Випдомет и Леобэг

Сахарный диабет 2 типа у взрослых пациентов в возрасте от 18 лет и старше для улучшения гликемического контроля в дополнение к диетотерапии и физическим нагрузкам:

• в качестве монотерапии у пациентов, не достигших адекватного контроля гликемии на фоне монотерапии метформином, или в качестве замещения у тех, кто уже получает комбинированное лечение метформином и алоглиптином в виде монопрепаратов;
• в комбинации с пиоглитазоном (тройная комбинация: метформин + алоглиптин + пиоглитазон), когда терапия метформином и пиоглитазоном не приводит к адекватному контролю гликемии;
• в комбинации с инсулином (тройная комбинация: метформин + алоглиптин + инсулин), когда терапия инсулином и метформином не приводит к адекватному контролю гликемии.

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к левофлоксацину микроорганизмами:

• внебольничная пневмония;
• осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит;
• неосложненные инфекции мочевыводящих путей;
• хронический бактериальный простатит;
• септицемия/бактериемия, связанные с указанными выше показаниями;
• инфекции брюшной полости;
• для комплексного лечения лекарственно-устойчивых форм туберкулеза.

Препарат принимают внутрь.

Випдомет назначают по 1 таб. 2 раза/сут одновременно с приемом пищи с целью уменьшения нежелательных реакций со стороны ЖКТ. Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая, запивая водой.

В случае если пациент пропустил прием препарата Випдомет , следует принять его сразу после того, как вспомнит о пропущенном приеме препарата. Не следует принимать двойную дозу препарата Випдомет , в данном случае прием дозы следует пропустить.

Дозу препарата Випдомет подбирают индивидуально.

Для пациентов, не достигших адекватного контроля гликемии при монотерапии метформином рекомендуемая доза препарата Випдомет составляет 1 таб. 12.5 мг + 500 мг или 12.5 мг + 1000 мг 2 раза/сут в зависимости от уже принимаемой дозы метформина, что соответствует 25 мг алоглиптина и 1000 мг или 2000 мг метформина в сутки.

Для пациентов, не достигших адекватного контроля гликемии при комбинированной терапии метформином и пиоглитазоном в максимально переносимой дозе препарат Випдомет назначают в дополнение к пиоглитазону, при этом принимаемая доза пиоглитазона должна быть сохранена. Рекомендуемая доза препарата Випдомет составляет 1 таб. 12.5 мг + 500 мг или 12.5 мг + 1000 мг 2 раза/сут в зависимости от уже принимаемой дозы метформина, что соответствует 25 мг алоглиптина и 1000 мг или 2000 мг метформина в сутки.

При проведении данной терапии следует соблюдать осторожность в связи с риском развития гипогликемии. В случае развития гипогликемии возможно рассмотрение снижения применяемых доз метформина или пиоглитазона.

В качестве замещения у пациентов, принимающих алоглиптин и метформин в виде монопрепаратов (в качестве комбинации алоглиптина и метформина или как часть комбинации с инсулином - алоглиптин, метформин и инсулин), суточная доза алоглиптина и метформина в составе препарата Випдомет должна соответствовать суточным дозам алоглиптина и метформина, принимаемым ранее. Разовая доза алоглиптина в составе препарата Випдомет должна быть снижена в 2 раза (12.5 мг), поскольку таблетка принимается 2 раза/сут, при этом разовая доза метформина должна оставаться неизменной (500 мг или 1000 мг).

Для пациентов, не достигших адекватного контроля гликемии на фоне терапии комбинацией метформина в максимально переносимой дозе и инсулина, доза препарата Випдомет должна обеспечивать прием алоглиптина в дозе 12.5 мг 2 раза/сут (общая суточная доза алоглиптина 25 мг) и прием метформина в ранее принимаемой дозе. Во избежание риска развития гипогликемии возможно снижение дозы инсулина. Максимальная рекомендованная суточная доза препарата Випдомет составляет 2 таблетки (25 мг алоглиптина).

Не требуется коррекции дозы препарата Випдомет у пожилых пациентов в возрасте ≥65 лет. Следует проявлять осторожность при подборе доз алоглиптина ввиду возможного нарушения функции почек у данной группы пациентов.

Данные по эффективности и безопасности применения препарата у пациентов в возрасте до 18 лет отсутствуют.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (КК ≥60 мл/мин) не требуется коррекции дозы препарата Випдомет . Препарат Випдомет не рекомендуется применять у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК в интервале ≥30 до <60 мл/мин), поскольку данным пациентам показана меньшая дозировка алоглиптина, чем представлена в фиксированной комбинации препарата Випдомет . Пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется проводить оценку скорости клубочковой фильтрации (СКФ) до начала лечения препаратом Випдомет и затем минимум 1 раз в год в процессе лечения. У пациентов с риском прогрессирования нарушения функции почек и у пациентов пожилого возраста функцию почек следует оценивать чаще, например, каждые 3-6 месяцев.

В случае невозможности применения препарата Випдомет в существующих дозировках следует применять входящие в его состав действующие вещества в виде монокомпонентных препаратов в соответствии с представленной таблицей:

* Коррекция дозы алоглиптина осуществляется на основании данных фармакокинетического исследования, в котором функция почек оценивалась, исходя из КК (CrCl), рассчитанного по формуле Кокрофта-Голта.

Препарат Випдомет не следует применять у пациентов с печеночной недостаточностью.

Раствор для инфузии препарата Леобэг вводят медленно один или два раза в день.

Дозы определяются характером и тяжестью инфекции, а также чувствительностью предполагаемого возбудителя.

Длительность терапии зависит от типа заболевания и должна составлять не более 14 дней. Во всех случаях лечение стоит продолжать от 48 до 72 ч после исчезновения симптомов заболевания. Лечение препаратом нельзя прерывать самостоятельно без указания врача.

Рекомендуемая доза препарата для взрослых с нормальной функцией почек (КК > 50 мл/мин):

При внебольничной пневмонии — по 500 мг 1 или 2 раза в день в течение 7-14 дней;

При осложненных инфекциях мочевыводящих путей, включая пиелонефрит — по 250 мг 1 раз в день (при тяжелых инфекциях возможно увеличение дозы) в течение 7-10 дней;

При неосложненных инфекциях мочевыводящих путей - по 250 мг 1 раз в день в течение 3-х дней;

При хроническом бактериальном простатите - по 500 мг 1 раз в день в течение 28 дней;

При септицемии/бактериемии - по 500 мг 1-2 раза в день в течение 10-14 дней;

При инфекции брюшной полости - по 500 мг 1 раз в день в течение 7-14 дней (в комбинации с противомикробными препаратами, действующими на анаэробную флору);

При комплексном лечении лекарственно-устойчивых форм туберкулеза - по 500 мг 1-2 раза в день до 3-х месяцев.

Для пациентов с нарушениями функции почек (КК < 50 мл/мин):

* После гемодиализа или постоянного амбулаторного перитонеального диализа (ПАПД) ие требуется введение дополнительных доз.

Пациенты с нарушением функции печени

При нарушении функции печени не требуется специального подбора доз, поскольку левофлоксацин лишь в незначительной степени метаболизируется в печени и выводится преимущественно почками.

Пожилые пациенты

Не требуется коррекция режима дозирования для пожилых пациентов с нормальной функцией почек (смотри раздел Особые указания).

Дети и подростки

Препарат Леобэг противопоказан детям и подросткам младше 18 лет (смотри раздел Противопоказания).

Инфузионный раствор препарата Леобэг вводят в/в медленно капельно. Продолжительность инфузий должна быть не менее 30 минут для раствора, содержащего 250 мг левофлоксацина, и не менее 60 минут для раствора, содержащего 500 мг левофлоксацина. В зависимости от состояния пациента через несколько дней лечения можно перейти от в/в капельного введения к приему той же дозы препарата в форме, предназначенной для приема внутрь.

Инфузионный раствор препарата Леобэг совместим со следующими инфузионными растворами: 0.9% раствор натрия хлорида, 5% раствор декстрозы, 2.5% раствор Рингера с декстрозой, комбинированные растворы для парентерального питания (аминокислоты, углеводы, электролиты).

Раствор препарата Леобэг нельзя смешивать с гепарином или растворами, обладающими щелочной реакцией (например, с раствором бикарбоната натрия).

Способ применения

1. Проведите визуальный осмотр раствора перед введением. Раствор можно использовать только в том случае, если он прозрачный от желтого до зеленовато-желтого цвета без видимых частиц.
2. Возьмитесь за верхнюю часть соединительной трубки.
3. Отломайте защитный наконечник от соединительной трубки.
4. Вставьте иглу инфузионной системы в соединительную трубку пакета вкручивающими движениями.
5. Повесьте пакет за отверстие на штатив.

Во время инфузии не требуется защита раствора от света.

Раствор рекомендуется использовать сразу, неиспользованный раствор уничтожают.

• сахарный диабет 1 типа;
• диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома, кома;
• лактатацидоз (в т.ч. в анамнезе);
• почечная недостаточность средней или тяжелой степени (КК менее 60 мл/мин);
• острые состояния, протекающие с риском развития нарушений функции почек:
  • дегидратация (повторная рвота, диарея);
  • лихорадка, тяжелые инфекционные заболевания;
  • состояния гипоксии (шок, сепсис, инфекции почек, бронхолегочные заболевания);

• клинически выраженные проявления острых и хронических заболеваний/состояний, которые могут приводить к тканевой гипоксии (в т.ч. острая и хроническая сердечная недостаточность с нестабильными показателями гемодинамики, дыхательная недостаточность, острый инфаркт миокарда);
• печеночная недостаточность, нарушение функции печени;
• острая алкогольная интоксикация, хронический алкоголизм;
• соблюдение гипокалорийной диеты (менее 1000 ккал/сут);
• применение в течение менее 48 ч до и в течение 48 ч после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с внутрисосудистым введением йодсодержащего контрастного вещества (см. раздел "Лекарственное взаимодействие");
• обширные хирургические операции и травмы, когда показано проведение инсулинотерапии (см. раздел "Особые указания");
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст пациента до 18 лет в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности;
• совместное применение с производными сульфонилмочевины в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности (см. раздел "Особые указания");
• повышенная чувствительность к алоглиптину или метформину, или к любому вспомогательному веществу, или серьезные реакции гиперчувствительности на любой ингибитор ДПП-4 в анамнезе, в т.ч. анафилактические реакции, анафилактический шок и ангионевротический отек.

С осторожностью

• у пациентов в возрасте старше 60 лет, выполняющих тяжелую физическую работу, что связано с повышенным риском развития у них лактатацидоза (см. раздел "Особые указания");
• применение препарата Випдомет 850 в комбинации с пиоглитазоном (см. раздел "Особые указания");
• у пациентов с панкреатитом в анамнезе.

• повышенная чувствительность к левофлоксацину или другим хинолонам, а также к вспомогательным веществам препарата;
• эпилепсия;
• поражение сухожилий при ранее проводившемся лечении фторхинолонами;
• детский и подростковый возраст (до 18 лет);
• беременность;
• период лактации.

С осторожностью

• у пациентов, предрасположенных к развитию судорог (с поражением головного мозга в анамнезе (инсульт или тяжелая травма), у пациентов, одновременно получающих препараты, снижающие порог судорожной готовности головного мозга (фенбуфен, теофиллин);
• дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;
• нарушение функции почек;
• у пациентов, имеющих предрасположенность к удлинению интервала QT: пожилой возраст, при электролитном дисбалансе (например, при гипокалиемии, гипомагниемии); врожденном удлинении интервала QT; при сердечной недостаточности, инфаркте миокарда, брадикардии; при одновременном приеме препаратов, удлиняющих интервал QT (антиаритмические препараты класса IA и III, трициклические антидепрессанты, антипсихотические средства, тетрациклические антидепрессанты, нейролептики, противогрибковые препараты, производные имидазола, некоторые антигистаминные (в том числе астемизол, терфенадин, эбастин), макролиды);
• у пациентов с сахарным диабетом, получающих пероральные гипогликемические средства (например, глибенкламид) или инсулин (риск развития гипогликемии).
• у пациентов с тяжелыми нежелательными реакциями на другие фторхинолоны, такими как тяжелые неврологические реакции (повышенный риск развития аналогичных реакций при применении левофлоксацина).
• миастения gravis.

Нежелательные реакции (таблица 1) при применении препарата распределены по системно-органным классам в соответствии с MedDRA с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота не установлена (невозможно установить частоту возникновения на основании имеющихся данных).

Таблица 1. Нежелательные реакции

Нарушения со стороны ЖКТ

Нарушения со стороны ЖКТ наиболее часто возникают в начальный период лечения и в большинстве случаев спонтанно проходят. Для предотвращения симптомов рекомендуется принимать препарат 2 раза/сут во время или после приема пищи.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

При длительном приеме метформина может наблюдаться снижение всасывания витамина В₁₂. При обнаружении мегалобластной анемии необходимо учитывать возможность такой этиологии.

Частота проявления побочных реакций распределяется следующим образом:

очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, <10), нечасто (> 1/1000, <1/100),редко (≥ 1/10000. <1/1000), очень редко (<1/10000) (включая отдельные сообщения), частота неизвестна (по имеющимся данным определить частоту встречаемости не представляется возможным).

Инфекционные и паразитарные заболевания

Нечасто - микозы, суперинфекция.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто - лейкопения (уменьшение количества лейкоцитов в периферической крови), эозинофилия (увеличение количества эозинофилов в периферической крови).

Редко - тромбоцитопения (уменьшение количества тромбоцитов в периферической крови), нейтропения (уменьшение количества нейтрофилов в периферической крови).

Частота неизвестна - панцитопения (уменьшение количества всех форменных элементов в периферической крови), агранулоцитоз (отсутствие или резкое уменьшение количества гранулоцитов в периферической крови), гемолитическая анемия. Нарушения со стороны иммунной системы

Редко - ангионевротический отек.

Частота неизвестна - гиперчувствительность (смотри раздел Особые указания), лейкоцитокластический васкулит, анафилактический шок (смотри раздел Особые указания).

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Нечасто - анорексия.

Редко - гипогликемия, как правило, у пациентов, страдающих сахарным диабетом (возможные признаки гипогликемии: повышение аппетита, повышенное потоотделение, дрожь) (смотри раздел Особые указания).

Нарушения психики

Часто - бессонница.

Нечасто - чувство беспокойства, спутанность сознания.

Редко - психотические нарушения (например, с галлюцинациями), депрессия, ажитация, нарушения сна, ночные кошмары.

Частота неизвестна - психотические реакции, связанные с суицидальными мыслями или попытками и с попытками причинения вреда собственному здоровью (смотри раздел Особые указания).

Нарушения со стороны нервной системы

Часто - головная боль, головокружение.

Нечасто - сонливость, тремор, дисгевзия (извращение вкуса).

Редко - судороги, парестезия.

Частота неизвестна - сенсорная или сенсомоторная периферическая нейропатия; дискинезия, экстрапирамидные расстройства, потеря вкусовых ощущений; искажение обоняния, включая его потерю.

Нарушения со стороны органа зрения

Очень редко - нарушения зрения.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Нечасто — вертиго.

Редко - звон в ушах.

Частота неизвестна - нарушения слуха.

Нарушения со стороны сердца

Редко - синусовая тахикардия.

Частота неизвестна - удлинение интервала QT (смотри раздел Особые указания, Передозировка).

Нарушения со стороны сосудов

Часто — флебит в месте введения.

Редко - снижение артериального давления.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечасто - одышка.

Частота неизвестна - бронхоспазм, аллергический пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы

Часто - диарея, рвота, тошнота.

Нечасто - боль в животе, диспепсия.

Частота неизвестна - диарея с примесью крови, которая в очень редких случаях может указывать на развитие энтероколита, включая псевдомембранозный колит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто - повышение активности "печеночных" трансаминаз (АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтранспептидазы).

Нечасто - гипербилирубинемия.

Частота неизвестна - тяжелые нарушения функции печени, включая случаи развития острой печеночной недостаточности (смотри раздел Особые указания).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто - сыпь, зуд, крапивница.

Частота неизвестна - токсический эпидермальньщ некролиз (синдром Лайелла), злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), экссудативная многоформная эритема, реакции фоточувствительности. Реакции на слизистой оболочке могут иногда возникать после первой дозы препарата.

Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани

Нечасто - артралгия, миалгия.

Редко - поражение сухожилий (смотри раздел Особые указания), включая тендинит, мышечная слабость, которая может иметь особое значение для пациентов с миастенией gravis.

Частота неизвестна -рабдомиолиз, разрыв сухожилия. Данный побочный эффект может развиться в течение 48 часов после начала терапии и может отмечаться билатерально.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто - креатининемия.

Редко - острая почечная недостаточность (например, обусловленная развитием интерстициального нефрита).

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто - реакции в месте введения (болезненность, гиперемия кожи).

Нечасто - астения.

Редко - гипертермия.

Прочие побочные эффекты, которые могут быть связаны с приемом фторхинолонов: приступы порфирии у пациентов с порфирией.

Препарат Випдомет представляет собой комбинацию двух гипогликемических средств с взаимодополняющими и разными механизмами действия, предназначенную для улучшения контроля гликемии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2): алоглиптина, ингибитора фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), и метформина, представителя класса бигуанидов.

Алоглиптин

Алоглиптин является сильнодействующим и высокоселективным ингибитором ДПП-4. Его избирательность в отношении ДПП-4 более чем в 10000 раз превосходит его действие в отношении других родственных ферментов, включая ДПП-8 и ДПП-9. ДПП-4 является основным ферментом, участвующим в быстром разрушении гормонов семейства инкретинов: глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Гормоны семейства инкретинов секретируются в кишечнике, их концентрация повышается в ответ на прием пищи. ГПП-1 и ГИП увеличивают синтез инсулина и его секрецию β-клетками поджелудочной железы. ГПП-1 также ингибирует секрецию глюкагона и уменьшает продукцию глюкозы печенью.

Поэтому, повышая концентрацию инкретинов, алоглиптин увеличивает глюкозозависимую секрецию инсулина и уменьшает секрецию глюкагона при повышенной концентрации глюкозы в крови. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа с гипергликемией эти изменения секреции инсулина и глюкагона приводят к снижению концентрации гликозилированного гемоглобина (HbA1c) и уменьшению концентрации глюкозы в плазме крови как натощак, так и постпрандиально.

Метформин

Метформин - бигуанид с гипогликемическим действием, снижающий как базальное, так и постпрандиальное содержание глюкозы в плазме крови. Не стимулирует секрецию инсулина и в связи с этим не вызывает гипогликемии.

Повышает чувствительность периферических рецепторов к инсулину и утилизацию глюкозы клетками. Снижает выработку глюкозы печенью за счет ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза. Задерживает всасывание глюкозы в кишечнике. Метформин стимулирует синтез внутриклеточного гликогена, воздействуя на гликогенсинтазу. Увеличивает транспортную емкость специфических типов мембранных переносчиков глюкозы (ГЛЮТ-1 и ГЛЮТ-4).

Метформин оказывает благоприятный эффект на метаболизм липидов: снижает содержание общего холестерина, ЛПНП и триглицеридов.

Левофлоксацин - противомикробное средство широкого спектра действия из группы фторхинолонов, содержащее в качестве активного вещества левофлоксацин - левовращающий изомер офлоксацина. Блокирует ДНК-гиразу (топоизомеразу II) и топоизомеразу IV, нарушает суперспирализацию и сшивку разрывов ДНК, подавляет синтез ДНК, вызывает глубокие морфологические изменения в цитоплазме, клеточной стенке и мембранах. Левофлоксацин эффективен в отношении большинства штаммов микроорганизмов как в условиях in vitro так и in vivo.

Степень антибактериальной активности левофлоксацина зависит от отношения максимальной концентрации в плазме (C_max) или площади под фармакокинетической кривой "концентрация-время" и минимальной ингибирующей концентрации (МИК).

Механизм устойчивости

Основной механизм развития устойчивости обусловлен мутацией гена gyr-A. В исследованиях in vitro наблюдается перекрестная устойчивость между левофлоксацином и другими фторхинолонами. Исходя из механизма действия, как правило, не наблюдается перекрестной антибиотикорезистентности между левофлоксацином и другими классами противомикробньгх средств.

Антибактериальный спектр чувствительности левофлоксацина представлен ниже:

In vitro:

Чувствительные микроорганизмы (МПК ≤ 2 мг/л)

Аэробные грамположительные микроорганизмы:

Corynebacterium diphtheriae, Corynebacterium striatum, Enterococcus faecalis, Enterococcus spp., Listeria monocytogenes, Staphylococcus coagulase-negative methi-S (I) (коагулазонегативные, метициллиночувствительные/-умеренночувствительные). Staphylococcus aureus methi-S (метициллино-чувствительные штаммы), Staphylococcus epidermidis methi-S (метициллино-чувствительные штаммы), Staphylococcus spp. CNS (коагулазонегативные), Streptococci группы С и G, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae peni-I/S/R (пенициллино-чувствительные/-умеренно чувствительные/-резистентные), Streptococcus pyogenes, Streptococcus группы viridans peni-S/R (пенициллино-чувствительные/ -резистентные).

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы:

Acinetobacter baumannii, Acinetobacter spp., Actinobacillus actinomycetemcomitans, Citrobacter freundii, Eikenella corrodens, Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans., Enterobacter cloacae, Enterobacter spp., Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae (ампициллино-чувствительные/-резистентные), Haemophilus parainfluenzae, Helicobacter pylori, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella spp., Moraxella catarrhalis (продуцирующие и непродуцирующие бета-лактамазу штаммы), Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae non PPNG/PPNG (непродуцирующие и продуцирующие пенициллиназу), Neisseria meningitidis, Pasteurella canis, Pasteurella dagmatis, Pasteurella multocida, Pasteurella spp., Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Providencia spp., Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas spp., Salmonella spp., Serratia marcescens, Serratia spp.

Анаэробные микроорганизмы:

Bacteroides fragilis, Bifidobacterium spp., Clostridium perfringens, Fusobacterium spp., Peptostreptococcus spp., Propionibacterium spp., Veilonella spp.

Другие микроорганизмы:

Bartonella spp., Chlamydia pneumoniae, Chlamydia psittaci, Chlamydia trachomatis, Legionella pneumophila, Legionella spp., Mycobacterium spp., Mycobacterium leprae, Mycobacterium tuberculosis, Mycoplasma hominis, Mycoplasma pneumoniae, Ricketsia spp., Ureaplasma urealyticum.

Левофлоксацин умеренно активен (МПК ≥ 4 мг/л)

Аэробные грамположительные микроорганизмы:

Corynebacterium urealyitieum, Corynebacterium xerosis, Enterococcus faecium, Staphylococcus epidermidis (метициллино-резистентные), Staphylococcus haemolyticus methi-R (метицил лино -резистентные).

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы:

Burkholderia cepacia, Campylobacter jejuni/coli.

Анаэробные микроорганизмы:

Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides vulgatus, Bacteroides ovatus, Prevotella spp., Porphyromonas spp.

Левофлоксацин умеренно активен (МПК > 8 мг/л)

Аэробные грамположительные микроорганизмы:

Corynebacterium jeikeium, Staphylococcus aureus methi-R (метициллино-резистентные), Staphylococcus coagulase-negative methi-R (метициллино-резистентные).

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы:

Alcaligenes xylosoxidans.

Другие микроорганизмы:

Mycobacterium avium.

Нозокомиальные инфекции, вызванные Р .aeruginosa, могут потребовать комбинированной терапии.

In vivo:

Клиническая эффективность левофлоксацина подтверждена при лечении инфекций, вызываемых перечисленными ниже микроорганизмами:

Аэробные грамположительные микроорганизмы:

Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumonia, Streptococcus pyogenes.

Аэробные грамотрицателъные микроорганизмы:

Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens. Другие:

Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae

Алоглиптин

Фармакокинетика алоглиптина схожа у здоровых добровольцев и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Всасывание

Абсолютная биодоступность алоглиптина составляет приблизительно 100%.

У здоровых добровольцев после однократного перорального приема до 800 мг алоглиптина отмечалась быстрая абсорбция препарата с временем достижения C_max в плазме крови алоглиптина в интервале от 1 до 2 ч с момента приема.

Ни у здоровых добровольцев, ни у пациентов с сахарным диабетом 2 типа не наблюдалось клинически значимой кумуляции алоглиптина после многократного приема.

AUC алоглиптина пропорционально увеличивается при однократном приеме в терапевтическом диапазоне доз от 6.25 мг до 100 мг. Коэффициент межиндивидуальной вариабельности AUC алоглиптина у пациентов небольшой (17%).

AUC_(0-inf) алоглиптина после однократного приема была схожа с AUC_(0-24) после приема такой же дозы 1 раз/сут в течение 6 дней. Это указывает на отсутствие временной зависимости в кинетике алоглиптина после многократного приема.

Распределение

После однократного в/в введения алоглиптина в дозе 12.5 мг у здоровых добровольцев V_d в терминальной фазе составлял 417 л, что указывает на то, что алоглиптин хорошо распределяется в тканях. Связывание с белками плазмы составляет примерно 20-30%.

Метаболизм

Алоглиптин не подвергается интенсивному метаболизму, от 60% до 70% алоглиптина выводится в неизмененном виде почками.

После введения ¹⁴С-меченого алоглиптина внутрь были определены два основных метаболита: N-деметилированный алоглиптин, М-I (<1% исходного вещества), и N-ацетилированный алоглиптин, М-II (<6% исходного вещества). М-I является активным метаболитом и высокоселективным ингибитором ДПП-4, схожим по действию с алоглиптином; М-II не проявляет ингибирующую активность по отношению к ДПП-4 или другим ДПП-ферментам.

В исследованиях in vitro было выявлено, что CYP2D6 и CYP3A4 участвуют в ограниченном метаболизме алоглиптина.

Также исследования in vitro показывают, что алоглиптин не индуцирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 и не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4 в концентрациях, достигаемых при рекомендуемой дозе 25 мг алоглиптина. В условиях in vitro алоглиптин может в небольшой степени индуцировать CYP3A4, однако в условиях in vivo алоглиптин не индуцирует CYP3A4.

Исследования in vitro показывают, что алоглиптин не ингибирует почечные транспортеры органических анионов человека первого (ОАТ1) и третьего (ОАТ3) типов, а также почечные транспортеры органических катионов человека 2 типа (ОСТ2).

Алоглиптин существует преимущественно в виде (R)-энантиомера (>99%). В условиях in vivo он или в небольших количествах, или вообще не подвергается хиральному преобразованию в (S)-энантиомер. (S)-энантиомер не обнаруживается при приеме алоглиптина в терапевтических дозах.

Выведение

После перорального приема ¹⁴С-меченого алоглиптина 76% общей радиоактивности выводилось почками и 13% - через кишечник.

Средний почечный клиренс алоглиптина (170 мл/мин) был больше, чем средняя СКФ (около 120 мл/мин), что позволяет предположить, что алоглиптин частично выводится за счет активной почечной экскреции. Средний терминальный Т_1/2 алоглиптина составляет приблизительно 21 ч.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью. Исследование алоглиптина в дозе 50 мг/сут было проведено у пациентов с различной степенью тяжести хронической почечной недостаточности. Включенные в исследование пациенты в соответствии с формулой Кокрофта-Голта были разделены на 4 группы: пациенты с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (КК от 50 до 80 мл/мин), средней степени тяжести (КК от 30 до 50 мл/мин) и тяжелой степени почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин), а также с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, нуждающиеся в гемодиализе.

AUC алоглиптина у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени увеличивалась приблизительно в 1.7 раз по сравнению с контрольной группой. Тем не менее, данное увеличение AUC находилось в пределах допустимого отклонения для контрольной группы, поэтому коррекция дозы препарата у таких пациентов не требуется (см. раздел "Режим дозирования").

Увеличение AUC алоглиптина приблизительно в 2 раза по сравнению с контрольной группой отмечалось у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести, приблизительно четырехкратное увеличение AUC отмечалось у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, а также у пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности по сравнению с контрольной группой. Пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности проводили гемодиализ сразу же после приема алоглиптина. Около 7% дозы удалялось из организма в течение трехчасового сеанса диализа.

Другие группы пациентов. Возраст (65-81 лет), пол, раса, масса тела пациентов не оказывали клинически значимого воздействия на фармакокинетические параметры алоглиптина. Коррекции дозы алоглиптина не требуется (см. раздел "Режим дозирования").

Фармакокинетика у детей и подростков до 18 лет не исследовалась (см. раздел "Режим дозирования").

Метформин

Всасывание

T_max после перорального приема метформина составляет около 2.5 ч. Абсолютная биодоступность метформина составляет от 50% до 60% у здоровых добровольцев. После приема внутрь 20-30% неабсорбированной фракции метформина выводится через кишечник.

Всасывание метформина является насыщаемым и неполным. Предполагается, что фармакокинетика всасывания метформина не является линейной.

При применении метформина в рекомендованных дозах и режиме C_ss в плазме крови (обычно <1 мкг/мл) достигаются примерно в течение 24-48 ч. По данным контролируемых клинических исследований максимальные плазменные концентрации препарата не превышали значения 4 мкг/мл, даже после приема максимальных доз препарата.

Распределение

Степень связывания с белками плазмы незначительна. Метформин распределяется в эритроцитах. Среднее значение C_max в крови ниже C_max в плазме, и достигается примерно через такое же время. Средний V_d колеблется в диапазоне 63-276 л.

Метаболизм

Метаболитов у человека не обнаружено.

Выведение

Метформин выводится из организма в неизмененном виде почками. Почечный клиренс метформина составляет >400 мл/мин, что указывает на то, что метформин выводится за счет клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После перорального приема Т_1/2 составляет около 6.5 ч.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

При нарушенной функции почек клиренс метформина снижается пропорционально КК, увеличивается Т_1/2, что может приводить к увеличению концентрации метформина в плазме.

После внутривенной (в/в) инфузий в течение 60 минут левофлоксацина в дозе 500 мг здоровым взрослым добровольцам максимальная плазменная концентрация составляла в среднем 6.2 мкг/мл.

Фармакокинетика левофлоксацина имеет линейный характер при диапазоне дозы 50-600 мг. Равновесное состояние концентрации левофлоксацина в плазме при введении 500 мг левофлоксацина 1 или 2 раза в сутки достигается в течение 48 часов. На 10 день в/в введения левофлоксацина 500 мг 1 раз в сутки максимальная концентрация левофлоксацина в плазме составляла 6.4±0.8 мкг/мл, а минимальная концентрация левофлоксацина (концентрация перед введением очередной дозы) в плазме составляла 0.6±0.2 мкг/мл.

На 10 день в/в введения левофлоксацина 500 мг 2 раза в сутки максимальная концентрация левофлоксацина в плазме составляла 7.9±1.1 мкг/мл, а минимальная концентрация левофлоксацина (концентрация перед введением очередной дозы) в плазме составляла 2.3±0.5 мкг/мл.

Распределение

Связь с белками плазмы составляет 30-40%. Объем распределения левофлоксацина в среднем составляет 100 л после одноразового и многократного в/в введения 500 мг, что указывает на хорошее проникновение левофлоксацина в органы и ткани организма человека.

Проникновение в слизистую оболочку бронхов, жидкость эпителиальной выстилки, альвеолярные макрофаги

Левофлоксацин хорошо проникает в слизистую оболочку бронхов, жидкость эпителиальной выстилки, альвеолярные макрофаги с коэффициентами пенетрации в слизистую оболочку бронхов и жидкость эпителиальной выстилки по сравнению с концентрацией в плазме, составляющими 1.1-1.8 и 0.8-3, соответственно.

Проникновение в легочную ткань

Левофлоксацин хорошо проникает в легочную ткань с коэффициентами пенетрации 2-5 по сравнению с концентрацией в плазме.

Проникновение в альвеолярную жидкость

Левофлоксацин хорошо проникает в альвеолярную жидкость с коэффициентом пенетрации по сравнению с концентрациями в плазме составляющим 1. При введении левофлоксацина по 500 мг 1 или 2 раза в сутки в течение 3-х дней максимальные концентрации левофлоксацина в альвеолярной жидкости достигались через 2-4 часа после введения и составляли 4.0 и 6.7 мкг/мл, соответственно.

Проникновение в костную ткань

Левофлоксацин хорошо проникает в кортикальную и губчатую костную ткань, как в проксимальных, так и дистальных отделах бедренной кости с коэффициентом пенетрации (костная ткань/плазма) 0.1-3.

Проникновение в спинномозговую жидкость

Левофлоксацин плохо проникает в спинномозговую жидкость.

Проникновение в ткань предстательной железы

Левофлоксацин хорошо проникает в ткань предстательной железы (среднее соотношение концентраций предстательная железа/плазма составляло 1.84).

Концентрации в моче

В моче создаются высокие концентрации левофлоксацина, в несколько раз превышающие

концентрации левофлоксацина в плазме.

Метаболизм

Левофлоксацин метаболизируется в незначительной степени (5% принятой дозы). Его метаболитами являются деметиллевофлоксацин и N-оксид левофлоксацин, которые выводятся почками. Левофлоксацин является стереохимическим стабильным и не подвергается хиральным превращениям.

Выведение

После в/в введения левофлоксацин относительно медленно выводится из плазмы (период полувыведения (Т1/2) 6-8 часов). Выведение преимущественно через почки (более 85% принятой дозы). Общий клиренс левофлоксацина после однократного введения 500 мг составляет 175+29,2 мл/мин.

Плазменный профиль концентрации левофлоксацина после в/в введения аналогичен таковому при приеме пероральной формы (таблеток). Поэтому пероральный и в/в пути введения могут считаться взаимозаменяемыми.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

Фармакокинетика левофлоксацина зависит от функции почек. При нарушении функции почек снижается почечный клиренс и выведение левофлоксацина почками, T_1/2 увеличивается согласно данным таблицы, представленной далее:

Пожилые пациенты

Нет отличий в фармакокинетике левофлоксацина у пожилых и молодых пациентов. Исключение составляют случаи, связанные с изменением значений КК.

Беременность

Данные о безопасности применения препарата Випдомет 850 у беременных женщин отсутствуют. Исследования на беременных крысах показали токсичность комбинированной терапии алоглиптином и метформином на репродуктивную систему при введении доз примерно в 5-20 раз превосходящих рекомендованные дозы для человека (для метформина и алоглиптина соответственно). Применение препарата Випдомет 850 во время беременности противопоказано.

Алоглиптин

Данные о безопасности применения алоглиптина у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных не показали прямого или непрямого негативного воздействия алоглиптина на репродуктивную систему.

Метформин

Ограниченное количество данных свидетельствует о том, что прием метформина у беременных женщин не увеличивает риск развития врожденных пороков у детей. Исследования на животных не показали прямого или непрямого негативного воздействия метформина в клинически значимых дозах на репродуктивную систему.

Период грудного вскармливания

Отсутствуют данные о проникновении в грудное молоко у животных алоглиптина и метформина при комбинированной терапии. При монотерапии алоглиптином или метформином исследования на животных показали, что алоглиптин и метформин проникают в молоко лактирующих крыс. Нет данных по проникновению алоглиптина в грудное молоко человека. Метформин проникает в грудное молоко у людей в небольших количествах, поэтому нельзя исключить риск возникновения нежелательных реакций у ребенка на грудном вскармливании.

В связи с этим применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано.

Не следует применять препарат Леобэг у беременных и кормящих женщин, поскольку существует риск поражения хрящевой ткани у плода и ребенка.

Не требуется коррекции дозы препарата Випдомет у пожилых пациентов в возрасте ≥65 лет. Следует проявлять осторожность при подборе доз алоглиптина ввиду возможного нарушения функции почек у данной группы пациентов.

С осторожностью: у пациентов в возрасте старше 60 лет, выполняющих тяжелую физическую работу, что связано с повышенным риском развития у них лактацидоза.

Лактатацидоз является редким, но серьезным (высокая смертность при отсутствии неотложного лечения) осложнением, которое может возникнуть из-за кумуляции метформина. Случаи лактатацидоза при приеме метформина возникали в основном у пациентов с сахарным диабетом с тяжелой почечной недостаточностью.

Следует учитывать и другие сопряженные факторы риска, такие как декомпенсированный сахарный диабет, кетоз, продолжительное голодание, алкоголизм, печеночная недостаточность и любое состояние, связанное с выраженной гипоксией. Это может помочь снизить частоту случаев возникновения лактатацидоза.

Следует учитывать риск развития лактатацидоза при появлении неспецифических признаков, таких как мышечные судороги, сопровождающиеся диспепсическими расстройствами и/или болью в животе и/или выраженной астенией.

Лактатацидоз характеризуется ацидотической одышкой и гипотермией с последующей комой. Диагностическими лабораторными показателями являются снижение pH крови (менее 7.35), концентрация лактата в плазме крови свыше 5 ммоль/л, повышенные анионный промежуток и отношение лактат/пируват. При подозрении на лактатацидоз пациенту необходимо прекратить прием препарата и немедленно обратиться к врачу (см. раздел "Передозировка").

Функция почек

Алоглиптин и метформин преимущественно выводятся почками. Риск лактатацидоза, связанного с приемом метформина, повышается по мере увеличения степени нарушения функции почек, поэтому перед началом лечения и регулярно в последующем необходимо определять КК: не реже 1 раза в год у пациентов с нормальной функцией почек, и 2-4 раза в год у пожилых пациентов, а также у пациентов с КК на нижней границе нормы.

Следует проявлять особую осторожность при возможном нарушении функций почек у пожилых пациентов при одновременном применении гипотензивных препаратов, диуретиков или НПВП.

Печеночная недостаточность

Нет клинических данных о применении препарата Випдомет 850 у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Применение препарата у таких групп пациентов не рекомендуется.

Хирургические операции

Применение метформина должно быть прекращено за 48 ч до проведения плановых хирургических операций и может быть продолжено не ранее чем через 48 ч после при условии, что в ходе обследования функция почек была признана нормальной.

Применение с другими гипогликемическими лекарственными средствами

Препарат Випдомет 850 не рекомендуется применять в сочетании с производными сульфонилмочевины, поскольку безопасность и эффективность не исследовались.

С целью уменьшения риска развития гипогликемии рекомендуется снижение дозы инсулина и пиоглитазона при одновременном применении с препаратом Випдомет 850 (см. раздел "Режим дозирования").

Изменение клинического статуса пациента с адекватно контролируемым ранее СД2

При проявлении лабораторных отклонений или клинических симптомов заболевания у пациентов с прежде адекватно контролируемым СД2 на фоне лечения препаратом Випдомет 850, у пациентов следует незамедлительно исключить в первую очередь кетоацидоз или лактатацидоз по результатам анализа крови на электролиты и кетоны, плазменную концентрацию глюкозы, а также pH крови, концентрации лактата и пирувата, а также плазменную концентрацию метформина. При развитии ацидоза любой этиологии дальнейшее применение препарата Випдомет 850 прекращают и предпринимают меры по коррекции ацидоза.

Острый панкреатит

В обобщенном анализе 13 клинических исследований применения алоглиптина в дозе 25 мг/сут, 12.5 мг/сут, препарата сравнения и плацебо частота развития острого панкреатита составила 2, 1, 1 или 0 случаев на 1000 пациенто-лет в каждой группе соответственно. В исследовании сердечно-сосудистых исходов частота выявления острого панкреатита у пациентов, проходивших лечение алоглиптином или плацебо, составила 3 и 2 случая на 1000 пациенто-лет соответственно. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита: стойкая, сильная боль в животе, которая может иррадиировать в спину. При подозрении на развитие острого панкреатита прием препарата Випдомет 850 прекращают; при подтверждении развития острого панкреатита прием препарата не возобновляют. Нет данных о том, существует ли повышенный риск развития панкреатита на фоне приема препарата алоглиптина у пациентов с панкреатитом в анамнезе. Поэтому пациентам с панкреатитом в анамнезе следует соблюдать осторожность.

Влияние на функцию печени

В пострегистрационном периоде наблюдения были получены сообщения о нарушениях функции печени, включая печеночную недостаточность при приеме алоглиптина. Их связь с применением препарата не была установлена. Однако пациентов необходимо тщательно обследовать на наличие возможных отклонений функциональных проб печени. Были обнаружены отклонения в функциональных пробах печени и альтернативная этиология их возникновения не установлена, следует рассмотреть прекращение лечения препаратом.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Випдомет 850 не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Тем не менее, необходимо учитывать риск развития гипогликемии при применении препарата в сочетании с другими гипогликемическими препаратами (инсулином или пиоглитазоном) и соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.

Леобэг нельзя применять для лечения детей и подростков ввиду вероятности поражения суставных хрящей.

При лечении пациентов пожилого возраста следует учитывать, что у пациентов данной возрастной группы возможно снижение функции почек.

При тяжелом течении воспаления легких, вызванного Streptococcus pneumoniae, Леобэг может не дать оптимального терапевтического эффекта.

Госпитальные инфекции, вызванные определенными возбудителями (P.aeruginosa), могут потребовать комбинированной терапии.

Длительность инфузий

Рекомендуемая длительность в/в инфузий должна быть не менее 30 минут для раствора, содержащего 250 мг, и не менее 60 минут для раствора, содержащего 500 мг левофлоксацина. Опыт применения левофлоксацина показывает, что во время инфузий может наблюдаться усиленное сердцебиение и транзиторное снижение артериального давления. В редких случаях транзиторное снижение артериального давления может стать причиной сосудистого коллапса. Если во время инфузий левофлоксацина наблюдается выраженное снижение артериального давления, инфузию немедленно прекращают. Из соображений стерильности рекомендуется вводить раствор сразу после вскрытия упаковки. Перед применением рекомендуется проверить раствор визуально на предмет наличия видимых частиц. Можно применять только прозрачный раствор без видимых частиц. Оставшееся количество раствора сливают.

Метициллин-резистентный штамм Staphylococcus aureus (MRSA)

Метициллин-резистентные штаммы S. aureus наиболее вероятно обладают перекрестной резистентностью к фторхинолонам, включая левофлоксацин. Поэтому лечение левофлокеацином не рекомендуется в случае подозрения или в случае подтверждения заболевания, вызванного MRSA до тех пор, пока не подтвердится чувствительность микроорганизма к левофлоксацину.

Тендинит и разрыв сухожилий

В редких случаях при введении препарата Леобэг может развиться тендинит. Тендинит (прежде всего, воспаление ахиллова сухожилия), развившийся на фоне применения препарата, может привести к разрыву сухожилий. Больные пожилого возраста и пациенты, принимающие глюкокортикостероиды, наиболее предрасположены к развитию тендинита. При введении препарата данной группой пациентов, следует тщательно наблюдать за их состоянием. Пациенты должны сообщать лечащему врачу о появлении симптомов тендинита. При подозрении на тендинит следует немедленно прекратить лечение Леобэгом и начать соответствующее лечение пораженного сухожилия, например, обеспечив ему состояние покоя (смотри раздел Противопоказания и Побочное действие).

Заболевания, вызванные Clostridium difficile

Диарея, в особенности тяжелая, персистирующая форма с примесью крови, возникающая во время или после введения препарата, может быть признаком заболевания, вызываемого Clostridium difficile. Наиболее тяжелая форма данного заболевания - псевдомембранозный колит. При подозрении на псевдомембранозный колит следует немедленно прекратить введение препарата Леобэг и сразу начать специфическую антибиотикотерапию (например, прием внутрь ванкомицина). В этом случае нельзя применять лекарственные средства, угнетающие моторику кишечника.

Пациенты, предрасположенные к развитию судорог

Следует иметь в виду, что у больных с поражением головного мозга в анамнезе (инсульт, тяжелая черепно-мозговая травма, эпилепсия) возможно развитие судорог. Также следует соблюдать осторожность при совместном введении препарата Леобэг и препаратов, снижающих порог судорожной готовности (смотри раздел Взаимодействие с другими лекарственными препаратами). В случае развития судорог введение препарата Леобэг следует прекратить.

Пациенты с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы

При недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы во время лечения хинолонами есть риск развития гемолиза.

Пациенты с нарушением функции почек

Поскольку левофлоксацин выводится преимущественно почками, у пациентов с нарушением функции почек требуется коррекция режима дозирования (смотри раздел Способ применения и дозы) и контроль над функцией почек.

Реакции гиперчувствительности

Левофлоксацин может вызывать тяжелые реакции гиперчувствительности, угрожающие жизни пациента (например, ангионевротический отек вплоть до анафилактического шока), непосредственно после первого введения. В случае развития данных реакций следует немедленно прекратить лечение препаратом Леобэг и начать соответствующую терапию.

Гипогликемия

Как правило, во время лечения хинолонами гипогликемия развивается у пациентов, страдающих сахарным диабетом и принимающих пероральные гипогликемические средства (например, глибенкламид) или инъекции инсулина. У данной группы пациентов следует тщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови (смотри раздел Побочное действие).

Предупреждение реакций фоточувствительности

Хотя случаи проявления реакций фоточувствительности во время введения левофлоксацина очень редки, необходимо избегать солнечного и искусственного ультрафиолетового облучения (солярий) во избежание повреждения кожных покровов (фотосенсибилизация).

Пациенты, принимающие непрямые антикоагулянты, производные кумарина

Возможно увеличение значений теста на коагуляцию (протромбиновое время/международное нормализованное отношение) и/или увеличение времени кровотечения у пациентов, принимающих вместе с левофлоксацином непрямые антикоагулянты, производные кумарина (например, варфарин). Следует контролировать свертываемость крови у данной группы пациентов,

Психотические реакции

У пациентов, принимающих хинолоны, в том числе левофлоксацин, возможно развитие психотических реакций. В очень редких случаях даже после первой дозы левофлоксацина данные реакции могут перейти в суицидальные мысли и поведение, направленное на причинение вреда своему здоровью (смотри раздел Побочное действие). В случае появления описанных выше реакций, следует прекратить введение препарата Леобэг и предпринять соответствующие меры. Следует применять с осторожностью при назначении пациентам с психотическими расстройствами или пациентам, имеющим психиатрические заболевания в анамнезе.

Увеличение интервала QT

Следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих факторы риска для удлинения интервала QT:

• Врожденное удлинение интервала QT.

• Одновременный прием препаратов, удлиняющих интервал QT (например, антиаритмические препараты класса IA и III, трициклические антидепрессанты, макролиды, антилсихотические средства, тетрациклические антидепрессанты, нейролептики, противогрибковые препараты, производные имидазола, некоторые антигистаминные (в том числе астемизол, терфенадин, эбастин)).

• Нарушения электролитного баланса (например, гипокалиемия, гшюмагниемия).

• Пожилые пациенты,

• Заболевания сердца (например, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, брадикардия).

Периферическая нейропатия

Были сообщения о развитии сенсорной или сенсомоторной периферической нейропатии при приеме фторхинолонов, в том числе при приеме левофлоксацина, симптомы которой развиваются быстро. Если у пациента появились симптомы нейропатии, следует прекратить введение препарата Леобэг для того, чтобы предотвратить развития необратимого состояния заболевания.

Опиаты

Левофлоксацин может давать ложноположительный результат на опиаты, определяемые в моче с помощью иммунологических тестовых систем, В связи с этим во время лечения левофлоксацином необходимо использовать более специфические методы анализа на опиаты.

Нарушения функции печени и желчевыводящих путей

Были сообщения о развитии некроза печени вплоть до развития печеночной недостаточности, угрожающей жизни пациента. Данные явления наблюдались, прежде всего, у пациентов с тяжелым течением какого-либо заболевания (например, сепсис) (смотри раздел Побочное действие). В случае обнаружения симптомов заболевания печени таких как: анорексия, желтуха, темный цвет мочи, зуд или боль в области живота, пациенту следует обратиться к врачу.

Иные меры предосторожности

Содержание натрия в препарате - около 154 мкмоль/мл (3,54 мг/мл). Это следует принимать во внимание у пациентов, находящихся на натриевой диете и в случаях, где требуется ограничение приема жидкости.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Алоглиптин и метформин

Одновременный прием алоглиптина (по 100 мг 1 раз/сут) и метформина гидрохлорида (по 1000 мг 2 раза/сут) в течение 6 дней у здоровых добровольцев не сопровождался клинически значимыми изменениями фармакокинетических параметров алоглиптина или метформина.

Исследований фармакокинетического взаимодействия препарата Випдомет с другими лекарственными средствами не проводили, далее приводятся данные по взаимодействию, имеющиеся для каждого из действующих веществ препарата в отдельности.

Алоглиптин

Влияние других лекарственных препаратов на алоглиптин

Алоглиптин в основном выводится в неизмененном виде почками и лишь в незначительной степени метаболизируется ферментной системой цитохрома Р450 (CYP). Поэтому взаимодействия с ингибиторами CYP не наблюдалось и не ожидается.

В клинических исследованиях по взаимодействию с другими лекарственными средствами на фармакокинетические параметры алоглиптина не оказывали клинически значимого влияния следующие препараты: гемфиброзил (ингибитор CYP2C8/9), флуконазол (ингибитор CYP2C9), кетоконазол (ингибитор CYP3A4), циклоспорин (ингибитор Р-гликопротеина), воглибоза (ингибитор α-глюкозидазы), дигоксин, метформин, циметидин, пиоглитазон и аторвастатин.

Влияние алоглиптина на другие лекарственные препараты

В исследованиях in vitro показано, что алоглиптин не ингибирует и не индуцирует изоформы CYP450 в концентрациях, достигаемых при применении алоглиптина в рекомендуемой дозе 25 мг. Взаимодействие с субстратами CYP450 не наблюдалось и не ожидается.

В исследованиях in vitro выявлено, что алоглиптин не является ни субстратом, ни ингибитором ОАТ1, ОАТ3 или ОСТ2. Кроме того, данные клинических исследований не показывают взаимодействия с ингибиторами или субстратами Р-гликопротеина.

В клинических исследованиях по взаимодействию с другими лекарственными средствами алоглиптин не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику следующих препаратов: кофеина, (R)- и (S)-варфарина, пиоглитазона, глибенкламида, толбутамида, декстрометорфана, аторвастатина, мидазолама, пероральных контрацептивов (норэтиндрона и этинилэстрадиола), дигоксина, фексофенадина, метформина или циметидина. Основываясь на этих данных, алоглиптин не ингибирует изоферменты системы цитохрома CYP1А2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, Р-гликопротеин и ОСТ2.

Алоглиптин не оказывал воздействия на протромбиновый индекс или МНО у здоровых добровольцев при одновременном приеме с варфарином.

Комбинация алоглиптина с другими гипогликемическими препаратами

Прием алоглиптина в комбинации с метформином или пиоглитазоном (тиазолидиндион), или ингибитором α-глюкозидазы, или глибенкламидом (производное сульфонилмочевины) не показал клинически значимого фармакокинетического взаимодействия.

Метформин

Противопоказанные комбинации

Йодсодержащие рентгеноконтрастные средства: на фоне функциональной почечной недостаточности у пациентов с сахарным диабетом радиологическое исследование с применением йодсодержащих рентгеноконтрастных средств может вызывать развитие лактоацидоза. Прием препарата Випдомет необходимо прекратить в зависимости от функции почек за 48 ч до или на время рентгенологического исследования с применением йодсодержащих рентгеноконтрастных средств и возобновлять не ранее 48 ч после при условии, что в ходе обследования почечная функция была признана нормальной.

Нерекомендуемые комбинации

Алкоголь: при острой алкогольной интоксикации увеличивается риск развития лактоацидоза, особенно в случае:

• недостаточного питания (голодания), соблюдения низкокалорийной диеты;
• печеночной недостаточности.

Следует избегать употребления алкоголя и приема лекарственных средств, содержащих этанол.

Катионные лекарственные средства (амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм и ванкомицин, циметидин), секретирующиеся в почечных канальцах, конкурируют с метформином за канальцевые транспортные системы и могут приводить к увеличению его С_max. Рекомендуется тщательно контролировать гликемию и корректировать дозу препарата Випдомет и катионных препаратов, выделяемых путем канальцевой секреции, в соответствии с рекомендуемым способом применения, в случае их одновременного применения.

Комбинации, требующие осторожности

Лекарственные средства с непрямым гипергликемическим действием, например, ГКС (системного и местного действия) и тетракозактид, бета₂-адреномиметики, даназол, хлорпромазин при приеме в больших дозах (100 мг/сут) и диуретики: может потребоваться более частый контроль концентрации глюкозы в крови, особенно в начале лечения. При необходимости доза препарата Випдомет может быть скорректирована в процессе лечения и после его прекращения, исходя из уровня гликемии.

Некоторые лекарственные препараты могут оказывать неблагоприятное действие на функцию почек, что может повысить риск развития лактоацидоза, например, НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2 и антагонисты рецепторов ангиотензина II. В случае применения данных препаратов в комбинации с метформином необходимо тщательно контролировать функцию почек.

Гипотензивные лекарственные средства класса ингибиторов АПФ могут снижать концентрацию глюкозы в крови. При необходимости следует скорректировать дозу препарата Випдомет .

Диуретики: одновременный прием "петлевых" диуретиков может привести к развитию лактоацидоза из-за возможной функциональной почечной недостаточности. Не следует назначать препарат Випдомет если КК ниже 60 мл/мин.

При одновременном применении метформина с производными сульфонилмочевины, инсулином, акарбозой, салицилатами возможно развитие гипогликемии.

Нифедипин повышает абсорбцию и С_max метформина.

Гипогликемическое действие метформина могут снижать фенотиазиды, глюкагон, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин, симпатомиметики, никотиновая кислота, изониазид, блокаторы медленных кальциевых каналов, левотироксин натрия.

Одновременное применение с циметидином снижает скорость выведения метформина, что может приводить к развитию лактоацидоза.

У здоровых добровольцев при одновременном применении метформина и пропанолола, а также при применении метформина и ибупрофена не наблюдалось изменения их фармакокинетических показателей.

Метформин может снижать действие антикоагулянтов непрямого действия.

Субстраты транспортера органических катионов 1 и 2 (ОСТ1 и ОСТ2). Метформин является субстратом органических катионов ОСТ1 и ОСТ2. При совместном применении с метформином:

• ингибиторы ОСТ1 (такие как верапамил) могут снизить гипогликемическое действие метформина;
• индукторы ОСТ1 (такие как рифампицин) могут увеличить всасывание метформина в ЖКТ и усилить его гипогликемическое действие;
• ингибиторы ОСТ2 (такие как циметидин, долутегравир, ранолазин, триметоприм, вандетаниб, изавуконазол) могут снизить выведение метформина почками и привести к увеличению его концентрации в плазме крови;
• ингибиторы ОСТ1 и ОСТ2 (такие как кризотиниб, олапариб) могут снизить гипогликемическое действие метформина.

Имеются сообщения о выраженном снижении уровня судорожной готовности при одновременном применении хинолонов и веществ, способных: в свою очередь снижать порог судорожной готовности. В равной мере это касается также одновременного применения хинолонов, теофиллина, фенбуфена или сходных с ним нестероидных противовоспалительных препаратов. Было отмечено, что концентрация левофлоксацина приблизительно на 13% больше в присутствии фенбуфена по сравнению со значениями при монотерапии.

Не выявлено влияния на фармакокинетику левофлоксацина со стороны карбоната кальция, дигоксина, глибенкламида и ранитидина.

Прием глюкокортикостероидов повышает риск разрыва сухожилий.

При одновременном применении непрямых антикоагулянтов, производных кумарина необходим контроль за свертывающей системой крови в виду возможного развития сильных кровотечений. Выведение (почечный клиренс) левофлоксацина замедляется под действием циметидина (на 24%) и пробенецида (на 34%) в виду возможного блокирования канальцевой секреции левофлоксацина в почках. Следует отметить, что это взаимодействие имеет клиническое значение, прежде всего, для больных с нарушенной функцией почек. Одновременное введение левофлоксацина и лекарственных средств, блокирующих канальцевую секрецию, следует проводить с осторожностью, особенно у пациентов с нарушением функции почек.

Левофлоксацин увеличивает T_1/2 циклоспорина на 33%. Так как это увеличение является клинически незначимым, коррекция дозы циклоспорина при его одновременном применении с левофлоксацином не требуется.

Левофлоксацин, подобно другим фторхинолонам, следует применять с осторожностью у пациентов, принимающих препараты, удлиняющие интервал QT (например, антиаритмические препараты класса IA и III, трициклические антидепрессанты, макролиды, антипсихотические средства, тетрациклические антидепрессанты, нейролептики, противогрибковые препараты, производные имидазола, некоторые антигистаминные (в том числе астемизол, терфенадин, эбастин)).

При совместном применении левофлоксацина и гипогликемических средств наблюдается изменение содержания уровня глюкозы в крови, по этой причине во время совместного приема данной группы лекарственных средств рекомендуется контролировать содержание глюкозы в крови.

Раствор для инфузии Леобэг совместим с 0.9% раствором натрия хлорида, 5% раствором декстрозы, 2.5% раствором Рингера с декстрозой, комбинированными растворами для парентерального питания (аминокислоты, углеводы, электролиты).

Нельзя смешивать с гепарином и растворами, имеющими щелочную реакцию (например раствор гидрокарбоната натрия).

Нельзя смешивать раствор препарата Леобэг с другими лекарственными препаратами.

Данные по передозировке комбинированного препарата Випдомет отсутствуют.

Алоглиптин

Максимальная доза алоглиптина, применяемая в клинических исследованиях, составляла 800 мг/сут у здоровых добровольцев и 400 мг/сут у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в течение 14 дней. Это в 32 и 16 раз соответственно превышает рекомендуемую суточную дозу алоглиптина (25 мг). Какие-либо серьезные нежелательные явления при приеме препарата в этих дозах отсутствовали.

Лечение: при передозировке может быть рекомендовано промывание желудка и симптоматическое лечение. Алоглиптин слабо диализируется. В клинических исследованиях только 7% дозы удалялось из организма в течение трехчасового сеанса гемодиализа. Данных об эффективности перитонеального диализа алоглиптина нет.

Метформин

Симптомы: значительная передозировка или сопряженные факторы риска могут привести к развитию лактоацидоза.

Лечение: в случае появления признаков лактацидоза лечение препаратом необходимо немедленно прекратить, пациента срочно госпитализировать и, определив концентрацию лактата, уточнить диагноз. Наиболее эффективным мероприятием по выведению из организма лактата и метформина является гемодиализ.

В случае передозировки препарата Випдомет в дополнение к перечисленным выше методам терапии проводят симптоматическое лечение.

Ожидаемые симптомы передозировки препарата Леобэг проявляются на уровне центральной нервной системы (спутанность сознания, головокружение, нарушение сознания и приступы судорог по типу эпиприпадков). Кроме того, могут отмечаться желудочно-кишечные расстройства (например, тошнота) и эрозивные поражения слизистых оболочек. Со стороны сердечно-сосудистой системы может наблюдаться удлинение интервала QT.

Лечение симптоматическое. Необходим ЭКГ-мониторинг для отслеживания интервала QT. Левофлоксацин не выводится посредством диализа. Специфического антидота не существует.