Випдомет и Парлодел

Сахарный диабет 2 типа у взрослых пациентов в возрасте от 18 лет и старше для улучшения гликемического контроля в дополнение к диетотерапии и физическим нагрузкам:

• в качестве монотерапии у пациентов, не достигших адекватного контроля гликемии на фоне монотерапии метформином, или в качестве замещения у тех, кто уже получает комбинированное лечение метформином и алоглиптином в виде монопрепаратов;
• в комбинации с пиоглитазоном (тройная комбинация: метформин + алоглиптин + пиоглитазон), когда терапия метформином и пиоглитазоном не приводит к адекватному контролю гликемии;
• в комбинации с инсулином (тройная комбинация: метформин + алоглиптин + инсулин), когда терапия инсулином и метформином не приводит к адекватному контролю гликемии.

Нарушения менструального цикла, женское бесплодие

Пролактинзависимые заболевания и состояния, сопровождающиеся или не сопровождающиеся гиперпролактинемией:

• аменорея (сопровождающаяся и не сопровождающаяся галактореей), олигоменорея;
• недостаточность лютеиновой фазы;
• вторичная гиперпролактинемия, вызванная лекарственными средствами (например, некоторыми психотропными или антигипертензивными препаратами).

Пролактиннезависимое женское бесплодие:

• синдром поликистоза яичников;
• ановуляторные циклы (в дополнение к антиэстрогенам, например кломифену).

Гиперпролактинемия у мужчин

• пролактинзависимый гипогонадизм (олигоспермия, потеря либидо, импотенция).

Пролактиномы

• консервативное лечение пролактинсекретирующих микро- и макроаденом гипофиза;
• предоперационная подготовка для уменьшения объема опухоли и облегчения ее удаления;
• послеоперационное лечение, если уровень пролактина остается повышенным.

Акромегалия

• в качестве дополнительного средства или, в особых случаях, как альтернатива хирургическому или лучевому лечению.

Подавление лактации

• предотвращение или прекращение послеродовой лактации по медицинским показаниям, в т.ч. при начальной стадии послеродового мастита;
• предотвращение лактации после аборта.

Болезнь Паркинсона

• все стадии идиопатической болезни Паркинсона и постэнцефалитического паркинсонизма - или в виде монотерапии, или в комбинации с другими антипаркинсоническими средствами.

Препарат принимают внутрь.

Випдомет назначают по 1 таб. 2 раза/сут одновременно с приемом пищи с целью уменьшения нежелательных реакций со стороны ЖКТ. Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая, запивая водой.

В случае если пациент пропустил прием препарата Випдомет , следует принять его сразу после того, как вспомнит о пропущенном приеме препарата. Не следует принимать двойную дозу препарата Випдомет , в данном случае прием дозы следует пропустить.

Дозу препарата Випдомет подбирают индивидуально.

Для пациентов, не достигших адекватного контроля гликемии при монотерапии метформином рекомендуемая доза препарата Випдомет составляет 1 таб. 12.5 мг + 500 мг или 12.5 мг + 1000 мг 2 раза/сут в зависимости от уже принимаемой дозы метформина, что соответствует 25 мг алоглиптина и 1000 мг или 2000 мг метформина в сутки.

Для пациентов, не достигших адекватного контроля гликемии при комбинированной терапии метформином и пиоглитазоном в максимально переносимой дозе препарат Випдомет назначают в дополнение к пиоглитазону, при этом принимаемая доза пиоглитазона должна быть сохранена. Рекомендуемая доза препарата Випдомет составляет 1 таб. 12.5 мг + 500 мг или 12.5 мг + 1000 мг 2 раза/сут в зависимости от уже принимаемой дозы метформина, что соответствует 25 мг алоглиптина и 1000 мг или 2000 мг метформина в сутки.

При проведении данной терапии следует соблюдать осторожность в связи с риском развития гипогликемии. В случае развития гипогликемии возможно рассмотрение снижения применяемых доз метформина или пиоглитазона.

В качестве замещения у пациентов, принимающих алоглиптин и метформин в виде монопрепаратов (в качестве комбинации алоглиптина и метформина или как часть комбинации с инсулином - алоглиптин, метформин и инсулин), суточная доза алоглиптина и метформина в составе препарата Випдомет должна соответствовать суточным дозам алоглиптина и метформина, принимаемым ранее. Разовая доза алоглиптина в составе препарата Випдомет должна быть снижена в 2 раза (12.5 мг), поскольку таблетка принимается 2 раза/сут, при этом разовая доза метформина должна оставаться неизменной (500 мг или 1000 мг).

Для пациентов, не достигших адекватного контроля гликемии на фоне терапии комбинацией метформина в максимально переносимой дозе и инсулина, доза препарата Випдомет должна обеспечивать прием алоглиптина в дозе 12.5 мг 2 раза/сут (общая суточная доза алоглиптина 25 мг) и прием метформина в ранее принимаемой дозе. Во избежание риска развития гипогликемии возможно снижение дозы инсулина. Максимальная рекомендованная суточная доза препарата Випдомет составляет 2 таблетки (25 мг алоглиптина).

Не требуется коррекции дозы препарата Випдомет у пожилых пациентов в возрасте ≥65 лет. Следует проявлять осторожность при подборе доз алоглиптина ввиду возможного нарушения функции почек у данной группы пациентов.

Данные по эффективности и безопасности применения препарата у пациентов в возрасте до 18 лет отсутствуют.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (КК ≥60 мл/мин) не требуется коррекции дозы препарата Випдомет . Препарат Випдомет не рекомендуется применять у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК в интервале ≥30 до <60 мл/мин), поскольку данным пациентам показана меньшая дозировка алоглиптина, чем представлена в фиксированной комбинации препарата Випдомет . Пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется проводить оценку скорости клубочковой фильтрации (СКФ) до начала лечения препаратом Випдомет и затем минимум 1 раз в год в процессе лечения. У пациентов с риском прогрессирования нарушения функции почек и у пациентов пожилого возраста функцию почек следует оценивать чаще, например, каждые 3-6 месяцев.

В случае невозможности применения препарата Випдомет в существующих дозировках следует применять входящие в его состав действующие вещества в виде монокомпонентных препаратов в соответствии с представленной таблицей:

* Коррекция дозы алоглиптина осуществляется на основании данных фармакокинетического исследования, в котором функция почек оценивалась, исходя из КК (CrCl), рассчитанного по формуле Кокрофта-Голта.

Препарат Випдомет не следует применять у пациентов с печеночной недостаточностью.

Парлодел принимают внутрь во время еды.

Нарушения менструального цикла, женское бесплодие

Назначают по 1.25 мг (1/2 таб.) 2-3 раза/сут; если терапевтический эффект недостаточен, дозу препарата постепенно увеличивают до 5-7.5 мг/сут (кратность приема 2-3 раза/сут).

Лечение продолжают до нормализации менструального цикла и/или восстановления овуляции.

При необходимости для профилактики рецидивов лечение можно продолжить в течение нескольких циклов.

Гиперпролактинемия у мужчин

Назначают по 1.25 мг (1/2 таб.) 2-3 раза/сут, постепенно увеличивая дозу до 5-10 мг (2-4 таб.) в сут.

Пролактиномы

Назначают по 1.25 мг (1/2 таб.) 2-3 раза/сут с постепенным повышением дозы и подбором дозы, обеспечивающей адекватное снижение концентрации пролактина в плазме.

Максимальная рекомендуемая доза для детей и подростков в возрасте 7-12 лет составляет 5 мг/сут, в возрасте 13-17 лет - 20 мг.

Акромегалия

Начальная доза составляет по 1.25 мг (1/2 таб.) 2-3 раза/сут, в дальнейшем, в зависимости от клинического эффекта и переносимости, суточную дозу препарата постепенно увеличивают до 10-20 мг (4-8 таб.).

Максимальная рекомендуемая доза для детей и подростков в возрасте 7-12 лет составляет 10 мг/сут, в возрасте 13-17 лет - 20 мг.

Подавление лактации по медицинским показаниям

В первый день назначают по 1.25 мг (1/2 таб.) 2 раза (во время еды за завтраком и ужином), затем в течение 14 дней - по 2.5 мг (1 таб.) 2 раза/сут. Для предотвращения начала лактации прием препарата следует начинать через несколько часов после родов или аборта, однако только после стабилизации жизненно важных функций. Через 2 или 3 дня после отмены препарата иногда возникает незначительная секреция молока. Ее можно устранить, возобновив прием препарата в той же дозе в течение еще 1 недели.

Начинающийся послеродовый мастит

В первый день назначают по 1.25 мг (1/2 таб.) 2 раза (во время еды за завтраком и ужином), затем в течение 14 дней - по 2.5 мг (1 таб.) 2 раза/сут. Дополнительно назначают антибиотик.

Болезнь Паркинсона

С целью обеспечения оптимальной переносимости в течение первой недели лечение следует начинать с низкой дозы препарата 1.25 мг (1/2 таб.) 1 раз/сут (предпочтительнее вечером). Для подбора индивидуальной минимальной эффективной дозы увеличивать ее следует медленно, методом титрования: каждую неделю суточную дозу увеличивают на 1.25 мг; суточную дозу делят на 2-3 приема. Адекватный терапевтический ответ достигается в среднем за 6-8 недель лечения. При отсутствии клинического эффекта через 6-8 недель применения, возможно, дальнейшее увеличение суточной дозы на 2.5 мг каждую неделю.

Обычно терапевтический диапазон доз бромокриптина для моно- или комбинированной терапии составляет от 10 мг до 40 мг в сут, однако некоторым больным могут потребоваться более высокие дозы.

Если при подборе дозы возникают нежелательные реакции, суточную дозу следует уменьшить и поддерживать на более низком уровне не менее 1 недели. При купировании побочных явлений, дозу препарата можно снова повысить.

Больным с двигательными нарушениями на фоне приема леводопы рекомендуется до начала применения Парлодела снизить дозу леводопы. После достижения удовлетворительного клинического эффекта при лечении Парлоделом можно проводить дальнейшее постепенное снижение дозы леводопы. У некоторых пациентов, принимающих Парлодел , возможна полная отмена леводопы.

• сахарный диабет 1 типа;
• диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома, кома;
• лактатацидоз (в т.ч. в анамнезе);
• почечная недостаточность средней или тяжелой степени (КК менее 60 мл/мин);
• острые состояния, протекающие с риском развития нарушений функции почек:
  • дегидратация (повторная рвота, диарея);
  • лихорадка, тяжелые инфекционные заболевания;
  • состояния гипоксии (шок, сепсис, инфекции почек, бронхолегочные заболевания);

• клинически выраженные проявления острых и хронических заболеваний/состояний, которые могут приводить к тканевой гипоксии (в т.ч. острая и хроническая сердечная недостаточность с нестабильными показателями гемодинамики, дыхательная недостаточность, острый инфаркт миокарда);
• печеночная недостаточность, нарушение функции печени;
• острая алкогольная интоксикация, хронический алкоголизм;
• соблюдение гипокалорийной диеты (менее 1000 ккал/сут);
• применение в течение менее 48 ч до и в течение 48 ч после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с внутрисосудистым введением йодсодержащего контрастного вещества (см. раздел "Лекарственное взаимодействие");
• обширные хирургические операции и травмы, когда показано проведение инсулинотерапии (см. раздел "Особые указания");
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст пациента до 18 лет в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности;
• совместное применение с производными сульфонилмочевины в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности (см. раздел "Особые указания");
• повышенная чувствительность к алоглиптину или метформину, или к любому вспомогательному веществу, или серьезные реакции гиперчувствительности на любой ингибитор ДПП-4 в анамнезе, в т.ч. анафилактические реакции, анафилактический шок и ангионевротический отек.

С осторожностью

• у пациентов в возрасте старше 60 лет, выполняющих тяжелую физическую работу, что связано с повышенным риском развития у них лактатацидоза (см. раздел "Особые указания");
• применение препарата Випдомет 850 в комбинации с пиоглитазоном (см. раздел "Особые указания");
• у пациентов с панкреатитом в анамнезе.

• неконтролируемая артериальная гипертензия;
• гестоз (в т.ч. эклампсия, преэклампсия);
• артериальная гипертензия при беременности и в послеродовом периоде;
• ИБС и другие тяжелые сердечно-сосудистые заболевания;
• тяжелые психические расстройства в настоящее время и/или в анамнезе;
• детский возраст до 7 лет (опыт применения препарата ограничен);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к алкалоидам спорыньи.

Не рекомендуется применять для лечения предменструального синдрома и доброкачественных заболеваний молочной железы в связи с ограниченным количеством клинических данных.

Нежелательные реакции (таблица 1) при применении препарата распределены по системно-органным классам в соответствии с MedDRA с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота не установлена (невозможно установить частоту возникновения на основании имеющихся данных).

Таблица 1. Нежелательные реакции

Нарушения со стороны ЖКТ

Нарушения со стороны ЖКТ наиболее часто возникают в начальный период лечения и в большинстве случаев спонтанно проходят. Для предотвращения симптомов рекомендуется принимать препарат 2 раза/сут во время или после приема пищи.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

При длительном приеме метформина может наблюдаться снижение всасывания витамина В₁₂. При обнаружении мегалобластной анемии необходимо учитывать возможность такой этиологии.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); иногда (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10 000, < 1/1000); очень редко (< 1/10 000), включая отдельные сообщения.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы часто - головная боль, дремота, головокружение; иногда - двигательные расстройства, спутанность сознания, психомоторное возбуждение, галлюцинации; редко - сонливость, парестезии, психотические нарушения, бессонница; очень редко - повышение либидо, гиперсексуальность, повышенная сонливость в дневное время, внезапное засыпание.

Со стороны органов чувств: редко - нарушение зрения, "затуманивание зрения", шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия (очень редко приводящая к обмороку); редко - выпот в перикард, констриктивный перикардит, тахикардия, брадикардия, аритмия; очень редко - фиброз сердечных клапанов, обратимая бледность пальцев на руках и ногах, вызванная переохлаждением (особенно у пациентов с синдромом Рейно в анамнезе).

Со стороны дыхательной системы: часто - заложенность носа; редко - плевральный выпот, плевральный фиброз, плеврит, легочный фиброз, одышка.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, запор, рвота; иногда - сухость во рту; редко - диарея, боль в животе, ретроперитонеальный фиброз, язвенные поражения ЖКТ, желудочно-кишечные кровотечения (черный кал, кровь в рвотных массах).

Дерматологические реакции: иногда – выпадение волос.

Аллергические реакции: иногда - кожные проявления.

Со стороны костно-мышечной системы: иногда - судороги икроножных мышц.

Прочие: иногда - повышенная утомляемость; редко - периферические отеки; очень редко - в случае резкой отмены Парлодела развитие состояния, сходного с ЗНС.

При применении Парлодела в высоких дозах (также как и других агонистов допамина) в редких случаях отмечалось обратимое изменение полового поведения, повышение либидо и гиперсексуальность, исчезавшие после снижения дозы препарата или прекращения лечения.

Применение Парлодела для подавления физиологической лактации в послеродовом периоде в редких случаях сопровождалось развитием артериальной гипертензии, инфаркта миокарда, судорог, инсульта или психических нарушений.

Препарат Випдомет представляет собой комбинацию двух гипогликемических средств с взаимодополняющими и разными механизмами действия, предназначенную для улучшения контроля гликемии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2): алоглиптина, ингибитора фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), и метформина, представителя класса бигуанидов.

Алоглиптин

Алоглиптин является сильнодействующим и высокоселективным ингибитором ДПП-4. Его избирательность в отношении ДПП-4 более чем в 10000 раз превосходит его действие в отношении других родственных ферментов, включая ДПП-8 и ДПП-9. ДПП-4 является основным ферментом, участвующим в быстром разрушении гормонов семейства инкретинов: глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Гормоны семейства инкретинов секретируются в кишечнике, их концентрация повышается в ответ на прием пищи. ГПП-1 и ГИП увеличивают синтез инсулина и его секрецию β-клетками поджелудочной железы. ГПП-1 также ингибирует секрецию глюкагона и уменьшает продукцию глюкозы печенью.

Поэтому, повышая концентрацию инкретинов, алоглиптин увеличивает глюкозозависимую секрецию инсулина и уменьшает секрецию глюкагона при повышенной концентрации глюкозы в крови. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа с гипергликемией эти изменения секреции инсулина и глюкагона приводят к снижению концентрации гликозилированного гемоглобина (HbA1c) и уменьшению концентрации глюкозы в плазме крови как натощак, так и постпрандиально.

Метформин

Метформин - бигуанид с гипогликемическим действием, снижающий как базальное, так и постпрандиальное содержание глюкозы в плазме крови. Не стимулирует секрецию инсулина и в связи с этим не вызывает гипогликемии.

Повышает чувствительность периферических рецепторов к инсулину и утилизацию глюкозы клетками. Снижает выработку глюкозы печенью за счет ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза. Задерживает всасывание глюкозы в кишечнике. Метформин стимулирует синтез внутриклеточного гликогена, воздействуя на гликогенсинтазу. Увеличивает транспортную емкость специфических типов мембранных переносчиков глюкозы (ГЛЮТ-1 и ГЛЮТ-4).

Метформин оказывает благоприятный эффект на метаболизм липидов: снижает содержание общего холестерина, ЛПНП и триглицеридов.

Стимулятор допаминовых рецепторов. Ингибирует секрецию гормона передней доли гипофиза - пролактина, не влияя на нормальное содержание других гипофизарных гормонов. Однако Парлодел способен снижать повышенный уровень СТГ у больных акромегалией. Это действие обусловлено стимуляцией допаминовых рецепторов.

В послеродовом периоде пролактин необходим для начала и поддержания лактации. В другие периоды жизни увеличение секреции пролактина приводит к патологической лактации (галакторее) и/или нарушениям овуляции и менструального цикла.

Парлодел , как специфический ингибитор секреции пролактина, может применяться для предупреждения или подавления физиологической лактации, а также для лечения патологических состояний, вызванных гиперсекрецией пролактина. При аменорее и/или ановуляторных менструальных циклах (сопровождающихся или не сопровождающихся галактореей) Парлодел можно применять с целью восстановления менструального цикла и овуляции.

При применении Парлодела для подавления лактации нет необходимости в ограничении употребления жидкости. Кроме того, Парлодел не нарушает послеродовую инволюцию матки и не увеличивает риск тромбоэмболии.

Парлодел прекращает рост или уменьшает размер пролактинсекретирующих аденом гипофиза (пролактином).

У больных акромегалией, помимо снижения концентрации СТГ и пролактина в плазме, Парлодел благоприятно влияет на клинические проявления и толерантность к глюкозе.

При болезни Паркинсона, характеризующейся специфическим дефицитом допамина в области полосатого и черного ядер головного мозга, стимуляция Парлоделом допаминовых рецепторов может восстанавливать нейрохимический баланс в базальных ганглиях.

Пациентам с болезнью Паркинсона бромокриптин обычно назначают в более высоких дозах, чем применяемые по эндокринологическим показаниям.

Парлодел уменьшает тремор, ригидность, замедленность движений и другие симптомы паркинсонизма на всех стадиях заболевания. Эффективность препарата обычно сохраняется на протяжении многих лет (к настоящему времени хорошие результаты терапии описаны при длительности лечения, достигавшей 8 лет).

Парлодел уменьшает выраженность симптомов депрессии у пациентов паркинсонизмом. Это обусловлено присущими ему антидепрессивными свойствами, подтвержденными в контролируемых исследованиях у пациентов с эндогенной или психогенной депрессией, не страдавших паркинсонизмом.

Пролактинснижающий эффект начинается через 1-2 ч после приема препарата внутрь, достигает максимума (снижение концентрации пролактина более, чем на 80%) через 5-10 ч и сохраняется на близком к максимальному уровне в течение 8-12 ч.

Алоглиптин

Фармакокинетика алоглиптина схожа у здоровых добровольцев и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Всасывание

Абсолютная биодоступность алоглиптина составляет приблизительно 100%.

У здоровых добровольцев после однократного перорального приема до 800 мг алоглиптина отмечалась быстрая абсорбция препарата с временем достижения C_max в плазме крови алоглиптина в интервале от 1 до 2 ч с момента приема.

Ни у здоровых добровольцев, ни у пациентов с сахарным диабетом 2 типа не наблюдалось клинически значимой кумуляции алоглиптина после многократного приема.

AUC алоглиптина пропорционально увеличивается при однократном приеме в терапевтическом диапазоне доз от 6.25 мг до 100 мг. Коэффициент межиндивидуальной вариабельности AUC алоглиптина у пациентов небольшой (17%).

AUC_(0-inf) алоглиптина после однократного приема была схожа с AUC_(0-24) после приема такой же дозы 1 раз/сут в течение 6 дней. Это указывает на отсутствие временной зависимости в кинетике алоглиптина после многократного приема.

Распределение

После однократного в/в введения алоглиптина в дозе 12.5 мг у здоровых добровольцев V_d в терминальной фазе составлял 417 л, что указывает на то, что алоглиптин хорошо распределяется в тканях. Связывание с белками плазмы составляет примерно 20-30%.

Метаболизм

Алоглиптин не подвергается интенсивному метаболизму, от 60% до 70% алоглиптина выводится в неизмененном виде почками.

После введения ¹⁴С-меченого алоглиптина внутрь были определены два основных метаболита: N-деметилированный алоглиптин, М-I (<1% исходного вещества), и N-ацетилированный алоглиптин, М-II (<6% исходного вещества). М-I является активным метаболитом и высокоселективным ингибитором ДПП-4, схожим по действию с алоглиптином; М-II не проявляет ингибирующую активность по отношению к ДПП-4 или другим ДПП-ферментам.

В исследованиях in vitro было выявлено, что CYP2D6 и CYP3A4 участвуют в ограниченном метаболизме алоглиптина.

Также исследования in vitro показывают, что алоглиптин не индуцирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 и не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4 в концентрациях, достигаемых при рекомендуемой дозе 25 мг алоглиптина. В условиях in vitro алоглиптин может в небольшой степени индуцировать CYP3A4, однако в условиях in vivo алоглиптин не индуцирует CYP3A4.

Исследования in vitro показывают, что алоглиптин не ингибирует почечные транспортеры органических анионов человека первого (ОАТ1) и третьего (ОАТ3) типов, а также почечные транспортеры органических катионов человека 2 типа (ОСТ2).

Алоглиптин существует преимущественно в виде (R)-энантиомера (>99%). В условиях in vivo он или в небольших количествах, или вообще не подвергается хиральному преобразованию в (S)-энантиомер. (S)-энантиомер не обнаруживается при приеме алоглиптина в терапевтических дозах.

Выведение

После перорального приема ¹⁴С-меченого алоглиптина 76% общей радиоактивности выводилось почками и 13% - через кишечник.

Средний почечный клиренс алоглиптина (170 мл/мин) был больше, чем средняя СКФ (около 120 мл/мин), что позволяет предположить, что алоглиптин частично выводится за счет активной почечной экскреции. Средний терминальный Т_1/2 алоглиптина составляет приблизительно 21 ч.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью. Исследование алоглиптина в дозе 50 мг/сут было проведено у пациентов с различной степенью тяжести хронической почечной недостаточности. Включенные в исследование пациенты в соответствии с формулой Кокрофта-Голта были разделены на 4 группы: пациенты с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (КК от 50 до 80 мл/мин), средней степени тяжести (КК от 30 до 50 мл/мин) и тяжелой степени почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин), а также с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, нуждающиеся в гемодиализе.

AUC алоглиптина у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени увеличивалась приблизительно в 1.7 раз по сравнению с контрольной группой. Тем не менее, данное увеличение AUC находилось в пределах допустимого отклонения для контрольной группы, поэтому коррекция дозы препарата у таких пациентов не требуется (см. раздел "Режим дозирования").

Увеличение AUC алоглиптина приблизительно в 2 раза по сравнению с контрольной группой отмечалось у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести, приблизительно четырехкратное увеличение AUC отмечалось у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, а также у пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности по сравнению с контрольной группой. Пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности проводили гемодиализ сразу же после приема алоглиптина. Около 7% дозы удалялось из организма в течение трехчасового сеанса диализа.

Другие группы пациентов. Возраст (65-81 лет), пол, раса, масса тела пациентов не оказывали клинически значимого воздействия на фармакокинетические параметры алоглиптина. Коррекции дозы алоглиптина не требуется (см. раздел "Режим дозирования").

Фармакокинетика у детей и подростков до 18 лет не исследовалась (см. раздел "Режим дозирования").

Метформин

Всасывание

T_max после перорального приема метформина составляет около 2.5 ч. Абсолютная биодоступность метформина составляет от 50% до 60% у здоровых добровольцев. После приема внутрь 20-30% неабсорбированной фракции метформина выводится через кишечник.

Всасывание метформина является насыщаемым и неполным. Предполагается, что фармакокинетика всасывания метформина не является линейной.

При применении метформина в рекомендованных дозах и режиме C_ss в плазме крови (обычно <1 мкг/мл) достигаются примерно в течение 24-48 ч. По данным контролируемых клинических исследований максимальные плазменные концентрации препарата не превышали значения 4 мкг/мл, даже после приема максимальных доз препарата.

Распределение

Степень связывания с белками плазмы незначительна. Метформин распределяется в эритроцитах. Среднее значение C_max в крови ниже C_max в плазме, и достигается примерно через такое же время. Средний V_d колеблется в диапазоне 63-276 л.

Метаболизм

Метаболитов у человека не обнаружено.

Выведение

Метформин выводится из организма в неизмененном виде почками. Почечный клиренс метформина составляет >400 мл/мин, что указывает на то, что метформин выводится за счет клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После перорального приема Т_1/2 составляет около 6.5 ч.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

При нарушенной функции почек клиренс метформина снижается пропорционально КК, увеличивается Т_1/2, что может приводить к увеличению концентрации метформина в плазме.

Всасывание

После приема препарата внутрь бромокриптин хорошо всасывается из ЖКТ. У здоровых добровольцев после приема внутрь Парлодела в форме таблеток период полуабсорбции бромокриптина составляет 0.2-0.5 ч, C_max достигается в течение 1-3 ч. При приеме внутрь бромокриптина в дозе 5 мг C_max составляет 0.465 нг/мл.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет 96%.

Метаболизм

Бромокриптин подвергается интенсивному метаболизму при "первом прохождении" через печень с образованием целого ряда метаболитов. В моче и кале неизмененный бромокриптин практически отсутствует. Бромокриптин обладает высоким родством к CYP3A. Основным путем метаболизма является гидроксилирование пролинового кольца в составе циклопептида.

Бромокриптин является сильным ингибитором CYP3A4 с рассчитанным значением IC 50 1.69 мкмоль. Однако в связи с низкими терапевтическими концентрациями свободного бромокриптина в крови, не ожидается значительного изменения метаболизма одновременно применяемых препаратов, клиренс которых осуществляется при участии CYP3A4.

Выведение

Выведение неизмененного бромокриптина из плазмы происходит двухфазно, конечный T_1/2 составляет около 15 ч (от 8 до 20 ч). Бромокриптин и его метаболиты почти полностью выводятся через печень, только 6% от дозы выводится почками.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с нарушениями функции печени скорость выведения бромокриптина может снижаться, а уровни в плазме - повышаться, что требует коррекции режима дозирования.

Одновременное применение ингибиторов и/или потенциальных субстратов CYP3A4 может привести к уменьшению клиренса бромокриптина и повышению его концентрации в плазме крови.

Беременность

Данные о безопасности применения препарата Випдомет 850 у беременных женщин отсутствуют. Исследования на беременных крысах показали токсичность комбинированной терапии алоглиптином и метформином на репродуктивную систему при введении доз примерно в 5-20 раз превосходящих рекомендованные дозы для человека (для метформина и алоглиптина соответственно). Применение препарата Випдомет 850 во время беременности противопоказано.

Алоглиптин

Данные о безопасности применения алоглиптина у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных не показали прямого или непрямого негативного воздействия алоглиптина на репродуктивную систему.

Метформин

Ограниченное количество данных свидетельствует о том, что прием метформина у беременных женщин не увеличивает риск развития врожденных пороков у детей. Исследования на животных не показали прямого или непрямого негативного воздействия метформина в клинически значимых дозах на репродуктивную систему.

Период грудного вскармливания

Отсутствуют данные о проникновении в грудное молоко у животных алоглиптина и метформина при комбинированной терапии. При монотерапии алоглиптином или метформином исследования на животных показали, что алоглиптин и метформин проникают в молоко лактирующих крыс. Нет данных по проникновению алоглиптина в грудное молоко человека. Метформин проникает в грудное молоко у людей в небольших количествах, поэтому нельзя исключить риск возникновения нежелательных реакций у ребенка на грудном вскармливании.

В связи с этим применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано.

После подтверждения планируемой беременности прием Парлодела, как и других лекарственных средств, следует отменить за исключением случаев необходимости продолжения терапии по медицинским показаниям. Отмена Парлодела при беременности не приводила к увеличению частоты случаев ее самопроизвольного прерывания. Клинический опыт показывает, что применение Парлодела при беременности не оказывает отрицательного влияния на ее течение или исход. При отмене Парлодела у беременных женщин с аденомой гипофиза необходимо проводить тщательное наблюдение за пациентками на протяжении всего срока беременности. В случае появления признаков выраженного увеличения пролактиномы, например, головных болей или сужения полей зрения, лечение Парлоделом может быть возобновлено или проведено оперативное вмешательство.

При лактации Парлодел применяют по показаниям. Препарат подавляет лактацию, поэтому его не назначают кормящим матерям.

Лечение Парлоделом может восстановить фертильность. Поэтому женщинам детородного возраста, не желающим наступления беременности, необходимо применять надежный метод контрацепции.

Противопоказание: детский возраст до 7 лет (опыт применения препарата ограничен).

Эффективность и безопасность применения препарата Парлодел были установлены для детей старше 7 лет и подростков с пролактиномами и акромегалией. В клинических исследованиях и врачебной практике переносимость препарата у взрослых и детей была одинаковой. Следует учитывать трудно предсказуемую чувствительность к препарату у данной категории пациентов.

Не требуется коррекции дозы препарата Випдомет у пожилых пациентов в возрасте ≥65 лет. Следует проявлять осторожность при подборе доз алоглиптина ввиду возможного нарушения функции почек у данной группы пациентов.

С осторожностью: у пациентов в возрасте старше 60 лет, выполняющих тяжелую физическую работу, что связано с повышенным риском развития у них лактацидоза.

Лактатацидоз является редким, но серьезным (высокая смертность при отсутствии неотложного лечения) осложнением, которое может возникнуть из-за кумуляции метформина. Случаи лактатацидоза при приеме метформина возникали в основном у пациентов с сахарным диабетом с тяжелой почечной недостаточностью.

Следует учитывать и другие сопряженные факторы риска, такие как декомпенсированный сахарный диабет, кетоз, продолжительное голодание, алкоголизм, печеночная недостаточность и любое состояние, связанное с выраженной гипоксией. Это может помочь снизить частоту случаев возникновения лактатацидоза.

Следует учитывать риск развития лактатацидоза при появлении неспецифических признаков, таких как мышечные судороги, сопровождающиеся диспепсическими расстройствами и/или болью в животе и/или выраженной астенией.

Лактатацидоз характеризуется ацидотической одышкой и гипотермией с последующей комой. Диагностическими лабораторными показателями являются снижение pH крови (менее 7.35), концентрация лактата в плазме крови свыше 5 ммоль/л, повышенные анионный промежуток и отношение лактат/пируват. При подозрении на лактатацидоз пациенту необходимо прекратить прием препарата и немедленно обратиться к врачу (см. раздел "Передозировка").

Функция почек

Алоглиптин и метформин преимущественно выводятся почками. Риск лактатацидоза, связанного с приемом метформина, повышается по мере увеличения степени нарушения функции почек, поэтому перед началом лечения и регулярно в последующем необходимо определять КК: не реже 1 раза в год у пациентов с нормальной функцией почек, и 2-4 раза в год у пожилых пациентов, а также у пациентов с КК на нижней границе нормы.

Следует проявлять особую осторожность при возможном нарушении функций почек у пожилых пациентов при одновременном применении гипотензивных препаратов, диуретиков или НПВП.

Печеночная недостаточность

Нет клинических данных о применении препарата Випдомет 850 у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Применение препарата у таких групп пациентов не рекомендуется.

Хирургические операции

Применение метформина должно быть прекращено за 48 ч до проведения плановых хирургических операций и может быть продолжено не ранее чем через 48 ч после при условии, что в ходе обследования функция почек была признана нормальной.

Применение с другими гипогликемическими лекарственными средствами

Препарат Випдомет 850 не рекомендуется применять в сочетании с производными сульфонилмочевины, поскольку безопасность и эффективность не исследовались.

С целью уменьшения риска развития гипогликемии рекомендуется снижение дозы инсулина и пиоглитазона при одновременном применении с препаратом Випдомет 850 (см. раздел "Режим дозирования").

Изменение клинического статуса пациента с адекватно контролируемым ранее СД2

При проявлении лабораторных отклонений или клинических симптомов заболевания у пациентов с прежде адекватно контролируемым СД2 на фоне лечения препаратом Випдомет 850, у пациентов следует незамедлительно исключить в первую очередь кетоацидоз или лактатацидоз по результатам анализа крови на электролиты и кетоны, плазменную концентрацию глюкозы, а также pH крови, концентрации лактата и пирувата, а также плазменную концентрацию метформина. При развитии ацидоза любой этиологии дальнейшее применение препарата Випдомет 850 прекращают и предпринимают меры по коррекции ацидоза.

Острый панкреатит

В обобщенном анализе 13 клинических исследований применения алоглиптина в дозе 25 мг/сут, 12.5 мг/сут, препарата сравнения и плацебо частота развития острого панкреатита составила 2, 1, 1 или 0 случаев на 1000 пациенто-лет в каждой группе соответственно. В исследовании сердечно-сосудистых исходов частота выявления острого панкреатита у пациентов, проходивших лечение алоглиптином или плацебо, составила 3 и 2 случая на 1000 пациенто-лет соответственно. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита: стойкая, сильная боль в животе, которая может иррадиировать в спину. При подозрении на развитие острого панкреатита прием препарата Випдомет 850 прекращают; при подтверждении развития острого панкреатита прием препарата не возобновляют. Нет данных о том, существует ли повышенный риск развития панкреатита на фоне приема препарата алоглиптина у пациентов с панкреатитом в анамнезе. Поэтому пациентам с панкреатитом в анамнезе следует соблюдать осторожность.

Влияние на функцию печени

В пострегистрационном периоде наблюдения были получены сообщения о нарушениях функции печени, включая печеночную недостаточность при приеме алоглиптина. Их связь с применением препарата не была установлена. Однако пациентов необходимо тщательно обследовать на наличие возможных отклонений функциональных проб печени. Были обнаружены отклонения в функциональных пробах печени и альтернативная этиология их возникновения не установлена, следует рассмотреть прекращение лечения препаратом.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Випдомет 850 не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Тем не менее, необходимо учитывать риск развития гипогликемии при применении препарата в сочетании с другими гипогликемическими препаратами (инсулином или пиоглитазоном) и соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.

Женщинам с патологией, не связанной с гиперпролактинемией, Парлодел следует назначать в эффективной минимальной дозе, необходимой для купирования симптомов. Это важно для предотвращения падения концентрации пролактина в плазме ниже уровня нормы, приводящего к нарушению функции желтого тела.

У женщин, принимавших Парлодел в послеродовом периоде для подавления лактации, отмечались редкие случаи развития серьезных нежелательных реакций: артериальная гипертензия, инфаркт миокарда, судороги, инсульт или психические нарушения. У некоторых пациенток развитию судорог или нарушений мозгового кровообращения предшествовали сильные головные боли и/или транзиторные нарушения зрения. Хотя причинно-следственная связь этих реакций с приемом Парлодела не установлена, у женщин, принимающих препарат в послеродовом периоде для подавления лактации, так же как и у пациентов, получающих Парлодел по любым другим показаниям, следует контролировать АД. При развитии артериальной гипертензии или выраженной, прогрессирующей или постоянной головной боли (сопровождающейся и не сопровождающейся нарушениями зрения), или признаков нарушения со стороны ЦНС Парлодел следует отменить и незамедлительно провести обследование пациента. Особую осторожность требуется соблюдать при назначении Парлодела пациентам, получавшим недавно или продолжающим принимать препараты, влияющие на АД, например, сосудосуживающие средства (симпатомиметики или алкалоиды спорыньи, включая эргометрин или метилэргометрин). У женщин в послеродовом периоде не рекомендуется одновременное применение Парлодела с сосудосуживающими препаратами.

В клинических исследованиях число пациентов в возрасте 65 лет и старше было недостаточным для проведения сравнительной оценки эффективности лечения Парлоделом пациентов более молодого возраста. Однако в клинических исследованиях и врачебной практике переносимость препарата у пациентов старше 65 лет и более молодого возраста была одинаковой. Следует учитывать трудно предсказуемую переносимость препарата у данной категории пациентов.

Во время лечения Парлоделом необходимо тщательное наблюдение за пациентами, с язвенной болезнью в анамнезе.

Необходимо тщательное обследование и мониторинг больных с плевролегочными заболеваниями неясной этиологии и прекращение терапии Парлоделом при прогрессировании нарушений.

Для ранней диагностики ретроперитонеального фиброза на обратимой начальной стадии процесса врачу рекомендуется отслеживать проявление таких симптомов, как боль в спине, отек нижних конечностей, нарушения функций почек. Парлодел следует отменить при подтвержденных фибротических изменениях в забрюшинном пространстве или при подозрении на их наличие.

Применение при пролактинсекретирующих аденомах

У пациентов с макроаденомами гипофиза могут отмечаться признаки гипопитуитаризма в результате сдавления или разрушения ткани гипофиза, поэтому перед назначением Парлодела следует провести полную функциональную оценку гипофиза и назначить соответствующую заместительную терапию. У больных со вторичной надпочечниковой недостаточностью необходимо проводить заместительную терапию ГКС.

У пациентов с макроаденомами гипофиза следует постоянно оценивать динамику размеров опухоли. При увеличении опухоли возможно применения хирургических методов лечения. Необходимо тщательное наблюдение за состоянием беременных пациенток, получавших ранее Парлодел по поводу пролактинсекретирующих аденомы гипофиза, так как во время беременности возможно увеличение размеров опухоли. У таких больных лечение Парлоделом часто приводит к уменьшению размеров опухоли и быстрой положительной динамике со стороны дефектов полей зрения. В тяжелых случаях при развитии компрессии зрительного или других черепно-мозговых нервов возможно проведение неотложного хирургического вмешательства на гипофизе.

Известным осложнением макропролактином является выпадение полей зрения. Эффективное лечение Парлоделом снижает гиперпролактинемию и устраняет нарушения полей зрения. Тем не менее, у некоторых пациентов возможны вторичные изменения полей зрения, несмотря на нормализацию уровня пролактина и уменьшение размеров опухоли. Это может быть связано со смещением зрительного перекреста вниз, за счет освобождения объема в области турецкого седла. В этом случае снижение дозы бромокриптина, приводящее к росту уровня пролактина и увеличение в некоторой степени размеров опухоли, может способствовать устранению дефектов полей зрения. В этой связи, мониторинг полей зрения у больных макропролактиномой показан для раннего выявления вторичных выпадений полей зрения, вызванных пространственным выпячиванием зрительного перекреста в полость седла и адаптацией к действию данной дозы лекарства. У некоторых пациентов с пролактинсекретирующими аденомами, принимающих Парлодел , отмечались случаи цереброспинальной ринореи. По результатам клинических исследований цереброспинальная ринорея может быть вызвана уменьшением объема инвазивных опухолей. Пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, тяжелой лактазной недостаточности, мальабсорбции глюкозы-галактозы, не следует принимать Парлодел .

Использование в педиатрии

Эффективность и безопасность применения препарата Парлодел были установлены для детей старше 7 лет и подростков с пролактиномами и акромегалией. В клинических исследованиях и врачебной практике переносимость препарата у взрослых и детей была одинаковой. Следует учитывать трудно предсказуемую чувствительность к препарату у данной категории пациентов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам, принимающим Парлодел , следует соблюдать особую осторожность при управлении автотранспортом или при работе с механизмами, т.к. на фоне применения препарата, особенно в течение первых дней лечения, может развиваться артериальная гипотензия, приводящая к снижению скорости реакций.

В период лечения Парлоделом отмечались сонливость и эпизоды внезапного засыпания, особенно у пациентов с болезнью Паркинсона. Эпизоды внезапного засыпания на фоне дневного бодрствования, возникающие без предшествующей сонливости, отмечались крайне редко. Перед назначением Парлодела врачу следует проинформировать пациента об указанных факторах риска и рекомендовать воздержаться от вождения транспортных средств, управления механизмами, а также от занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты реакций. При развитии выраженной сонливости или появлении эпизодов внезапного засыпания, следует снизить дозу препарата или полностью его отменить.

Алоглиптин и метформин

Одновременный прием алоглиптина (по 100 мг 1 раз/сут) и метформина гидрохлорида (по 1000 мг 2 раза/сут) в течение 6 дней у здоровых добровольцев не сопровождался клинически значимыми изменениями фармакокинетических параметров алоглиптина или метформина.

Исследований фармакокинетического взаимодействия препарата Випдомет с другими лекарственными средствами не проводили, далее приводятся данные по взаимодействию, имеющиеся для каждого из действующих веществ препарата в отдельности.

Алоглиптин

Влияние других лекарственных препаратов на алоглиптин

Алоглиптин в основном выводится в неизмененном виде почками и лишь в незначительной степени метаболизируется ферментной системой цитохрома Р450 (CYP). Поэтому взаимодействия с ингибиторами CYP не наблюдалось и не ожидается.

В клинических исследованиях по взаимодействию с другими лекарственными средствами на фармакокинетические параметры алоглиптина не оказывали клинически значимого влияния следующие препараты: гемфиброзил (ингибитор CYP2C8/9), флуконазол (ингибитор CYP2C9), кетоконазол (ингибитор CYP3A4), циклоспорин (ингибитор Р-гликопротеина), воглибоза (ингибитор α-глюкозидазы), дигоксин, метформин, циметидин, пиоглитазон и аторвастатин.

Влияние алоглиптина на другие лекарственные препараты

В исследованиях in vitro показано, что алоглиптин не ингибирует и не индуцирует изоформы CYP450 в концентрациях, достигаемых при применении алоглиптина в рекомендуемой дозе 25 мг. Взаимодействие с субстратами CYP450 не наблюдалось и не ожидается.

В исследованиях in vitro выявлено, что алоглиптин не является ни субстратом, ни ингибитором ОАТ1, ОАТ3 или ОСТ2. Кроме того, данные клинических исследований не показывают взаимодействия с ингибиторами или субстратами Р-гликопротеина.

В клинических исследованиях по взаимодействию с другими лекарственными средствами алоглиптин не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику следующих препаратов: кофеина, (R)- и (S)-варфарина, пиоглитазона, глибенкламида, толбутамида, декстрометорфана, аторвастатина, мидазолама, пероральных контрацептивов (норэтиндрона и этинилэстрадиола), дигоксина, фексофенадина, метформина или циметидина. Основываясь на этих данных, алоглиптин не ингибирует изоферменты системы цитохрома CYP1А2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, Р-гликопротеин и ОСТ2.

Алоглиптин не оказывал воздействия на протромбиновый индекс или МНО у здоровых добровольцев при одновременном приеме с варфарином.

Комбинация алоглиптина с другими гипогликемическими препаратами

Прием алоглиптина в комбинации с метформином или пиоглитазоном (тиазолидиндион), или ингибитором α-глюкозидазы, или глибенкламидом (производное сульфонилмочевины) не показал клинически значимого фармакокинетического взаимодействия.

Метформин

Противопоказанные комбинации

Йодсодержащие рентгеноконтрастные средства: на фоне функциональной почечной недостаточности у пациентов с сахарным диабетом радиологическое исследование с применением йодсодержащих рентгеноконтрастных средств может вызывать развитие лактоацидоза. Прием препарата Випдомет необходимо прекратить в зависимости от функции почек за 48 ч до или на время рентгенологического исследования с применением йодсодержащих рентгеноконтрастных средств и возобновлять не ранее 48 ч после при условии, что в ходе обследования почечная функция была признана нормальной.

Нерекомендуемые комбинации

Алкоголь: при острой алкогольной интоксикации увеличивается риск развития лактоацидоза, особенно в случае:

• недостаточного питания (голодания), соблюдения низкокалорийной диеты;
• печеночной недостаточности.

Следует избегать употребления алкоголя и приема лекарственных средств, содержащих этанол.

Катионные лекарственные средства (амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм и ванкомицин, циметидин), секретирующиеся в почечных канальцах, конкурируют с метформином за канальцевые транспортные системы и могут приводить к увеличению его С_max. Рекомендуется тщательно контролировать гликемию и корректировать дозу препарата Випдомет и катионных препаратов, выделяемых путем канальцевой секреции, в соответствии с рекомендуемым способом применения, в случае их одновременного применения.

Комбинации, требующие осторожности

Лекарственные средства с непрямым гипергликемическим действием, например, ГКС (системного и местного действия) и тетракозактид, бета₂-адреномиметики, даназол, хлорпромазин при приеме в больших дозах (100 мг/сут) и диуретики: может потребоваться более частый контроль концентрации глюкозы в крови, особенно в начале лечения. При необходимости доза препарата Випдомет может быть скорректирована в процессе лечения и после его прекращения, исходя из уровня гликемии.

Некоторые лекарственные препараты могут оказывать неблагоприятное действие на функцию почек, что может повысить риск развития лактоацидоза, например, НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2 и антагонисты рецепторов ангиотензина II. В случае применения данных препаратов в комбинации с метформином необходимо тщательно контролировать функцию почек.

Гипотензивные лекарственные средства класса ингибиторов АПФ могут снижать концентрацию глюкозы в крови. При необходимости следует скорректировать дозу препарата Випдомет .

Диуретики: одновременный прием "петлевых" диуретиков может привести к развитию лактоацидоза из-за возможной функциональной почечной недостаточности. Не следует назначать препарат Випдомет если КК ниже 60 мл/мин.

При одновременном применении метформина с производными сульфонилмочевины, инсулином, акарбозой, салицилатами возможно развитие гипогликемии.

Нифедипин повышает абсорбцию и С_max метформина.

Гипогликемическое действие метформина могут снижать фенотиазиды, глюкагон, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин, симпатомиметики, никотиновая кислота, изониазид, блокаторы медленных кальциевых каналов, левотироксин натрия.

Одновременное применение с циметидином снижает скорость выведения метформина, что может приводить к развитию лактоацидоза.

У здоровых добровольцев при одновременном применении метформина и пропанолола, а также при применении метформина и ибупрофена не наблюдалось изменения их фармакокинетических показателей.

Метформин может снижать действие антикоагулянтов непрямого действия.

Субстраты транспортера органических катионов 1 и 2 (ОСТ1 и ОСТ2). Метформин является субстратом органических катионов ОСТ1 и ОСТ2. При совместном применении с метформином:

• ингибиторы ОСТ1 (такие как верапамил) могут снизить гипогликемическое действие метформина;
• индукторы ОСТ1 (такие как рифампицин) могут увеличить всасывание метформина в ЖКТ и усилить его гипогликемическое действие;
• ингибиторы ОСТ2 (такие как циметидин, долутегравир, ранолазин, триметоприм, вандетаниб, изавуконазол) могут снизить выведение метформина почками и привести к увеличению его концентрации в плазме крови;
• ингибиторы ОСТ1 и ОСТ2 (такие как кризотиниб, олапариб) могут снизить гипогликемическое действие метформина.

Бромокриптин является одновременно и субстратом и ингибитором изофермента CYP3A4. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении бромокриптина и других ингибиторов и/или субстратов CYP3A4 (азоловых противогрибковых средств, ингибиторов ВИЧ-протеазы). Одновременный прием макролидных антибиотиков и Парлодела (эритромицин или джозамицин) вызывает повышение концентрации бромокриптина в плазме крови. Одновременное применение октреотида и бромокриптина у пациентов с акромегалией сопровождается увеличением уровня последнего в плазме крови.

Терапевтическая эффективность бромокриптина, связанная со стимуляцией центральных допаминовых рецепторов, может снижаться при применении антагонистов допаминовых рецепторов, таких как нейролептики (фенотиазины, бутирофеноны и тиоксантены), а также метоклопрамида и домперидона.

Одновременное назначение Парлодела с антигипертензивным препаратами может приводить к усилению выраженности снижения АД.

Парлодел можно назначать либо в виде монотерапии, либо в сочетании с другими противопаркинсоническими средствами (как на ранних, так и на поздних стадиях заболевания). Комбинация с леводопой приводит к усилению противопаркинсонического действия, что нередко дает возможность уменьшить дозу леводопы. Применение Парлодела у больных, получающих лечение леводопой, особенно целесообразно при ослаблении лечебного эффекта леводопы или при развитии таких осложнений как патологические непроизвольные движения (хорео-атетоидная дискинезия и/или болезненная дистония), синдром истощения эффекта к концу действия дозы леводопы, феномен "включения-выключения" (on-off).

Возможно ухудшение переносимости Парлодела на фоне приема этанола.

Данные по передозировке комбинированного препарата Випдомет отсутствуют.

Алоглиптин

Максимальная доза алоглиптина, применяемая в клинических исследованиях, составляла 800 мг/сут у здоровых добровольцев и 400 мг/сут у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в течение 14 дней. Это в 32 и 16 раз соответственно превышает рекомендуемую суточную дозу алоглиптина (25 мг). Какие-либо серьезные нежелательные явления при приеме препарата в этих дозах отсутствовали.

Лечение: при передозировке может быть рекомендовано промывание желудка и симптоматическое лечение. Алоглиптин слабо диализируется. В клинических исследованиях только 7% дозы удалялось из организма в течение трехчасового сеанса гемодиализа. Данных об эффективности перитонеального диализа алоглиптина нет.

Метформин

Симптомы: значительная передозировка или сопряженные факторы риска могут привести к развитию лактоацидоза.

Лечение: в случае появления признаков лактацидоза лечение препаратом необходимо немедленно прекратить, пациента срочно госпитализировать и, определив концентрацию лактата, уточнить диагноз. Наиболее эффективным мероприятием по выведению из организма лактата и метформина является гемодиализ.

В случае передозировки препарата Випдомет в дополнение к перечисленным выше методам терапии проводят симптоматическое лечение.

Симптомы: во всех случаях, когда имела место передозировка только Парлоделом летальных исходов не отмечено. Максимальная однократно принятая доза Парлодела, известная на сегодняшний день, составляет 325 мг. При передозировке наблюдались тошнота, рвота, головокружение, артериальная гипотензия, постуральная гипотензия, тахикардия, дремота, сонливость, летаргия, галлюцинации.

При случайном приеме Парлодела внутрь детьми (отдельные сообщения) отмечалось развитие рвоты, лихорадки и сонливости. Улучшение состояния пациентов происходило спонтанно или через несколько часов после проведения соответствующей терапии.

Лечение: в случае передозировки рекомендуется принять активированный уголь; возможно проведение промывания желудка сразу после приема препарата. Лечение острого отравления симптоматическое. Для купирования рвоты или галлюцинаций может быть назначен метоклопрамид.