Випдомет и Симбикорт Рапихалер

Сахарный диабет 2 типа у взрослых пациентов в возрасте от 18 лет и старше для улучшения гликемического контроля в дополнение к диетотерапии и физическим нагрузкам:

• в качестве монотерапии у пациентов, не достигших адекватного контроля гликемии на фоне монотерапии метформином, или в качестве замещения у тех, кто уже получает комбинированное лечение метформином и алоглиптином в виде монопрепаратов;
• в комбинации с пиоглитазоном (тройная комбинация: метформин + алоглиптин + пиоглитазон), когда терапия метформином и пиоглитазоном не приводит к адекватному контролю гликемии;
• в комбинации с инсулином (тройная комбинация: метформин + алоглиптин + инсулин), когда терапия инсулином и метформином не приводит к адекватному контролю гликемии.

• бронхиальная астма, недостаточно контролируемая приемом ингаляционных ГКС в малых дозах и β₂-адреностимуляторов короткого действия, при целесообразности комбинированной терапии ингаляционными ГКС и β₂-адреностимуляторами длительного действия;
• симптоматическая терапия у пациентов с ХОБЛ с постбронходилатационным ОФВ₁ <70% от должного и с обострениями в анамнезе, несмотря на регулярную терапию бронходилататорами.

Препарат принимают внутрь.

Випдомет назначают по 1 таб. 2 раза/сут одновременно с приемом пищи с целью уменьшения нежелательных реакций со стороны ЖКТ. Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая, запивая водой.

В случае если пациент пропустил прием препарата Випдомет , следует принять его сразу после того, как вспомнит о пропущенном приеме препарата. Не следует принимать двойную дозу препарата Випдомет , в данном случае прием дозы следует пропустить.

Дозу препарата Випдомет подбирают индивидуально.

Для пациентов, не достигших адекватного контроля гликемии при монотерапии метформином рекомендуемая доза препарата Випдомет составляет 1 таб. 12.5 мг + 500 мг или 12.5 мг + 1000 мг 2 раза/сут в зависимости от уже принимаемой дозы метформина, что соответствует 25 мг алоглиптина и 1000 мг или 2000 мг метформина в сутки.

Для пациентов, не достигших адекватного контроля гликемии при комбинированной терапии метформином и пиоглитазоном в максимально переносимой дозе препарат Випдомет назначают в дополнение к пиоглитазону, при этом принимаемая доза пиоглитазона должна быть сохранена. Рекомендуемая доза препарата Випдомет составляет 1 таб. 12.5 мг + 500 мг или 12.5 мг + 1000 мг 2 раза/сут в зависимости от уже принимаемой дозы метформина, что соответствует 25 мг алоглиптина и 1000 мг или 2000 мг метформина в сутки.

При проведении данной терапии следует соблюдать осторожность в связи с риском развития гипогликемии. В случае развития гипогликемии возможно рассмотрение снижения применяемых доз метформина или пиоглитазона.

В качестве замещения у пациентов, принимающих алоглиптин и метформин в виде монопрепаратов (в качестве комбинации алоглиптина и метформина или как часть комбинации с инсулином - алоглиптин, метформин и инсулин), суточная доза алоглиптина и метформина в составе препарата Випдомет должна соответствовать суточным дозам алоглиптина и метформина, принимаемым ранее. Разовая доза алоглиптина в составе препарата Випдомет должна быть снижена в 2 раза (12.5 мг), поскольку таблетка принимается 2 раза/сут, при этом разовая доза метформина должна оставаться неизменной (500 мг или 1000 мг).

Для пациентов, не достигших адекватного контроля гликемии на фоне терапии комбинацией метформина в максимально переносимой дозе и инсулина, доза препарата Випдомет должна обеспечивать прием алоглиптина в дозе 12.5 мг 2 раза/сут (общая суточная доза алоглиптина 25 мг) и прием метформина в ранее принимаемой дозе. Во избежание риска развития гипогликемии возможно снижение дозы инсулина. Максимальная рекомендованная суточная доза препарата Випдомет составляет 2 таблетки (25 мг алоглиптина).

Не требуется коррекции дозы препарата Випдомет у пожилых пациентов в возрасте ≥65 лет. Следует проявлять осторожность при подборе доз алоглиптина ввиду возможного нарушения функции почек у данной группы пациентов.

Данные по эффективности и безопасности применения препарата у пациентов в возрасте до 18 лет отсутствуют.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (КК ≥60 мл/мин) не требуется коррекции дозы препарата Випдомет . Препарат Випдомет не рекомендуется применять у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК в интервале ≥30 до <60 мл/мин), поскольку данным пациентам показана меньшая дозировка алоглиптина, чем представлена в фиксированной комбинации препарата Випдомет . Пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется проводить оценку скорости клубочковой фильтрации (СКФ) до начала лечения препаратом Випдомет и затем минимум 1 раз в год в процессе лечения. У пациентов с риском прогрессирования нарушения функции почек и у пациентов пожилого возраста функцию почек следует оценивать чаще, например, каждые 3-6 месяцев.

В случае невозможности применения препарата Випдомет в существующих дозировках следует применять входящие в его состав действующие вещества в виде монокомпонентных препаратов в соответствии с представленной таблицей:

* Коррекция дозы алоглиптина осуществляется на основании данных фармакокинетического исследования, в котором функция почек оценивалась, исходя из КК (CrCl), рассчитанного по формуле Кокрофта-Голта.

Препарат Випдомет не следует применять у пациентов с печеночной недостаточностью.

Для ингаляционного применения.

Препарат Симбикорт Рапихалер поступает непосредственно в легкие после ингаляции, поэтому пациента необходимо обучить правильному использованию ингалятора (см. подраздел "Инструкция по использованию препарата Симбикорт Рапихалер").

Пациента следует информировать о необходимости регулярно использовать препарат Симбикорт Рапихалер, т.е. продолжать прием даже при отсутствии симптомов заболевания, чтобы достичь наибольшего терапевтического эффекта.

Бронхиальная астма

Доза препарата Симбикорт Рапихалер должна регулярно контролироваться лечащим врачом, который корректирует ее индивидуально в зависимости от тяжести заболевания в соответствии с действующими рекомендациями. Первоначальную дозу подбирают для достижения эффективного контроля симптомов. После достижения желаемого клинического эффекта дозу следует постепенно снижать до минимальной дозы, позволяющей оптимально контролировать симптомы бронхиальной астмы. Таким образом, впоследствии возможен переход к терапии только ингаляционным ГКС. При прекращении лечения препаратом Симбикорт Рапихалер рекомендуется постепенно снижать дозу.

В случае тяжелой бронхиальной астмы необходим регулярный врачебный контроль, т.к. возможно возникновение опасных для жизни ситуаций. У пациентов с тяжелой бронхиальной астмой отмечаются постоянные симптомы заболевания, частые обострения, а значения максимальной скорости выдоха составляют менее 60% от нормального значения, варьируют в пределах более 30% и не нормализуются, несмотря на прием бронходилататоров. Таким пациентам назначают ингаляционные ГКС в высоких дозах или пероральные ГКС. При внезапном ухудшении симптомов возможно увеличение дозы ГКС под контролем врача. При этом увеличение дозы ингаляционного ГКС не должно достигаться за счет более частого применения комбинированного препарата. При нестабильном течении бронхиальной астмы возможен переход на терапию монопрепаратами.

Рекомендации по применению препарата Симбикорт Рапихалер у пациентов, получающих пероральные ГКС, приведены в разделе "Особые указания".

Дозы

Бронхиальная астма

Пациенты принимают поддерживающую суточную дозу препарата Симбикорт Рапихалер и, при необходимости, быстродействующий бронходилататор для купирования симптомов.

Дети в возрасте от 6 до 11 лет

Симбикорт Рапихалер 80 мкг + 4.5 мкг/доза: 2 ингаляции 2 раза/сут. Максимальная суточная доза составляет 4 ингаляции по 80 мкг + 4.5 мкг/доза.

Дети в возрасте от 12 до 17 лет

Симбикорт Рапихалер 80 мкг + 4.5 мкг/доза: 2 ингаляции 1-2 раза/сут. В случае усиления симптомов можно временно увеличить дозу (не более 1 недели) до 4 ингаляций 2 раза/сут.

Симбикорт Рапихалер 160 мкг + 4.5 мкг/доза: 2 ингаляции 1-2 раза/сут. В случае усиления симптомов можно временно увеличить дозу (не более 1 недели) до 4 ингаляций 2 раза/сут.

Взрослые (от 18 лет)

Симбикорт Рапихалер 80 мкг + 4.5 мкг/доза: 2 ингаляции 1-2 раза/сут. В случае усиления симптомов можно увеличить дозу до 4 ингаляций 2 раза/сут временно или в качестве поддерживающей дозы.

Симбикорт Рапихалер 160 мкг + 4.5 мкг/доза: 2 ингаляции 1-2 раза/сут. В случае усиления симптомов можно временно увеличить дозу до 4 ингаляций 2 раза/сут временно или в качестве поддерживающей дозы.

Статистически была установлена эквивалентность препаратов Симбикорт Турбухалер и Симбикорт Рапихалер при применении по 2 ингаляции 80 мкг + 4.5 мкг/доза или 160 мкг + 4.5 мкг/доза 2 раза/сут. Тем не менее, эта эквивалентность не была подтверждена для всех дозировок.

Следует информировать пациентов о необходимости всегда иметь при себе быстродействующий бронходилататор для купирования приступов. Частое использование препарата для купирования приступов указывает на ухудшение бронхиальной астмы и требует коррекции терапии.

ХОБЛ

Симбикорт Рапихалер 160 мкг + 4.5 мкг/доза: 2 ингаляции 2 раза/сут. Максимальная суточная доза - 4 ингаляции.

Симбикорт Рапихалер 80 мкг + 4.5 мкг/доза не применяется (не зарегистрирован) для лечения ХОБЛ.

Применение у особых групп пациентов

Отсутствуют данные о применении препарата Симбикорт Рапихалер у пациентов с нарушением функции печени и почек. Выведение будесонида и формотерола происходит, главным образом, путем метаболизма в печени, поэтому возможно увеличение экспозиции у пациентов с тяжелым заболеванием печени. Такие пациенты должны находиться под пристальным наблюдением.

Не требуется корректировать дозу пациентам пожилого возраста.

Инструкция по использованию препарата Симбикорт Рапихалер

Перед началом применения препарата пациенту следует внимательно прочитать данный раздел.

Ингалятор

Ингалятор поставляется в собранном виде. Не следует разбирать ингалятор на составные части. При ослаблении соединения частей ингалятора необходимо закрепить их и продолжить использовать ингалятор в соответствии с назначением врача.

Подготовка ингалятора к использованию

Перед первым использованием следует вынуть ингалятор из пакета из ламинированной алюминиевой фольги. Пакет можно выбросить.

Перед первым использованием ингалятора, а также если ингалятор не использовался в течение недели или более, или если ингалятор уронили, необходимо подготовить его к использованию: осторожно встряхнуть и сделать 2 высвобождения препарата в воздух.

Как правильно держать ингалятор при использовании

или

Использование ингалятора

1. Перед каждым использованием следует осторожно встряхнуть ингалятор.
2. Снять защитный колпачок с мундштука, нажав на него с обеих сторон и потянув.
3. Следует держать ингалятор вертикально перед полостью рта, установив большой палец (или большие пальцы обеих рук) на основание ингалятора, а указательный палец (указательные пальцы) на верхнюю часть ингалятора. Затем сделать максимально глубокий выдох, расположить мундштук ингалятора между зубами и плотно обхватить его губами.
4. Затем необходимо сделать медленный глубокий вдох через рот. В начале вдоха нажать на дозирующее устройство ингалятора для высвобождения препарата.
5. После глубокого вдоха следует задержать дыхание примерно на 10 сек или так долго, чтобы это было комфортно. Затем убрать ингалятор из полости рта, а палец – с верхней части ингалятора.
6. Следуя назначению врача, сделать еще одну ингаляцию – осторожно встряхнуть ингалятор и повторить шаги 3-5.
7. Надеть защитный колпачок на мундштук и закрыть его, чтобы предотвратить попадание пыли и других загрязнений; при этом можно услышать тихий щелчок.
8. Прополоскать полость рта водой, чтобы удалить остатки препарата.

Чистка ингалятора

Необходимо регулярно, как минимум, раз в неделю, чистить мундштук ингалятора следующим образом:

1. Снять защитный колпачок с мундштука.
2. Протереть мундштук внутри и снаружи чистой сухой тканью.
3. Закрыть мундштук защитным колпачком.
4. Не погружать ингалятор в воду.
5. Не разбирать ингалятор на составные части.

Счетчик доз

• Стрелка счетчика доз в верхней части ингалятора указывает на количество доз препарата, оставшихся в ингаляторе.

• После каждого высвобождения дозы препарата (при подготовке к использованию и при проведении ингаляции) показание счетчика уменьшается.
• Когда стрелка счетчика оказывается на полосе желтого цвета, это означает, что в ингаляторе осталось препарата примерно на 20 высвобождений доз.

• Важно обращать внимание на показания счетчика и знать, какое количество препарата осталось в ингаляторе. Когда стрелка счетчика доз указывает на 0 (ноль), это означает, что весь препарат из этого ингалятора был использован, и ингалятор подлежит утилизации. При этом ингалятор может не быть пустым и может оставаться в рабочем состоянии, однако при использовании такого ингалятора можно не получить необходимое количество лекарственного препарата.

Следует помнить, что лекарственный препарат предназначен для индивидуального использования. Не следует передавать препарат другим лицам, даже при наличии у них тех же симптомов. Это может причинить им вред.

• сахарный диабет 1 типа;
• диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома, кома;
• лактатацидоз (в т.ч. в анамнезе);
• почечная недостаточность средней или тяжелой степени (КК менее 60 мл/мин);
• острые состояния, протекающие с риском развития нарушений функции почек:
  • дегидратация (повторная рвота, диарея);
  • лихорадка, тяжелые инфекционные заболевания;
  • состояния гипоксии (шок, сепсис, инфекции почек, бронхолегочные заболевания);

• клинически выраженные проявления острых и хронических заболеваний/состояний, которые могут приводить к тканевой гипоксии (в т.ч. острая и хроническая сердечная недостаточность с нестабильными показателями гемодинамики, дыхательная недостаточность, острый инфаркт миокарда);
• печеночная недостаточность, нарушение функции печени;
• острая алкогольная интоксикация, хронический алкоголизм;
• соблюдение гипокалорийной диеты (менее 1000 ккал/сут);
• применение в течение менее 48 ч до и в течение 48 ч после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с внутрисосудистым введением йодсодержащего контрастного вещества (см. раздел "Лекарственное взаимодействие");
• обширные хирургические операции и травмы, когда показано проведение инсулинотерапии (см. раздел "Особые указания");
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст пациента до 18 лет в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности;
• совместное применение с производными сульфонилмочевины в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности (см. раздел "Особые указания");
• повышенная чувствительность к алоглиптину или метформину, или к любому вспомогательному веществу, или серьезные реакции гиперчувствительности на любой ингибитор ДПП-4 в анамнезе, в т.ч. анафилактические реакции, анафилактический шок и ангионевротический отек.

С осторожностью

• у пациентов в возрасте старше 60 лет, выполняющих тяжелую физическую работу, что связано с повышенным риском развития у них лактатацидоза (см. раздел "Особые указания");
• применение препарата Випдомет 850 в комбинации с пиоглитазоном (см. раздел "Особые указания");
• у пациентов с панкреатитом в анамнезе.

• гиперчувствительность к будесониду, формотеролу или вспомогательным веществам, входящим в состав препарата;
• AV-блокада III степени;
• начальная терапия астматического статуса или острых приступов бронхиальной астмы и ХОБЛ, требующих интенсивной терапии;
• детский возраст до 6 лет;
• детский возраст до 12 лет (для дозировки 160 мкг + 4.5 мкг/доза).

С осторожностью: туберкулез легких (активная или неактивная форма), грибковые, вирусные или бактериальные инфекции органов дыхания, тиреотоксикоз, феохромоцитома, сахарный диабет, снижение функции коры надпочечников, неконтролируемая гипокалиемия, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз, тяжелая артериальная гипертензия, аневризма любой локализации или другие тяжелые сердечно-сосудистые заболевания (ИБС, тахиаритмия или сердечная недостаточность тяжелой степени), удлинение интервала QT (прием формотерола может вызывать удлинение интервала QT_c).

Нежелательные реакции (таблица 1) при применении препарата распределены по системно-органным классам в соответствии с MedDRA с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота не установлена (невозможно установить частоту возникновения на основании имеющихся данных).

Таблица 1. Нежелательные реакции

Нарушения со стороны ЖКТ

Нарушения со стороны ЖКТ наиболее часто возникают в начальный период лечения и в большинстве случаев спонтанно проходят. Для предотвращения симптомов рекомендуется принимать препарат 2 раза/сут во время или после приема пищи.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

При длительном приеме метформина может наблюдаться снижение всасывания витамина В₁₂. При обнаружении мегалобластной анемии необходимо учитывать возможность такой этиологии.

На фоне совместного применения будесонида и формотерола не было отмечено увеличения частоты возникновения побочных реакций. Наиболее частыми побочными реакциями, связанными с приемом препарата, являются такие фармакологически ожидаемые для бета₂-адреномиметиков нежелательные явления, как тремор и учащенное сердцебиение; симптомы обычно имеют умеренную степень выраженности и проходят через несколько дней после начала лечения. В ходе применения будесонида при ХОБЛ кровоподтеки и пневмония встречались с частотой 10% и 6%, соответственно, по сравнению с 4% и 3% в группе с плацебо (р<0.001 и р<0.01 соответственно). Поскольку препарат Симбикорт Рапихалер содержит два действующих вещества, будесонид и формотерол, при его применении могут возникать нежелательные эффекты, по своему характеру и интенсивности аналогичные эффектам, описанным для этих двух препаратов при их раздельном применении. В клинических исследованиях заболевания дыхательной системы, в основном бронхит, назофарингит, синусит, вирусная инфекция верхних дыхательных путей, в группе пациентов, получавших препарат Симбикорт 160 мкг + 4.5 мкг/доза, наблюдались не менее чем у 3% пациентов и чаще, чем в группе плацебо.

Нежелательные реакции, связанные с применением будесонида или формотерола, представлены ниже с использованием предпочтительных терминов по классам систем и органов и с указанием абсолютной частоты. Частота возникновения реакций представлена в следующей градации: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000).

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, тремор; нечасто - головокружение; очень редко - изменение вкусовой восприимчивости.

Психические нарушения: нечасто - психомоторное возбуждение, тревожность, нарушения сна, беспокойство, нервозность; очень редко - депрессия, изменение поведения (преимущественно у детей).

Инфекции и инвазии: часто - орофарингеальный кандидоз.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности немедленного и замедленного типа (например, дерматит, экзантема, крапивница, зуд, контактная экзема, ангионевротический отек и анафилактическая реакция).

Со стороны обмена веществ: очень редко - гипергликемия, гипокалиемия, признаки и симптомы системных эффектов глюкокортикоидов (в т.ч. снижение функции коры надпочечников).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - учащенное сердцебиение; нечасто - тахикардия; нарушения сердечного ритма (например, мерцательная аритмия, наджелудочковая тахикардия, экстрасистолия); очень редко - стенокардия, изменения АД.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель, осиплость голоса, легкое раздражение слизистой оболочки глотки с нарушениями глотания; редко - бронхоспазм; очень редко - парадоксальный бронхоспазм.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - мышечные судороги, боли в мышцах.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - тошнота.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: редко - кровоподтеки.

Возможно развитие системных эффектов ингаляционных ГКС (надпочечниковая недостаточность, гиперкортицизм, снижение скорости роста у детей и подростков, катаракта, глаукома, повышение внутриглазного давления в редких случаях), особенно при длительном применении препарата в высоких дозах.

Применение бета₂-адреномиметиков может приводить к увеличению содержания в крови инсулина, свободных жирных кислот, глицерола и кетоновых тел.

Препарат Випдомет представляет собой комбинацию двух гипогликемических средств с взаимодополняющими и разными механизмами действия, предназначенную для улучшения контроля гликемии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2): алоглиптина, ингибитора фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), и метформина, представителя класса бигуанидов.

Алоглиптин

Алоглиптин является сильнодействующим и высокоселективным ингибитором ДПП-4. Его избирательность в отношении ДПП-4 более чем в 10000 раз превосходит его действие в отношении других родственных ферментов, включая ДПП-8 и ДПП-9. ДПП-4 является основным ферментом, участвующим в быстром разрушении гормонов семейства инкретинов: глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Гормоны семейства инкретинов секретируются в кишечнике, их концентрация повышается в ответ на прием пищи. ГПП-1 и ГИП увеличивают синтез инсулина и его секрецию β-клетками поджелудочной железы. ГПП-1 также ингибирует секрецию глюкагона и уменьшает продукцию глюкозы печенью.

Поэтому, повышая концентрацию инкретинов, алоглиптин увеличивает глюкозозависимую секрецию инсулина и уменьшает секрецию глюкагона при повышенной концентрации глюкозы в крови. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа с гипергликемией эти изменения секреции инсулина и глюкагона приводят к снижению концентрации гликозилированного гемоглобина (HbA1c) и уменьшению концентрации глюкозы в плазме крови как натощак, так и постпрандиально.

Метформин

Метформин - бигуанид с гипогликемическим действием, снижающий как базальное, так и постпрандиальное содержание глюкозы в плазме крови. Не стимулирует секрецию инсулина и в связи с этим не вызывает гипогликемии.

Повышает чувствительность периферических рецепторов к инсулину и утилизацию глюкозы клетками. Снижает выработку глюкозы печенью за счет ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза. Задерживает всасывание глюкозы в кишечнике. Метформин стимулирует синтез внутриклеточного гликогена, воздействуя на гликогенсинтазу. Увеличивает транспортную емкость специфических типов мембранных переносчиков глюкозы (ГЛЮТ-1 и ГЛЮТ-4).

Метформин оказывает благоприятный эффект на метаболизм липидов: снижает содержание общего холестерина, ЛПНП и триглицеридов.

Симбикорт Рапихалер содержит будесонид и формотерол, которые имеют разные механизмы действия и проявляют аддитивный эффект при обструктивных заболеваниях дыхательных путей.

Ингалятор содержит суспензию для ингаляций. При нажатии на верхнюю часть ингалятора высвобождается определенное количество суспензии с высокой скоростью. Если пациент делает вдох одновременно с высвобождением препарата, он попадает непосредственно в дыхательные пути.

Механизм действия

Будесонид

Будесонид является глюкокортикоидом, оказывающим местное противовоспалительное действие. Точный механизм противовоспалительного действия ГКС при обструктивных заболеваниях легких полностью не изучен.

Специфическая активность будесонида, оцениваемая по его сродству к глюкокортикоидным рецепторам, в 15 раз выше, чем у преднизолона. Очевидный эффект будесонида (снижение концентрации кортизола до 80% от нормального уровня) был установлен для дозы 800 мкг; у некоторых пациентов отмечено значительное снижение концентрации кортизола.

Результаты долгосрочного исследования свидетельствуют о том, что дети и подростки, получающие будесонид ингаляционно в низкой или средней дозе, достигают нормального роста во взрослом возрасте. Тем не менее, необходимо учитывать возможность преходящего замедления роста примерно на 1 см во время первого года лечения.

Формотерол

Формотерол, представленный в виде рацемической смеси, является селективным стимулятором β₂-адренорецепторов, оказывающим расслабляющее воздействие на гладкую мускулатуру бронхов у пациентов с обратимой обструкцией дыхательных путей.

Действие формотерола начинается быстро (в течение 1-3 мин после ингаляции) и продолжается в течение 12 ч после одной ингаляции.

Клиническая эффективность

Бронхиальная астма

Терапевтическая эквивалентность препаратов Симбикорт Рапихалер и Симбикорт Турбухалер была установлена в ходе двух исследований эффективности и безопасности применения этих препаратов в средних и высоких дозах у пациентов с бронхиальной астмой в возрасте от 6 до 79 лет. Эта эквивалентность была подтверждена результатами долгосрочного исследования, которые свидетельствуют, что профиль безопасности и переносимость препаратов Симбикорт Рапихалер и Симбикорт Турбухалер являются сопоставимыми.

Результаты клинических исследований показали, что добавление формотерола к будесониду уменьшало выраженность симптомов бронхиальной астмы, улучшало функцию легких и снижало частоту обострений.

При назначении препарата Симбикорт Рапихалер в качестве поддерживающей терапии взрослым пациентам его эффект в отношении функции легких был аналогичным эффекту будесонида и формотерола, применяемых в качестве отдельных препаратов в форме порошка для ингаляций, и превосходил эффект будесонида, применяемого в виде монотерапии, у взрослых и детей. При всех указанных видах терапии дополнительно применяли по потребности короткодействующий агонист β₂-адренорецепторов. Снижение противоастматического эффекта с течением времени не отмечалось.

ХОБЛ (хроническая обструктивная болезнь легких)

Эффективность и безопасность препарата Симбикорт Рапихалер у пациентов с ХОБЛ средней и тяжелой степени тяжести ХОБЛ (пребронходилатационный объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ₁) ≤50% от должного значения) изучались в двух исследованиях продолжительностью 12 и 6 месяцев (исследования 001 и 002).

В обоих исследованиях изучали эффективность препарата Симбикорт Рапихалер 160 мкг + 4.5 мкг/доза по сравнению с плацебо и формотеролом Турбухалер 4.5 мкг; в исследовании 002 также сравнивали эффективность препарата Симбикорт Рапихалер 160 мкг + 4.5 мкг/доза с будесонидом 160 мкг в форме аэрозоля для ингаляций дозированного. Препараты применялись по 2 ингаляции 2 раза/сут. Из 1964 и 1704 пациентов с ХОБЛ, в основном, тяжелой степени, рандомизированных в этих исследованиях, 494 и 277 пациентов получали Симбикорт Рапихалер 160 мкг + 4.5 мкг/доза. Средний возраст пациентов в этих исследованиях составил 63 года, до начала лечения значение ОФВ₁ составило, в среднем, 1.04-1.05 л, или 34% от должной величины.

Исследование 001. В этом исследовании эффективность препарата в течение 12 месяцев оценивалась с использованием первичной переменной эффективности, определяемой как изменение среднего значения ОФВ₁, который оценивался до ингаляции и спустя 1 ч после применения препарата на протяжении периода лечения по отношению к исходным значениям.

На фоне терапии препаратом Симбикорт Рапихалер 160 мкг + 4.5 мкг/доза было отмечено значимое увеличение значения ОФВ₁, измеренного за 1 ч до ингаляции, на 0.04 л (p=0.008) по сравнению с терапией формотеролом, и на 0.09 л (р<0.001) по сравнению с плацебо. На протяжении всего периода лечения в группе терапии препаратом Симбикорт Рапихалер 160 мкг + 4.5 мкг/доза отмечалось значимое увеличение ОФВ₁, измеряемого через 1 ч после ингаляции, на 0.03 л (р=0.023) по сравнению с формотеролом и на 0.18 л (p<0.001) по сравнению с плацебо.

В подгруппе пациентов (n=491) были проведены серийные измерения ОФВ₁ в течение 12 ч. В конце периода лечения начало бронходилатации (увеличение ОФВ₁ более чем на 15%) у пациентов, получавших Симбикорт Рапихалер 160 мкг + 4.5 мкг/доза (n=121), наблюдалось, в среднем, через 5 мин после ингаляции. Максимальное увеличение ОФВ₁ наблюдалось спустя примерно 2 ч после ингаляции, клинически значимое улучшение этого показателя сохранялось на протяжении 12 ч.

Применение препарата Симбикорт Рапихалер 160 мкг + 4.5 мкг/доза значимо сократило количество тяжелых обострений: на 37% (p<0.001) по сравнению с плацебо и на 25% (р=0.004) по сравнению с формотеролом (тяжелое обострение было определено как ухудшение ХОБЛ, потребовавшее перорального приема ГКС и/или госпитализации). По сравнению с плацебо время до наступления первого тяжелого обострения ХОБЛ при применении препарата Симбикорт Рапихалер 160 мкг + 4.5 мкг/доза значимо увеличивалось, при этом непосредственный риск тяжелого обострения ХОБЛ снижался на 26% (р=0.009). На фоне терапии препаратом Симбикорт Рапихалер 160 мкг + 4.5 мкг/доза отмечалось статистически значимое улучшение качества жизни пациентов по сравнению с плацебо (оценка по Респираторному опроснику госпиталя Св. Георгия; -2.39 единиц; р=0.006).

Исследование 002. В этом исследовании эффективность препарата в течение 6 месяцев оценивалась с использованием первичной переменной эффективности, определяемой как изменение среднего значения ОФВ₁, который оценивался до ингаляции и спустя 1 ч после применения препарата на протяжении периода лечения по отношению к исходным значениям.

На фоне терапии препаратом Симбикорт Рапихалер 160 мкг + 4.5 мкг/доза было отмечено значимое увеличение значения ОФВ₁, измеренного за 1 ч до ингаляции, на 0.04 л (p=0.026) по сравнению с терапией формотеролом, и на 0.08 л (р<0.001) по сравнению с плацебо и будесонидом. В группе терапии препаратом Симбикорт Рапихалер 160 мкг + 4.5 мкг/доза отмечалось значимое увеличение ОФВ₁, измеряемого через 1 ч после ингаляции, на 0.04 л (р=0.039) по сравнению с формотеролом и на 0.17 л (p<0.001) по сравнению с плацебо и будесонидом.

Мощность исследования 002 была недостаточной для оценки влияния на частоту тяжелых обострений ХОБЛ. Значения, полученные в терапевтических группах, согласуются с результатами исследования 001, хотя различия не достигли статистической значимости. Так, число обострений при приеме препарата Симбикорт Рапихалер 160 мкг + 4.5 мкг/доза сократилось на 20% по сравнению с плацебо и формотеролом.

В подгруппе пациентов (n=618) были проведены серийные измерения ОФВ₁ в течение 12 ч. В конце периода лечения начало бронходилатации (увеличение ОФВ₁ более чем на 15%) у пациентов, получавших Симбикорт Рапихалер 160 мкг + 4.5 мкг/доза (n=101), наблюдалось, в среднем, через 5 мин после ингаляции. Максимальное увеличение ОФВ₁ наблюдалось спустя примерно 2 ч после ингаляции, клинически значимое улучшение этого показателя сохранялось на протяжении 12 ч. На фоне терапии препаратом Симбикорт Рапихалер 160 мкг + 4.5 мкг/доза отмечалось статистически значимое улучшение качества жизни пациентов по сравнению с плацебо, будесонидом и формотеролом (оценка по Респираторному опроснику госпиталя Св. Георгия): плацебо -3.12 единиц (р=0.003), будесонид -2.42 единицы (р=0.024), формотерол -2.56 единиц (р=0.017).

Алоглиптин

Фармакокинетика алоглиптина схожа у здоровых добровольцев и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Всасывание

Абсолютная биодоступность алоглиптина составляет приблизительно 100%.

У здоровых добровольцев после однократного перорального приема до 800 мг алоглиптина отмечалась быстрая абсорбция препарата с временем достижения C_max в плазме крови алоглиптина в интервале от 1 до 2 ч с момента приема.

Ни у здоровых добровольцев, ни у пациентов с сахарным диабетом 2 типа не наблюдалось клинически значимой кумуляции алоглиптина после многократного приема.

AUC алоглиптина пропорционально увеличивается при однократном приеме в терапевтическом диапазоне доз от 6.25 мг до 100 мг. Коэффициент межиндивидуальной вариабельности AUC алоглиптина у пациентов небольшой (17%).

AUC_(0-inf) алоглиптина после однократного приема была схожа с AUC_(0-24) после приема такой же дозы 1 раз/сут в течение 6 дней. Это указывает на отсутствие временной зависимости в кинетике алоглиптина после многократного приема.

Распределение

После однократного в/в введения алоглиптина в дозе 12.5 мг у здоровых добровольцев V_d в терминальной фазе составлял 417 л, что указывает на то, что алоглиптин хорошо распределяется в тканях. Связывание с белками плазмы составляет примерно 20-30%.

Метаболизм

Алоглиптин не подвергается интенсивному метаболизму, от 60% до 70% алоглиптина выводится в неизмененном виде почками.

После введения ¹⁴С-меченого алоглиптина внутрь были определены два основных метаболита: N-деметилированный алоглиптин, М-I (<1% исходного вещества), и N-ацетилированный алоглиптин, М-II (<6% исходного вещества). М-I является активным метаболитом и высокоселективным ингибитором ДПП-4, схожим по действию с алоглиптином; М-II не проявляет ингибирующую активность по отношению к ДПП-4 или другим ДПП-ферментам.

В исследованиях in vitro было выявлено, что CYP2D6 и CYP3A4 участвуют в ограниченном метаболизме алоглиптина.

Также исследования in vitro показывают, что алоглиптин не индуцирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 и не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4 в концентрациях, достигаемых при рекомендуемой дозе 25 мг алоглиптина. В условиях in vitro алоглиптин может в небольшой степени индуцировать CYP3A4, однако в условиях in vivo алоглиптин не индуцирует CYP3A4.

Исследования in vitro показывают, что алоглиптин не ингибирует почечные транспортеры органических анионов человека первого (ОАТ1) и третьего (ОАТ3) типов, а также почечные транспортеры органических катионов человека 2 типа (ОСТ2).

Алоглиптин существует преимущественно в виде (R)-энантиомера (>99%). В условиях in vivo он или в небольших количествах, или вообще не подвергается хиральному преобразованию в (S)-энантиомер. (S)-энантиомер не обнаруживается при приеме алоглиптина в терапевтических дозах.

Выведение

После перорального приема ¹⁴С-меченого алоглиптина 76% общей радиоактивности выводилось почками и 13% - через кишечник.

Средний почечный клиренс алоглиптина (170 мл/мин) был больше, чем средняя СКФ (около 120 мл/мин), что позволяет предположить, что алоглиптин частично выводится за счет активной почечной экскреции. Средний терминальный Т_1/2 алоглиптина составляет приблизительно 21 ч.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью. Исследование алоглиптина в дозе 50 мг/сут было проведено у пациентов с различной степенью тяжести хронической почечной недостаточности. Включенные в исследование пациенты в соответствии с формулой Кокрофта-Голта были разделены на 4 группы: пациенты с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (КК от 50 до 80 мл/мин), средней степени тяжести (КК от 30 до 50 мл/мин) и тяжелой степени почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин), а также с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, нуждающиеся в гемодиализе.

AUC алоглиптина у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени увеличивалась приблизительно в 1.7 раз по сравнению с контрольной группой. Тем не менее, данное увеличение AUC находилось в пределах допустимого отклонения для контрольной группы, поэтому коррекция дозы препарата у таких пациентов не требуется (см. раздел "Режим дозирования").

Увеличение AUC алоглиптина приблизительно в 2 раза по сравнению с контрольной группой отмечалось у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести, приблизительно четырехкратное увеличение AUC отмечалось у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, а также у пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности по сравнению с контрольной группой. Пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности проводили гемодиализ сразу же после приема алоглиптина. Около 7% дозы удалялось из организма в течение трехчасового сеанса диализа.

Другие группы пациентов. Возраст (65-81 лет), пол, раса, масса тела пациентов не оказывали клинически значимого воздействия на фармакокинетические параметры алоглиптина. Коррекции дозы алоглиптина не требуется (см. раздел "Режим дозирования").

Фармакокинетика у детей и подростков до 18 лет не исследовалась (см. раздел "Режим дозирования").

Метформин

Всасывание

T_max после перорального приема метформина составляет около 2.5 ч. Абсолютная биодоступность метформина составляет от 50% до 60% у здоровых добровольцев. После приема внутрь 20-30% неабсорбированной фракции метформина выводится через кишечник.

Всасывание метформина является насыщаемым и неполным. Предполагается, что фармакокинетика всасывания метформина не является линейной.

При применении метформина в рекомендованных дозах и режиме C_ss в плазме крови (обычно <1 мкг/мл) достигаются примерно в течение 24-48 ч. По данным контролируемых клинических исследований максимальные плазменные концентрации препарата не превышали значения 4 мкг/мл, даже после приема максимальных доз препарата.

Распределение

Степень связывания с белками плазмы незначительна. Метформин распределяется в эритроцитах. Среднее значение C_max в крови ниже C_max в плазме, и достигается примерно через такое же время. Средний V_d колеблется в диапазоне 63-276 л.

Метаболизм

Метаболитов у человека не обнаружено.

Выведение

Метформин выводится из организма в неизмененном виде почками. Почечный клиренс метформина составляет >400 мл/мин, что указывает на то, что метформин выводится за счет клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После перорального приема Т_1/2 составляет около 6.5 ч.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

При нарушенной функции почек клиренс метформина снижается пропорционально КК, увеличивается Т_1/2, что может приводить к увеличению концентрации метформина в плазме.

Фармакокинетические параметры будесонида и формотерола при их ингаляционном применении в виде отдельных препаратов и при применении препарата Симбикорт Рапихалер были сопоставимыми. Признаков фармакокинетического взаимодействия между будесонидом и формотеролом не отмечалось.

Всасывание

Для будесонида при применении в составе комбинированного препарата AUC была несколько больше, абсорбция происходила быстрее и C_max в плазме была выше. Для формотерола при применении в составе комбинированного препарата C_max в плазме была несколько ниже.

Будесонид

При применении будесонида в форме аэрозоля для ингаляций дозированного (Рапихалер) в легкие попадает примерно 25-30% отмеренной дозы. После ингаляции одной дозы будесонида 800 мкг C_max в плазме крови достигает 4 нмоль/л в течение 30 мин. Системная биодоступность будесонида, доставленного с помощью аэрозоля для ингаляций дозированного (Рапихалер), составляет приблизительно 38% отмеренной дозы.

Параметры фармакокинетики будесонида дозозависимы при его применении в клинически значимых дозах.

Формотерол

Доставленный в виде ингаляции формотерол быстро абсорбируется, C_max в плазме крови достигается в течение 10 мин после ингаляции.

Примерно 21-37% отмеренной дозы достигает легких при применении аэрозоля для ингаляций дозированного (Рапихалер). Системная биодоступность после ингаляции составляет примерно 46% отмеренной дозы.

Распределение

Будесонид

V_d будесонида составляет приблизительно 3 л/кг. Связывание с белками плазмы крови составляет, в среднем, 90%.

Формотерол

V_d формотерола составляет приблизительно 4 л/кг. Связывание с белками плазмы крови составляет, в среднем, 50%.

Метаболизм

Признаков взаимодействия на уровне метаболизма или реакций замещения между будесонидом и формотеролом не отмечено.

Будесонид

Будесонид подвергается существенной биотрансформации (порядка 90%) при "первом прохождении" через печень с образованием метаболитов с низкой глюкокортикоидной активностью. Глюкокортикоидная активность основных метаболитов, 6β-гидрокси-будесонида и 16α-гидрокси-преднизолона, составляет менее 1% глюкокортикоидной активности будесонида. Метаболизм будесонида происходит, главным образом, с участием изофермента цитохрома Р450 CYP3A4.

Формотерол

Метаболизм формотерола происходит путем прямой глюкуронизации и образования О-деметилированных метаболитов. Метаболиты, в основном, являются неактивными конъюгатами.

Выведение

Будесонид

Метаболиты будесонида выводятся почками в неизмененном виде или в конъюгированной форме. В моче отмечают незначительное количество неизменного будесонида. У взрослых здоровых добровольцев будесонид имеет высокий системный клиренс (приблизительно 1.2 л/мин). Т_1/2 составляет, в среднем 4 ч, после в/в введения.

Формотерол

Формотерол выводится преимущественно в метаболизированной форме. 6-10% доставляемой дозы выводится в неизмененном состоянии через почки; приблизительно 20% дозы, введенной в/в, выводится через почки в неизменном виде. Формотерол имеет высокий системный клиренс (приблизительно 1.4 л/мин). Т_1/2 составляет, в среднем, 17 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетические параметры при назначении комбинированного препарата будесонида и формотерола у детей не изучены. Тем не менее, предполагается, что фармакокинетические параметры будесонида и формотерола у детей не отличаются от таковых у взрослых пациентов.

Фармакокинетика формотерола и будесонида у пациентов с нарушением функции почек не изучена.

Фармакокинетика формотерола и будесонида у пациентов с нарушением функции печени не изучена. Выведение будесонида и формотерола происходит, главным образом, в виде метаболитов, поэтому выведение веществ у пациентов с тяжелым циррозом печени может замедляться.

Беременность

Данные о безопасности применения препарата Випдомет 850 у беременных женщин отсутствуют. Исследования на беременных крысах показали токсичность комбинированной терапии алоглиптином и метформином на репродуктивную систему при введении доз примерно в 5-20 раз превосходящих рекомендованные дозы для человека (для метформина и алоглиптина соответственно). Применение препарата Випдомет 850 во время беременности противопоказано.

Алоглиптин

Данные о безопасности применения алоглиптина у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных не показали прямого или непрямого негативного воздействия алоглиптина на репродуктивную систему.

Метформин

Ограниченное количество данных свидетельствует о том, что прием метформина у беременных женщин не увеличивает риск развития врожденных пороков у детей. Исследования на животных не показали прямого или непрямого негативного воздействия метформина в клинически значимых дозах на репродуктивную систему.

Период грудного вскармливания

Отсутствуют данные о проникновении в грудное молоко у животных алоглиптина и метформина при комбинированной терапии. При монотерапии алоглиптином или метформином исследования на животных показали, что алоглиптин и метформин проникают в молоко лактирующих крыс. Нет данных по проникновению алоглиптина в грудное молоко человека. Метформин проникает в грудное молоко у людей в небольших количествах, поэтому нельзя исключить риск возникновения нежелательных реакций у ребенка на грудном вскармливании.

В связи с этим применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано.

Беременность

Клинические исследования по изучению применения препарата Симбикорт Рапихалер или будесонида в комбинации с формотеролом в период беременности не проводились.

В доклинических исследованиях эмбриофетального развития при ингаляционном введении препарата Симбикорт Рапихалер крысам не было выявлено дополнительных эффектов, обусловленных комбинированным применением действующих веществ, или эффектов, обусловленных вспомогательными веществами.

В доклинических исследованиях было выявлено нежелательное воздействие будесонида на развитие плода. С другой стороны, клинические наблюдения женщин в период беременности не выявили повышенного риска пороков развития при применении будесонида. Исследования репродуктивной функции, проводимые на животных, выявили нежелательное воздействие на плод при очень высоких системных экспозициях формотерола. Адекватных клинических данных относительно применения формотерола у беременных женщин нет.

Соответственно, применение препарата Симбикорт Рапихалер при беременности возможно, только если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода. В частности, в I триместре и незадолго до родов Симбикорт Рапихалер можно использовать только при наличии серьезных оснований для назначения.

По многочисленным доступным научным данным, риск нежелательного воздействия на плод при случайном приеме минимален.

Период грудного вскармливания

В исследовании клинической фармакологии было показано, что будесонид при ингаляционном введении проникает в материнское молоко. Однако в крови ребенка, получающего грудное вскармливание, будесонид не был выявлен. На основании фармакокинетических параметров можно полагать, что концентрация в плазме крови ребенка достигает менее 0.17% от концентрации в плазме крови матери. Таким образом, не ожидается воздействия будесонида на ребенка, мать которого принимает препарат Симбикорт Рапихалер в терапевтических дозах.

Неизвестно, проникает ли формотерол в материнское молоко. У самок крыс в молоке обнаруживали формотерол в небольшом количестве. Применять препарат Симбикорт Рапихалер в период грудного вскармливания возможно только при наличии серьезных оснований для назначения.

Противопоказано применение препарата в детском возрасте до 6 лет.

Препарат дозировкой 160 мкг + 4.5 мкг/доза противопоказан в возрасте до 12 лет.

Не требуется коррекции дозы препарата Випдомет у пожилых пациентов в возрасте ≥65 лет. Следует проявлять осторожность при подборе доз алоглиптина ввиду возможного нарушения функции почек у данной группы пациентов.

С осторожностью: у пациентов в возрасте старше 60 лет, выполняющих тяжелую физическую работу, что связано с повышенным риском развития у них лактацидоза.

Лактатацидоз является редким, но серьезным (высокая смертность при отсутствии неотложного лечения) осложнением, которое может возникнуть из-за кумуляции метформина. Случаи лактатацидоза при приеме метформина возникали в основном у пациентов с сахарным диабетом с тяжелой почечной недостаточностью.

Следует учитывать и другие сопряженные факторы риска, такие как декомпенсированный сахарный диабет, кетоз, продолжительное голодание, алкоголизм, печеночная недостаточность и любое состояние, связанное с выраженной гипоксией. Это может помочь снизить частоту случаев возникновения лактатацидоза.

Следует учитывать риск развития лактатацидоза при появлении неспецифических признаков, таких как мышечные судороги, сопровождающиеся диспепсическими расстройствами и/или болью в животе и/или выраженной астенией.

Лактатацидоз характеризуется ацидотической одышкой и гипотермией с последующей комой. Диагностическими лабораторными показателями являются снижение pH крови (менее 7.35), концентрация лактата в плазме крови свыше 5 ммоль/л, повышенные анионный промежуток и отношение лактат/пируват. При подозрении на лактатацидоз пациенту необходимо прекратить прием препарата и немедленно обратиться к врачу (см. раздел "Передозировка").

Функция почек

Алоглиптин и метформин преимущественно выводятся почками. Риск лактатацидоза, связанного с приемом метформина, повышается по мере увеличения степени нарушения функции почек, поэтому перед началом лечения и регулярно в последующем необходимо определять КК: не реже 1 раза в год у пациентов с нормальной функцией почек, и 2-4 раза в год у пожилых пациентов, а также у пациентов с КК на нижней границе нормы.

Следует проявлять особую осторожность при возможном нарушении функций почек у пожилых пациентов при одновременном применении гипотензивных препаратов, диуретиков или НПВП.

Печеночная недостаточность

Нет клинических данных о применении препарата Випдомет 850 у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Применение препарата у таких групп пациентов не рекомендуется.

Хирургические операции

Применение метформина должно быть прекращено за 48 ч до проведения плановых хирургических операций и может быть продолжено не ранее чем через 48 ч после при условии, что в ходе обследования функция почек была признана нормальной.

Применение с другими гипогликемическими лекарственными средствами

Препарат Випдомет 850 не рекомендуется применять в сочетании с производными сульфонилмочевины, поскольку безопасность и эффективность не исследовались.

С целью уменьшения риска развития гипогликемии рекомендуется снижение дозы инсулина и пиоглитазона при одновременном применении с препаратом Випдомет 850 (см. раздел "Режим дозирования").

Изменение клинического статуса пациента с адекватно контролируемым ранее СД2

При проявлении лабораторных отклонений или клинических симптомов заболевания у пациентов с прежде адекватно контролируемым СД2 на фоне лечения препаратом Випдомет 850, у пациентов следует незамедлительно исключить в первую очередь кетоацидоз или лактатацидоз по результатам анализа крови на электролиты и кетоны, плазменную концентрацию глюкозы, а также pH крови, концентрации лактата и пирувата, а также плазменную концентрацию метформина. При развитии ацидоза любой этиологии дальнейшее применение препарата Випдомет 850 прекращают и предпринимают меры по коррекции ацидоза.

Острый панкреатит

В обобщенном анализе 13 клинических исследований применения алоглиптина в дозе 25 мг/сут, 12.5 мг/сут, препарата сравнения и плацебо частота развития острого панкреатита составила 2, 1, 1 или 0 случаев на 1000 пациенто-лет в каждой группе соответственно. В исследовании сердечно-сосудистых исходов частота выявления острого панкреатита у пациентов, проходивших лечение алоглиптином или плацебо, составила 3 и 2 случая на 1000 пациенто-лет соответственно. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита: стойкая, сильная боль в животе, которая может иррадиировать в спину. При подозрении на развитие острого панкреатита прием препарата Випдомет 850 прекращают; при подтверждении развития острого панкреатита прием препарата не возобновляют. Нет данных о том, существует ли повышенный риск развития панкреатита на фоне приема препарата алоглиптина у пациентов с панкреатитом в анамнезе. Поэтому пациентам с панкреатитом в анамнезе следует соблюдать осторожность.

Влияние на функцию печени

В пострегистрационном периоде наблюдения были получены сообщения о нарушениях функции печени, включая печеночную недостаточность при приеме алоглиптина. Их связь с применением препарата не была установлена. Однако пациентов необходимо тщательно обследовать на наличие возможных отклонений функциональных проб печени. Были обнаружены отклонения в функциональных пробах печени и альтернативная этиология их возникновения не установлена, следует рассмотреть прекращение лечения препаратом.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Випдомет 850 не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Тем не менее, необходимо учитывать риск развития гипогликемии при применении препарата в сочетании с другими гипогликемическими препаратами (инсулином или пиоглитазоном) и соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.

Рекомендуется постепенно уменьшать дозу препарата перед прекращением лечения и не рекомендуется резко отменять лечение.

Симбикорт Рапихалер не предназначен для первоначального подбора терапии при бронхиальной астме.

При недостаточной эффективности терапии необходима консультация врача.

Неожиданное и прогрессирующее ухудшение контроля симптомов ХОБЛ является потенциально угрожающим жизни состоянием и требует срочного медицинского вмешательства. В данной ситуации следует рассмотреть возможность повышения дозы ГКС, например, назначение курса пероральных ГКС, или лечения антибиотиками в случае присоединения инфекции.

В масштабном американском исследовании была проведена оценка безопасности использования салметерола, другого агониста β₂-адренорецепторов, по сравнению с плацебо в дополнение к обычной терапии. Было показано увеличение частоты летальных исходов, обусловленных бронхиальной астмой, у пациентов, получавших салметерол, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (13/13176 [0.10%] против 3/13179 [0.02%]). Тем не менее, к настоящему моменту отсутствуют результаты исследований по оценке частоты летальных исходов, обусловленных бронхиальной астмой, у пациентов, получающих формотерол, действующее вещество препарата Симбикорт Рапихалер. Возможно, что повышение риска летального исхода, обусловленного бронхиальной астмой, при лечении салметеролом связано с класс-специфическим эффектом агонистов β₂-адренорецепторов, к которым относится формотерол.

Пациентам рекомендуется постоянно иметь при себе ингаляционный препарат для купирования приступов.

Следует обратить внимание пациента на необходимость регулярного приема поддерживающей дозы препарата Симбикорт Рапихалер в соответствии с назначением врача, даже в случаях отсутствия симптомов заболевания.

Если симптомы бронхиальной астмы поддаются контролю, можно постепенно снижать дозу препарата Симбикорт Рапихалер, при этом важно постоянно следить за состоянием пациентов. Следует назначать наименьшую эффективную дозу препарата Симбикорт Рапихалер.

Лечение препаратом Симбикорт Рапихалер не следует начинать в период обострения или значительного ухудшения течения бронхиальной астмы.

Во время терапии препаратом Симбикорт Рапихалер могут возникать обострения бронхиальной астмы и развиваться серьезные нежелательные явления, связанные с бронхиальной астмой. Пациентам следует продолжать лечение, но обратиться за медицинской помощью при отсутствии контроля над симптомами бронхиальной астмы или в случае ухудшения состояния после начала терапии.

Данные клинических исследований препарата Симбикорт у пациентов с ХОБЛ с пребронходилатационным ОФВ₁ <50% от должного и с постбронходилатационным ОФВ₁ <70% от должного отсутствуют.

Как и при любой другой ингаляционной терапии, возможно возникновение парадоксального бронхоспазма с немедленным усилением хрипов и одышки после приема дозы препарата. В таком случае следует прекратить терапию препаратом Симбикорт , пересмотреть тактику лечения и, при необходимости, назначить альтернативную терапию. При парадоксальном бронхоспазме необходимо безотлагательно применить быстродействующий ингаляционный бронходилататор.

Системное действие может проявиться при приеме любых ингаляционных ГКС, особенно при применении препаратов в высоких дозах в течение длительного периода времени. Проявление системного действия менее вероятно при проведении ингаляционной терапии, чем при применении пероральных ГКС. К возможным системным эффектам относятся подавление функции надпочечников, задержка роста у детей и подростков, снижение минеральной плотности костной ткани, катаракта и глаукома.

Рекомендуется регулярно мониторировать рост детей, длительно получающих ингаляционные ГКС. В случае установленной задержки роста следует пересмотреть терапию с целью снижения дозы ингаляционного ГКС. Необходимо тщательно оценивать соотношение пользы терапии ГКС и возможного риска задержки роста. Основываясь на ограниченных данных исследований о длительном приеме ГКС, можно предположить, что большинство детей и подростков, получающих терапию ингаляционным будесонидом, в конечном итоге достигнут нормальных для взрослых показателей роста. Вместе с тем, сообщалось о небольшой кратковременной задержке роста, в основном, в первый год лечения.

Дети, принимающие иммунодепрессанты, в т.ч. ГКС, более подвержены инфекционным заболеваниям, чем здоровые дети. Например, ветряная оспа и корь могут протекать в очень тяжелой форме и иногда заканчиваться летальным исходом. Необходимо соблюдать особую осторожность и не подвергать детей и взрослых с ослабленным иммунитетом риску заражения вирусами. При риске заражения ветряной оспой назначают лечение иммуноглобулинами местно или смесью иммуноглобулинов в/в. При наличии признаков и симптомов ветряной оспы необходимо назначать противовирусное лечение. Необходимо продолжать антиастматическую терапию в случае вирусной инфекции верхних дыхательных путей. Тем пациентам, у которых бывают тяжелые обострения бронхиальной астмы на фоне вирусной инфекции дыхательных путей, необходимо назначать кратковременное пероральное лечение кортикостероидами.

Из-за потенциально возможного действия ингаляционных ГКС на минеральную плотность костной ткани следует уделять особое внимание пациентам с факторами риска остеопороза, принимающим высокие дозы препарата в течение длительного периода. Исследования длительного применения ингаляционного будесонида у детей в средней суточной дозе 400 мкг (отмеренная доза) или взрослых в суточной дозе 800 мкг (отмеренная доза) не показали значимого действия на минеральную плотность костной ткани. Нет данных относительно действия более высоких доз препарата Симбикорт на минеральную плотность костной ткани.

Если есть основания полагать, что на фоне предшествующей системной терапии ГКС была нарушена функция надпочечников, следует принять меры предосторожности при переводе пациентов на лечение препаратом Симбикорт .

Преимущества ингаляционной терапии будесонидом, как правило, сводят к минимуму необходимость приема пероральных ГКС, однако у пациентов, прекращающих терапию пероральными ГКС, в течение длительного времени может сохраняться недостаточная функция надпочечников. Пациенты, которые в прошлом нуждались в неотложном приеме ГКС в высоких дозах или получали длительное лечение ингаляционными ГКС в высоких дозах, также могут относиться к этой группе риска. Необходимо предусмотреть дополнительное назначение ГКС в период стресса или хирургического вмешательства.

Рекомендуется проинструктировать пациента о необходимости полоскать рот водой после ингаляций для уменьшения риска развития кандидоза слизистой оболочки полости рта и глотки. Также необходимо полоскать рот водой после проведения ингаляций в случае развития кандидоза слизистой оболочки полости рта и глотки.

Следует соблюдать меры предосторожности при лечении пациентов с удлиненным интервалом QT_с. Прием формотерола может вызвать удлинение интервала QT_с.

Следует пересмотреть необходимость применения и дозу ингаляционного ГКС у пациентов с активной или неактивной формами туберкулеза легких, грибковыми, вирусными или бактериальными инфекциями органов дыхания.

При совместном назначении бета₂-адреномиметиков с препаратами, которые могут вызвать или усилить гипокалиемический эффект, например, производные ксантина, стероиды или диуретики, возможно усиление гипокалиемического эффекта бета₂-адреномиметиков. Следует соблюдать особые меры предосторожности у пациентов с нестабильной бронхиальной астмой, применяющих бронходилататоры короткого действия, т.к. риск развития гипокалиемии увеличивается на фоне гипоксии. В таких случаях рекомендуется контролировать концентрацию калия в сыворотке.

Применение формотерола в дозе 90 мкг в течение 3 ч пациентами с острой бронхиальной обструкцией было безопасным. В период лечения следует контролировать концентрацию глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом.

Клинические исследования и мета-анализы показали, что применение ингаляционных ГКС при ХОБЛ может привести к повышению риска пневмонии. Однако абсолютный риск при применении будесонида небольшой. Мета-анализ 11 двойных слепых исследований с участием 10570 пациентов с ХОБЛ не продемонстрировал статистически значимого повышения риска пневмонии у пациентов, получавших будесонид (в т.ч. в комбинации с формотеролом), по сравнению с пациентами, получавшими терапию без будесонида (плацебо или формотерол). Частота развития серьезного нежелательного явления пневмонии составила 1.9% в год при терапии, включающей будесонид, и 1.5% в год – при терапии без будесонида. Объединенное соотношение рисков при сравнении терапии, включающей будесонид, с терапией без будесонида составило 1.15 (95% доверительный интервал (ДИ): 0.83, 1.57). Объединенное соотношение рисков при сравнении будесонида/формотерола с формотеролом или плацебо составило 1.00 (95% ДИ: 0.69, 1.44). Причинно-следственная связь развития пневмонии с применением препаратов, содержащих будесонид, не установлена.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Ожидается, что препарат Симбикорт Рапихалер не оказывает влияния на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.

Алоглиптин и метформин

Одновременный прием алоглиптина (по 100 мг 1 раз/сут) и метформина гидрохлорида (по 1000 мг 2 раза/сут) в течение 6 дней у здоровых добровольцев не сопровождался клинически значимыми изменениями фармакокинетических параметров алоглиптина или метформина.

Исследований фармакокинетического взаимодействия препарата Випдомет с другими лекарственными средствами не проводили, далее приводятся данные по взаимодействию, имеющиеся для каждого из действующих веществ препарата в отдельности.

Алоглиптин

Влияние других лекарственных препаратов на алоглиптин

Алоглиптин в основном выводится в неизмененном виде почками и лишь в незначительной степени метаболизируется ферментной системой цитохрома Р450 (CYP). Поэтому взаимодействия с ингибиторами CYP не наблюдалось и не ожидается.

В клинических исследованиях по взаимодействию с другими лекарственными средствами на фармакокинетические параметры алоглиптина не оказывали клинически значимого влияния следующие препараты: гемфиброзил (ингибитор CYP2C8/9), флуконазол (ингибитор CYP2C9), кетоконазол (ингибитор CYP3A4), циклоспорин (ингибитор Р-гликопротеина), воглибоза (ингибитор α-глюкозидазы), дигоксин, метформин, циметидин, пиоглитазон и аторвастатин.

Влияние алоглиптина на другие лекарственные препараты

В исследованиях in vitro показано, что алоглиптин не ингибирует и не индуцирует изоформы CYP450 в концентрациях, достигаемых при применении алоглиптина в рекомендуемой дозе 25 мг. Взаимодействие с субстратами CYP450 не наблюдалось и не ожидается.

В исследованиях in vitro выявлено, что алоглиптин не является ни субстратом, ни ингибитором ОАТ1, ОАТ3 или ОСТ2. Кроме того, данные клинических исследований не показывают взаимодействия с ингибиторами или субстратами Р-гликопротеина.

В клинических исследованиях по взаимодействию с другими лекарственными средствами алоглиптин не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику следующих препаратов: кофеина, (R)- и (S)-варфарина, пиоглитазона, глибенкламида, толбутамида, декстрометорфана, аторвастатина, мидазолама, пероральных контрацептивов (норэтиндрона и этинилэстрадиола), дигоксина, фексофенадина, метформина или циметидина. Основываясь на этих данных, алоглиптин не ингибирует изоферменты системы цитохрома CYP1А2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, Р-гликопротеин и ОСТ2.

Алоглиптин не оказывал воздействия на протромбиновый индекс или МНО у здоровых добровольцев при одновременном приеме с варфарином.

Комбинация алоглиптина с другими гипогликемическими препаратами

Прием алоглиптина в комбинации с метформином или пиоглитазоном (тиазолидиндион), или ингибитором α-глюкозидазы, или глибенкламидом (производное сульфонилмочевины) не показал клинически значимого фармакокинетического взаимодействия.

Метформин

Противопоказанные комбинации

Йодсодержащие рентгеноконтрастные средства: на фоне функциональной почечной недостаточности у пациентов с сахарным диабетом радиологическое исследование с применением йодсодержащих рентгеноконтрастных средств может вызывать развитие лактоацидоза. Прием препарата Випдомет необходимо прекратить в зависимости от функции почек за 48 ч до или на время рентгенологического исследования с применением йодсодержащих рентгеноконтрастных средств и возобновлять не ранее 48 ч после при условии, что в ходе обследования почечная функция была признана нормальной.

Нерекомендуемые комбинации

Алкоголь: при острой алкогольной интоксикации увеличивается риск развития лактоацидоза, особенно в случае:

• недостаточного питания (голодания), соблюдения низкокалорийной диеты;
• печеночной недостаточности.

Следует избегать употребления алкоголя и приема лекарственных средств, содержащих этанол.

Катионные лекарственные средства (амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм и ванкомицин, циметидин), секретирующиеся в почечных канальцах, конкурируют с метформином за канальцевые транспортные системы и могут приводить к увеличению его С_max. Рекомендуется тщательно контролировать гликемию и корректировать дозу препарата Випдомет и катионных препаратов, выделяемых путем канальцевой секреции, в соответствии с рекомендуемым способом применения, в случае их одновременного применения.

Комбинации, требующие осторожности

Лекарственные средства с непрямым гипергликемическим действием, например, ГКС (системного и местного действия) и тетракозактид, бета₂-адреномиметики, даназол, хлорпромазин при приеме в больших дозах (100 мг/сут) и диуретики: может потребоваться более частый контроль концентрации глюкозы в крови, особенно в начале лечения. При необходимости доза препарата Випдомет может быть скорректирована в процессе лечения и после его прекращения, исходя из уровня гликемии.

Некоторые лекарственные препараты могут оказывать неблагоприятное действие на функцию почек, что может повысить риск развития лактоацидоза, например, НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2 и антагонисты рецепторов ангиотензина II. В случае применения данных препаратов в комбинации с метформином необходимо тщательно контролировать функцию почек.

Гипотензивные лекарственные средства класса ингибиторов АПФ могут снижать концентрацию глюкозы в крови. При необходимости следует скорректировать дозу препарата Випдомет .

Диуретики: одновременный прием "петлевых" диуретиков может привести к развитию лактоацидоза из-за возможной функциональной почечной недостаточности. Не следует назначать препарат Випдомет если КК ниже 60 мл/мин.

При одновременном применении метформина с производными сульфонилмочевины, инсулином, акарбозой, салицилатами возможно развитие гипогликемии.

Нифедипин повышает абсорбцию и С_max метформина.

Гипогликемическое действие метформина могут снижать фенотиазиды, глюкагон, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин, симпатомиметики, никотиновая кислота, изониазид, блокаторы медленных кальциевых каналов, левотироксин натрия.

Одновременное применение с циметидином снижает скорость выведения метформина, что может приводить к развитию лактоацидоза.

У здоровых добровольцев при одновременном применении метформина и пропанолола, а также при применении метформина и ибупрофена не наблюдалось изменения их фармакокинетических показателей.

Метформин может снижать действие антикоагулянтов непрямого действия.

Субстраты транспортера органических катионов 1 и 2 (ОСТ1 и ОСТ2). Метформин является субстратом органических катионов ОСТ1 и ОСТ2. При совместном применении с метформином:

• ингибиторы ОСТ1 (такие как верапамил) могут снизить гипогликемическое действие метформина;
• индукторы ОСТ1 (такие как рифампицин) могут увеличить всасывание метформина в ЖКТ и усилить его гипогликемическое действие;
• ингибиторы ОСТ2 (такие как циметидин, долутегравир, ранолазин, триметоприм, вандетаниб, изавуконазол) могут снизить выведение метформина почками и привести к увеличению его концентрации в плазме крови;
• ингибиторы ОСТ1 и ОСТ2 (такие как кризотиниб, олапариб) могут снизить гипогликемическое действие метформина.

Прием 200 мг кетоконазола 1 раз/сут повышал плазменную концентрацию будесонида (однократная пероральная доза 3 мг) при их совместном применении, в среднем, в 6 раз. При назначении кетоконазола через 12 ч после приема будесонида концентрация в плазме последнего повышалась, в среднем, в 3 раза. Информация о подобном взаимодействии с ингаляционным будесонидом в высоких дозах отсутствует, однако возможно значительное повышение концентрации препарата в плазме крови. Рекомендации по коррекции дозы отсутствуют, следует избегать вышеописанной комбинации препаратов. Если это невозможно, временной интервал между применением ингибитора изофермента цитохрома CYP3A4 и будесонида следует максимально увеличить. Также следует рассмотреть возможность снижения дозы будесонида. Другие мощные ингибиторы CYP3A4, вероятно, также могут значительно повышать концентрацию будесонида в плазме. Поддерживающая терапия препаратом Симбикорт Рапихалер не рекомендуется пациентам, получающим мощные ингибиторы CYP3A4.

Блокаторы β-адренорецепторов могут ослаблять или ингибировать действие формотерола. Препарат Симбикорт Рапихалер не следует назначать одновременно с бета-адреноблокаторами (включая глазные капли), за исключением вынужденных случаев.

Совместное применение препарата Симбикорт Рапихалер с хинидином, дизопирамидом, прокаинамидом, фенотиазинами, антигистаминными препаратами (терфенадином), ингибиторами МАО и трициклическими антидепрессантами может удлинять интервал QT_c и увеличивать риск возникновения желудочковых аритмий.

Кроме того, леводопа, левотироксин, окситоцин и этанол могут снижать толерантность сердечной мышцы к бета₂-адреномиметикам.

Совместное применение ингибиторов МАО, а также препаратов, обладающих подобными свойствами, таких как фуразолидон и прокарбазин, может вызвать повышение АД.

Существует повышенный риск развития аритмий у пациентов при проведении общей анестезии препаратами галогенизированных углеводородов на фоне применения препарата Симбикорт Рапихалер.

При совместном применении препарата Симбикорт Рапихалер с другими бета-адреномиметиками или с антихолинергическими препаратами возможно усиление побочных эффектов формотерола.

В результате применения бета₂-адреномиметиков может возникать гипокалиемия, которая может усиливаться при сопутствующем лечении производными ксантина, минеральными производными ГКС или диуретиками. Гипокалиемия может повышать риск нарушений сердечного ритма у пациентов, принимающих сердечные гликозиды.

Не было отмечено взаимодействия будесонида и формотерола с другими лекарственными препаратами, используемыми для лечения бронхиальной астмы.

Данные по передозировке комбинированного препарата Випдомет отсутствуют.

Алоглиптин

Максимальная доза алоглиптина, применяемая в клинических исследованиях, составляла 800 мг/сут у здоровых добровольцев и 400 мг/сут у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в течение 14 дней. Это в 32 и 16 раз соответственно превышает рекомендуемую суточную дозу алоглиптина (25 мг). Какие-либо серьезные нежелательные явления при приеме препарата в этих дозах отсутствовали.

Лечение: при передозировке может быть рекомендовано промывание желудка и симптоматическое лечение. Алоглиптин слабо диализируется. В клинических исследованиях только 7% дозы удалялось из организма в течение трехчасового сеанса гемодиализа. Данных об эффективности перитонеального диализа алоглиптина нет.

Метформин

Симптомы: значительная передозировка или сопряженные факторы риска могут привести к развитию лактоацидоза.

Лечение: в случае появления признаков лактацидоза лечение препаратом необходимо немедленно прекратить, пациента срочно госпитализировать и, определив концентрацию лактата, уточнить диагноз. Наиболее эффективным мероприятием по выведению из организма лактата и метформина является гемодиализ.

В случае передозировки препарата Випдомет в дополнение к перечисленным выше методам терапии проводят симптоматическое лечение.

Будесонид

Ингаляционное применение в дозах, превышающих рекомендуемые, может привести к кратковременному или продолжительному угнетению гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. При острой передозировке будесонида, даже в случае применения чрезмерных доз, не ожидается клинически значимых эффектов. При хроническом применении препарата в чрезмерных дозах может проявиться системное действие ГКС.

Формотерол

При передозировке формотерола вероятно развитие эффектов, типичных для агонистов β₂-адренорецепторов: тремор, головная боль, тошнота, рвота, учащенное сердцебиение, тахикардия, тахиаритмия, стенокардия, а также повышение или понижение АД, нервозность, мышечные судороги, головокружение, метаболический ацидоз, гипокалиемия и гипергликемия. В случае передозировки формотерола рекомендуется симптоматическое поддерживающее лечение.

Тяжелая передозировка

Если с момента перорального приема препарата в высокой дозе прошло менее часа, и не исключается тяжелая интоксикация, рекомендуются следующие мероприятия: промывание желудка и последующий прием активированного угля (при необходимости – неоднократно), контроль и коррекция нарушений электролитного состава и кислотно-щелочного баланса, введение кардиоселективных бета-адреноблокаторов с осторожностью, в связи с возможным развитием приступа бронхиальной астмы.