Винцепим и Треледжи Эллипта

Лечение инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных чувствительными к цефепиму микроорганизмами: инфекции нижних отделов дыхательных путей (включая пневмонию и бронхит), инфекции мочевыводящих путей (как осложненные, так и неосложненные), инфекции кожи и мягких тканей, интраабдоминальные инфекции (включая перитонит и инфекции желчных путей), гинекологические инфекции, септицемия, нейтропеническая лихорадка (в качестве эмпирической терапии), бактериальный менингит у детей.

Профилактика инфекций при проведении полостных хирургических операций.

Индивидуальный, в зависимости от чувствительности возбудителя, тяжести инфекции, возраста пациента, от состояния функции почек.

Вводят в/м или в/в. В/в путь введения предпочтителен для больных с тяжелыми или угрожающими жизни инфекциями, особенно при угрозе шока.

Данное средство предназначено только для ингаляционного применения.

После ингаляции пациенту следует прополоскать рот водой, не проглатывая ее.

Рекомендованная доза — 1 ингаляция 1 раз/сут в одно и то же время суток ежедневно.

Пациенты, имеющие в анамнезе тяжелые аллергические реакции на белок молока; пациенты, имеющие в анамнезе повышенную чувствительность к компонентам данного комбинированного средства; дети в возрасте до 18 лет.

С осторожностью

После применения симпатомиметиков и антагонистов мускариновых рецепторов, в т.ч. вилантерола и умеклидиния, со стороны сердечно-сосудистой системы могут наблюдаться такие нежелательные реакции как аритмия (например, фибрилляция предсердий и тахикардия). В связи с этим, пациентам с тяжелыми формами сердечно-сосудистых заболеваний данную комбинацию следует назначать с осторожностью. Учитывая антимускариновую активность данной комбинации, следует с осторожностью назначать ее пациентам с закрытоугольной глаукомой или задержкой мочи.

Как и другие лекарственные средства, в состав которых входят ГКС, данную комбинацию следует с осторожностью назначать пациентам с туберкулезом легких, а также пациентам с хроническими или нелечеными инфекциями.

Со стороны пищеварительной системы: возможны диарея, тошнота, рвота, колиты (включая псевдомембранозный колит); редко - боли в животе, запор, изменение вкуса.

Аллергические реакции: возможны - сыпь, зуд, крапивница; редко - анафилактические реакции.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: возможны - головные боли; редко - головокружение, парестезии; в отдельных случаях - судороги.

Дерматологические реакции: редко - покраснение кожи. Наиболее часто у детей - сыпь.

Со стороны системы кроветворения: возможна анемия.

Со стороны показателей лабораторных исследований: возможны повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ, повышение общего билирубина, эозинофилия, увеличение протромбинового времени; редко - временное повышение азота мочевины крови и/или креатинина сыворотки, транзиторная тромбоцитопения, транзиторная лейкопения и нейтропения; часто - положительный результат теста Кумбса без гемолиза.

Прочие: возможны повышение температуры тела, вагинит, эритема; редко - генитальный зуд, неспецифический кандидоз.

Местные реакции: при в/в вливании возможны флебиты, редко - воспаление); при в/м введении возможно воспаление или боль.

Инфекционные заболевания: часто - пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, фарингит, ринит, грипп, назофарингит; нечасто - кандидоз полости рта и горла, вирусная инфекция дыхательных путей.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - наджелудочковая тахиаритмия, тахикардия, фибрилляция предсердий.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель; нечасто - боль в ротоглотке.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия, боль в спине; нечасто - переломы.

Цефалоспориновый антибиотик IV поколения для парентерального применения. Оказывает бактерицидное действие, нарушая синтез клеточной стенки микроорганизмов.

Активен в отношении большинства грамотрицательных бактерий, в т.ч. продуцирующих β-лактамазы, включая Pseudomonas aeruginosa. Более активен, чем цефалоспорины III поколения, в отношении грамположительных кокков.

Не активен в отношении Enterococcus spp., Listeria spp., Legionella spp., некоторых анаэробных бактерий (Bacteroides fragilis, Clostridium difficile).

Цефепим характеризуется высокой стабильностью в отношении различных плазмидных и хромосомных β-лактамаз.

Комбинированное средство. Флутиказона фуроат, умеклидиний и вилантерол относятся к трем различным классам лекарственных средств: синтетический ГКС, антагонист мускариновых рецепторов длительного действия (также обозначаемый как ДДАХ или антихолинергическое средство) и селективный бета₂-адреномиметик длительного действия (ДДБА) соответственно.

Вилантерол является селективным ДДБА. Фармакологические эффекты агонистов бета₂-адренорецепторов, включая вилантерол, по крайней мере, частично связаны со стимуляцией внутриклеточной аденилатциклазы — фермента, который катализирует превращение АТФ в циклический-3’,5’-аденозинмонофосфат (циклический АМФ). Повышение концентрации циклического АМФ приводит к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов и угнетению высвобождения из клеток (в первую очередь из тучных клеток) медиаторов реакций гиперчувствительности немедленного типа.

Умеклидиний является неспецифическим антагонистом м-холинорецепторов длительного действия. Оказывает бронхорасширяющее действие путем конкурентного ингибирования связывания ацетилхолина с м-холинорецепторами гладкой мускулатуры дыхательных путей. Демонстрирует медленную обратимость действия на человеческие м-холинорецепторы подтипа μ₃; была показана длительность воздействия умеклидиния после введения непосредственно в легкие.

Флутиказона фуроат - ГКС с выраженным противовоспалительным действием. Точный механизм действия флутиказона фуроата, позволяющий купировать симптомы ХОБЛ, неизвестен. ГКС продемонстрировали широкий спектр действия на различные типы клеток (например, эозинофилы, макрофаги, лимфоциты) и медиаторы (например, цитокины и хемокины), участвующие в процессе воспаления.

Влияние комбинации вилантерола, умеклидиния и флутиказона фуроата на длительность интервала QT не оценивалось в подробном исследовании влияния на интервал QT (TQT). В исследованиях TQT с применением комбинации вилантерола с флутиказона фуроатом и вилантерола с умеклидинием не выявлено клинически значимое влияние на интервал QT при применении комбинации вилантерола, умеклидиния и флутиказона фуроата в клинических дозах.

Не выявлено клинически значимое влияние на интервал QTc при оценке ЭКГ у пациентов с ХОБЛ, применявших комбинацию вилантерола, умеклидиния и флутиказона фуроата в течение периода до 24 недель, и у пациентов, применявших данную комбинацию в течение периода до 52 недель.

Связывание с белками плазмы составляет менее 19% и не зависит от концентрации цефепима в сыворотке крови.

Терапевтические концентрации цефепима обнаруживаются в моче, желчи, перитонеальной жидкости, экссудате волдыря, слизистом секрете бронхов, мокроте, тканях предстательной железы, аппендиксе и желчном пузыре, спинномозговой жидкости при менингите.

У здоровых людей при в/в введении цефепима в дозе 2 г с интервалом 8 ч в течение 9 дней не наблюдалось кумуляции в организме.

Средний T_1/2 из организма в среднем составляет около 2 ч, средний общий клиренс - 120 мл/мин. Цефепим выводится почками, главным образом путем клубочковой фильтрации (средний почечный клиренс - составляет 110 мл/мин). В моче обнаруживается приблизительно 85% введенного цефепима в неизмененном виде.

У больных в возрасте 65 лет или старше с нормальной функцией почек величина почечного клиренса меньше, чем у молодых больных.

У больных с нарушениями функции почек увеличивается T_1/2. У больных с тяжелыми нарушениями функции почек, при которых требуется проведение гемодиализа, T_1/2 в среднем составляет 13 ч, проведение перитонеального диализа - 19 ч.

Фармакокинетика цефепима у больных с нарушением функции печени, муковисцидозом не изменена.

Возраст и пол пациентов не оказывали существенного влияния на общий клиренс из организма и V_d с учетом поправки на массу тела каждого. При введении цефепима в дозе 50 мг/кг каждые 12 ч кумуляции не отмечалось, а при введении в этой же дозе каждые 8 ч в равновесном состоянии C_max, AUC и T_1/2 увеличивались примерно на 15%.

При ингаляционном применении комбинации вилантерола, умеклидиния и флутиказона фуроата в одном ингаляторе фармакокинетика каждого компонента была сопоставима с таковой, наблюдаемой при применении действующих веществ в виде комбинации вилантерола с флутиказона фуроатом или комбинации вилантерола с умеклидинием.

Системные концентрации вилантерола, умеклидиния и флутиказона фуроата после применения их в комбинации, с помощью одного ингалятора (тройная комбинация) находились в диапазоне значений, наблюдавшихся после применения двойных комбинаций (вилантерола с флутиказона фуроатом и вилантерола с умеклидинием) и при применении данных действующих веществ в отдельных ингаляторах (флутиказона фуроат, умеклидиний и вилантерол).

После ингаляции комбинации вилантерола, умеклидиния и флутиказона фуроата С_max вилантерола достигалась через 7 мин. Абсолютная биодоступность вилантерола при ингаляционном введении в среднем составляла 27 % с учетом незначительного всасывания из полости рта. После повторных ингаляций комбинации вилантерола и флутиказона фуроата равновесное состояние достигалось в течение 6 дней, при этом отмечалось не более чем 1,5-кратное накопление.

После ингаляции комбинации вилантерола, умеклидиния и флутиказона фуроата C_max умеклидиния достигалась через 5 мин. Абсолютная биодоступность умеклидиния при ингаляционном введении в среднем составляла 13 % с учетом незначительного всасывания из полости рта. После повторных ингаляций умеклидиния равновесное состояние достигалось в течение 7-10 дней с 1,5-2-кратным накоплением.

После ингаляции комбинации вилантерола, умеклидиния и флутиказона фуроата C_max флутиказона фуроата достигалась через 15 мин. Абсолютная биодоступность флутиказона фуроата при ингаляционном введении комбинации вилантерола и флутиказона фуроата составляла в среднем 15,2%, что обусловлено, в первую очередь, всасыванием ингаляционной части дозы, поступившей в легкие, с учетом незначительного всасывания из полости рта. После повторных ингаляций комбинации вилантерола с флутиказона фуроатом равновесное состояние достигалось в течение 6 дней, при этом отмечалось не более чем 1,6-кратное накопление.

После в/в введения вилантерола средний V_d в равновесном состоянии составлял 165 литров. Связывание с белками плазмы крови в среднем составило 94%.

После в/в введения умеклидиния здоровым добровольцам средний V_d составлял 86 литров. Связывание с белками плазмы крови в среднем составило 89%.

После в/в введения флутиказона фуроата средний V_d составлял 661 литр. Связывание с белками плазмы крови в среднем составило более 99.6%.

Вилантерол метаболизируется главным образом под действием изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450 и является субстратом переносчика Р-гликопротеина (P-gp). Основным путем метаболизма является О-деалкилирование с образованием ряда метаболитов, обладающих существенно более низкой бета₁- и бета₂-адреномиметической активностью. Метаболический профиль для плазмы крови, определенный в организме человека в ходе исследования с использованием радиоактивных изотопов после перорального приема вилантерола, согласуется с высоким метаболизмом первого прохождения. Системная экспозиция метаболитов низкая.

Умеклидиний метаболизируется главным образом под действием изофермента CYP2D6 системы цитохрома Р450 и является субстратом переносчика P-gp. Основным путем метаболизма умеклидиния является окисление (гидроксилирование, О-деалкилирование) с последующей конъюгацией (глюкуронизация и т.д.), приводящей к образованию ряда метаболитов с более низкой фармакологической активностью либо метаболитов, фармакологическая активность которых не установлена. Системная экспозиция таких метаболитов низкая.

Флутиказона фуроат метаболизируется главным образом под действием изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450 и является субстратом переносчика P-gp. Флутиказона фуроат преимущественно метаболизируется путем гидролиза S-фторметилкарботиоатной группы с образованием метаболитов, характеризующихся значительно более низкой глюкокортикостероидной активностью. Системная экспозиция метаболитов низкая.

После ингаляций вилантерола в течение 10 сут T_1/2 составил в среднем 11 ч. Плазменный клиренс вилантерола после в/в введения составил 108 л/ч. После перорального приема вилантерола, меченного радиоактивным изотопом, 70% радиоактивного вещества выводилось почками и 30% — через кишечник. Выведение вилантерола главным образом происходило метаболическим путем с последующей экскрецией метаболитов почками и через кишечник.

После ингаляций умеклидиния в течение 10 сут T_1/2 составил в среднем 19 ч, при этом в равновесном состоянии от 3 до 4% неизмененного вещества выводилось почками. Плазменный клиренс умеклидиния после в/в введения составил 151 л/ч. После в/в введения около 58% от введенной дозы вещества, меченного радиоактивным изотопом, выделялось через кишечник, приблизительно 22% от введенной дозы вещества, меченного радиоактивным изотопом, выделялось почками. Выделение через кишечник связанных с умеклидинием соединений после в/в введения указывает на их секрецию в желчь. После приема внутрь 92% от принятой дозы вещества, меченного радиоактивным изотопом, выделялось через кишечник. Почками выводилось менее 1% от принятой внутрь дозы (1% от выделенного радиоактивного вещества), что указывает на незначительное всасывание после перорального приема.

T_1/2 для флутиказона фуроата после ингаляционного применения вилантерола и флутиказона фуроата составлял в среднем 24 ч. После в/в введения T_1/2 в среднем составлял 15,1 ч. Плазменный клиренс после в/в введения составил 65,4 л/ч. Выделение почками составляло приблизительно 2% от в/в введенной дозы. После перорального приема флутиказона фуроат в организме человека метаболизировался главным образом с образованием метаболитов, которые преимущественно выводились через кишечник, за исключением дозы радиоактивного вещества < 1%, выведенной почками.

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения цефепима при беременности не проведено; применение возможно только под наблюдением врача.

Цефепим выделяется с грудным молоком в очень низких концентрациях. В период лактации применять с осторожностью.

В экспериментальных исследованиях не выявлено влияния на репродуктивную функцию и фетотоксического действия цефепима.

Применение при беременности показано только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

В период лечения необходимо решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

При применении у пациентов, находящихся в группе повышенного риска возникновения инфекции за счет смешанной аэробно/анаэробной микрофлоры (в т.ч. в случаях, когда одним из возбудителей является Bacteroides fragilis), до идентификации возбудителя рекомендуется одновременно с цефепимом назначить препарат, активный в отношении анаэробов.

С осторожностью применяют у пациентов с риском развития аллергических реакций, особенно на лекарственные препараты.

При развитии аллергических реакций цефепим следует отменить.

При серьезных реакциях гиперчувствительности немедленного типа может потребоваться применение эпинефрина (адреналина) и других форм поддерживающего лечения.

При появлении диареи на фоне лечения следует учитывать возможность развития псевдомембранозного колита. В таких случаях цефепим следует немедленно отменить и при необходимости назначить соответствующее лечение.

При развитии суперинфекции цефепим следует немедленно отменить и назначить соответствующее лечение.

Безопасность и эффективность применения цефепима у детей в возрасте до 2 мес не установлены.

С особой осторожностью применяют цефепим совместно с аминогликозидами и "петлевыми" диуретиками.

Применять комбинацию вилантерола, умеклидиния и флутиказона фуроата для терапии у пациентов с бронхиальной астмой не рекомендуется.

Комбинация вилантерола, умеклидиния и флутиказона фуроата предназначена для поддерживающей терапии ХОБЛ. Не следует применять ее для купирования острых симптомов, т.е. в качестве неотложной терапии для лечения острых эпизодов бронхоспазма. Для купирования острых симптомов необходимо применять ингаляционный бронходилататор короткого действия.

Увеличение частоты применения бронходилататоров короткого действия с целью купирования симптомов свидетельствует об ухудшении контроля над заболеванием, в этом случае пациенту требуется консультация врача.

Не следует прекращать лечение данной комбинацией без рекомендаций и наблюдения врача, так как после прекращения лечения симптомы могут возобновиться.

Как и при других видах ингаляционной терапии, применение данного средства может вызывать парадоксальный бронхоспазм, сопровождающийся быстрым нарастанием свистящих хрипов, он может представлять угрозу для жизни. Лечение комбинацией вилантерола, умеклидиния и флутиказона фуроата следует немедленно прекратить, пациент должен быть осмотрен врачом, и при необходимости должна быть назначена альтернативная терапия.

Пациентам с нарушением функции печени средней и тяжелой степени, применяющих данное средство, необходим контроль в отношении развития системных нежелательных реакций, связанных с применением ГКС.

При применении ингаляционных ГКС (особенно при длительном приеме в высоких дозах) могут развиваться системные побочные реакции. Такие реакции развиваются значительно реже, чем при пероральном приеме ГКС. К проявлениям возможного неблагоприятного системного действия относятся: подавление функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, снижение минеральной плотности костей, катаракта и глаукома.

В соответствии с известным эффектом класса ингаляционных ГКС, у пациентов с ХОБЛ, применяющих комбинацию вилантерола, умеклидиния и флутиказона фуроата, наблюдались случаи пневмонии (в т.ч. пневмония, приводящая к госпитализации). В некоторых случаях при применении ингаляционных препаратов, содержащих ГКС флутиказона фуроат, включая данную комбинацию, отмечались случаи пневмонии с летальным исходом. Следует иметь в виду возможность развития пневмонии у пациентов с ХОБЛ, поскольку клинические признаки этого инфекционного заболевания совпадают с симптомами обострения ХОБЛ. К факторам риска развития пневмонии у пациентов с ХОБЛ, применяющих ингаляционные препараты, содержащие ГКС, относятся курение, пневмония в анамнезе, низкий индекс массы тела и тяжелая ХОБЛ. При назначении терапии комбинацией вилантерола, умеклидиния и флутиказона фуроата следует учитывать эти факторы, и в случае возникновения пневмонии, терапию следует пересмотреть.

Бета-адреноблокаторы могут ослаблять или препятствовать действию агонистов β₂-адренорецепторов, таких как вилантерол. При необходимости применения бета-адреноблокаторов следует рассмотреть возможность применения кардиоселективных бета-адреноблокаторов; однако следует соблюдать осторожность при одновременном применении как неселективных, так и селективных бета-адреноблокаторов.

Вилантерол и флутиказона фуроат подвергаются быстрому первичному метаболизму в печени с участием изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении данной комбинации с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, ритонавир), поскольку возможно повышение системного воздействия вилантерола и флутиказона фуроата, что в свою очередь может привести к повышению риска развития нежелательных реакций.

Одновременное применение данной комбинации и других антимускариновых препаратов длительного действия или агонистов β₂-адренорецепторов длительного действия не рекомендуется, поскольку может усилить нежелательные реакции.