатита.

Существует возможность, что тофацитиниб влияет на защиту организма от злокачественных новообразований. Влияние терапии тофацитинибом на развитие и течение злокачественных новообразований неизвестно, однако в клинических исследованиях данного препарата регистрировали случаи развития злокачественных новообразований.

В период лечения рекомендуется проводить периодическое обследование кожи у пациентов с повышенным риском развития рака кожи.

Тофацитиниб следует с осторожностью применять у пациентов с повышенным риском перфорации органов ЖКТ (например, у пациентов с дивертикулитом в анамнезе). Пациенты с новыми симптомами со стороны органов ЖКТ подлежат немедленному обследованию для раннего выявления перфорации органов ЖКТ.

Поскольку тофацитиниб метаболизируется под действием изофермента CYP3A4, весьма вероятно взаимодействие с препаратами, которые ингибируют или индуцируют данный изофермент. При одновременном применении с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазолом), а также при одновременном применении с одним или несколькими умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 и мощными ингибиторами изофермента CYP2C19 (например, флуконазолом) экспозиция тофацитиниба увеличивается. Одновременное применение кетоконазола (мощного ингибитора изофермента CYP3A4) и однократной дозы тофацитиниба повышает AUC и C_max тофацитиниба на 103% и 16% соответственно. Одновременное применение флуконазола (умеренного ингибитора изофермента CYP3A4, а также мощного ингибитора изофермента CYP2C19) увеличивает AUC и C_max тофацитиниба на 79% и 27% соответственно.

При одновременном применении с мощными индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампицином) экспозиция тофацитиниба уменьшается. Одновременное применение рифампицина (мощного индуктора изофермента CYP3A4) снижает AUC и C_max тофацитиниба на 84% и 74% соответственно.

Вероятность влияния ингибиторов изофермента CYP2C19 или Р-гликопротеина на фармакокинетику тофацитиниба мала.

Одновременное применение такролимуса (слабого ингибитора изофермента CYP3A4) увеличивает AUC тофацитиниба на 21% и снижает C_max тофацитиниба на 9%. Одновременное применение циклоспорина (умеренного ингибитора изофермента CYP3A4) увеличивает AUC тофацитиниба на 73% и снижает C_max тофацитиниба на 17%. Одновременное многократное применение тофацитиниба и мощных иммунодепрессантов у пациентов с ревматоидным артритом не изучалось.

Исследования in vitro показали, что тофацитиниб в концентрациях, даже более чем в 150 раз превышающих C_ss^max, которая достигается при применении в рекомендуемых терапевтических дозах, существенно не ингибирует и не индуцирует активность основных препаратов, метаболизирующихся изоферментами CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. Данные результаты были подтверждены исследованиями in vitro лекарственного взаимодействия, которые показали отсутствие изменений фармакокинетики мидазолама, высокоселективного субстрата изофермента CYP3A4, при одновременном применении с тофацитинибом. Данные in vitro показали, что способность тофацитиниба в терапевтических концентрациях ингибировать такие переносчики как Р-гликопротеин, органические анионные или катионные переносчики очень низка.

Одновременное применение тофацитиниба с метотрексатом в дозе 15-25 мг 1 раз/нед. снижало показатели AUC и C_max метотрексата на 10% и 13% соответственно. Данные изменения фармакокинетики метотрексата не требовали коррекции дозы, либо подбора индивидуальных доз метотрексата. При этом фармакокинетика тофацитиниба не менялась.