Випидия и Далацин

Сахарный диабет 2 типа у взрослых для улучшения гликемического контроля при неэффективности диетотерапии и физических нагрузок:

• в качестве монотерапии;
• в сочетании с другими пероральными гипогликемическими средствами или с инсулином.

Тяжелые инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к клиндамицину микроорганизмами: инфекции верхних дыхательных путей и ЛОР-органов, в т.ч. хронический синусит, вызванный анаэробными бактериями, средний отит (при условии одновременного применения антибактериальных препаратов, активных в отношении аэробных грамотрицательных микроорганизмов), рецидивирующий фаринготонзиллит; инфекции нижних дыхательных путей, в т.ч. пневмония, бронхит, абсцесс легкого, эмпиема плевры; скарлатина; воспалительные заболевания органов малого таза (эндометрит, сальпингит, абсцессы фаллопиевых труб и яичников) и пельвиоперитонит (при условии одновременного применения антибактериальных препаратов, активных в отношении аэробных грамотрицательных микроорганизмов); инфекции кожи и мягких тканей, в т.ч. инфицированные раны, абсцессы, фурункулез, целлюлит (флегмона), импетиго, угри, рожа; интраабдоминальные инфекции, в т.ч. перитонит, абсцессы брюшной полости (при условии одновременного применения антибактериальных препаратов, активных в отношении аэробных грамотрицательных микроорганизмов); инфекции полости рта, в т.ч. периодонтальный абсцесс и периодонтит; инфекционные заболевания костей и суставов, в т.ч. остеомиелит и септический артрит; септицемия; бактериальный эндокардит; токсоплазмозный энцефалит у пациентов со СПИД (в сочетании с пириметамином) при непереносимости стандартной терапии; пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci, у пациентов со СПИД (в сочетании с примахином) при непереносимости или резистентности к стандартной терапии; малярия, вызванная Plasmodium falciparum, в т.ч. с множественной лекарственной резистентностью (в сочетании с хинином).

Чувствительность антибиотиков in vitro меняется в зависимости от географического региона и с течением времени, поэтому при выборе антибактериальной терапии необходимо учитывать местную информацию о резистентности.

Принимают внутрь.

Препарат Випидия можно принимать независимо от приема пищи. Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая, запивая водой.

Рекомендуемая доза препарата Випидия составляет 25 мг 1 раз/сут в качестве монотерапии или в дополнение к метформину, тиазолидиндиону, производным сульфонилмочевины или инсулину, или в качестве трехкомпонентной комбинации с метформином, тиазолидиндионом или инсулином.

В случае если пациент пропустил прием препарата Випидия , он должен принять пропущенную дозу как можно быстрее. Недопустим прием двойной дозы препарата Випидия в один и тот же день.

При назначении препарата Випидия в дополнение к метформину или тиазолидиндиону дозу последних препаратов следует оставить без изменения.

При комбинировании препарата Випидия с производным сульфонилмочевины или инсулином дозу последних целесообразно уменьшить для снижения риска развития гипогликемии.

В связи с риском развития гипогликемии следует соблюдать осторожность при назначении трехкомпонентной комбинации препарата Випидия с метформином и тиазолидиндионом. В случае развития гипогликемии возможно рассмотреть уменьшение дозы метформина или тиазолидиндиона.

Эффективность и безопасность алоглиптина при приеме в тройной комбинации с метформином и производным сульфонилмочевины окончательно не установлены.

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациентам с почечной недостаточностью легкой степени (КК от >50 до ≤80 мл/мин) коррекции дозы препарата Випидия не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК от ≥30 до ≤50 мл/мин) доза препарата Випидия составляет 12.5 мг 1 раз/сут.

Алоглиптин не следует применять у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени и у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в гемодиализе (КК <30 мл/мин). Алоглиптин не изучался у пациентов, проходящих перитонеальный диализ.

У пациентов с почечной недостаточностью рекомендуется проводить оценку функции почек до начала лечения препаратом Випидия и периодически в процессе лечения.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Не требуется коррекции дозы препарата Випидия у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (от 5 до 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Препарат не исследовался у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), поэтому его не следует применять у данной группы пациентов.

Пациенты старше 65 лет

Не требуется коррекции дозы препарата Випидия у пациентов старше 65 лет. Тем не менее, следует особенно тщательно подбирать дозу алоглиптина в связи с потенциальной возможностью снижения функции почек у данной группы пациентов.

Рекомендуемая доза составляет 1 суппозиторий интравагинально предпочтительно перед сном в течение 3 дней подряд.

Правила использования препарата

Введение суппозиториев без аппликатора

1. Необходимо извлечь суппозиторий из фольги.
2. В положении лежа на спине подтянуть колени к груди.
3. Осторожно ввести суппозиторий во влагалище с помощью среднего пальца руки как можно глубже.

Введение суппозиториев с помощью аппликатора

1. Пластиковый аппликатор, находящийся в упаковке с препаратом, предназначен для облегчения введения суппозитория во влагалище.
2. Необходимо извлечь суппозиторий из фольги.
3. Следует поместить плоский конец суппозитория в отверстие аппликатора.
4. В положении лежа на спине подтянуть колени к груди.
5. Держа аппликатор горизонтально за ребристый конец корпуса, осторожно ввести его во влагалище как можно глубже.
6. Медленно нажимая на поршень, ввести суппозиторий во влагалище.
7. Следует осторожно извлечь аппликатор из влагалища.
8. После каждого использования аппликатор следует вымыть теплой водой с мылом и дать ему полностью высохнуть.

• повышенная чувствительность к алоглиптину или к любому вспомогательному веществу, или серьезные реакции гиперчувствительности к любому ДПП-4 ингибитору в анамнезе, в т.ч. анафилактические реакции, анафилактический шок и ангионевротический отек;
• сахарный диабет 1 типа;
• диабетический кетоацидоз;
• хроническая сердечная недостаточность (функциональный класс III-IV по NYHA);
• тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) из-за отсутствия клинических данных о применении;
• тяжелая почечная недостаточность;
• беременность (в связи с отсутствием клинических данных по применению);
• период грудного вскармливания (в связи с отсутствием клинических данных по применению);
• детский и подростковый возраст до 18 лет (в связи с отсутствием клинических данных по применению).

С осторожностью:

• острый панкреатит в анамнезе;
• у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести;
• в комбинации с производным сульфонилмочевины или инсулином;
• прием трехкомпонентной комбинации препарата Випидия с метформином и тиазолидиндионом.

Повышенная чувствительность к клиндамицину или линкомицину; детский возраст до 3 лет; одновременное применение с эритромицином или хлорамфениколом.

С осторожностью: желудочно-кишечные заболевания в анамнезе (особенно колит), миастения, тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность, бронхиальная астма, одновременное применение с миорелаксантами периферического действия.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи), частота не установлена (данные постмаркетинговых наблюдений).

Со стороны нервной системы: часто - головная боль.

Со стороны ЖКТ: часто - боль в эпигастральной области, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, диарея; частота не установлена - острый панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота не установлена - нарушение функции печени, в т.ч. печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - зуд, сыпь; частота не установлена - эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, ангионевротический отек, крапивница.

Инфекционные или паразитарные заболевания: часто - инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит.

Со стороны иммунной системы: частота не установлена - реакции гиперчувствительности, включая анафилактическую реакцию.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - гипогликемия в случае совместного применения с производными сульфонилмочевины или препаратами инсулина.

Безопасность применения клиндамицина в форме вагинального крема оценивали как у небеременных пациенток, так и у пациенток в период II и III триместров беременности.

Таблица. Нежелательные лекарственные реакции

* Нежелательные лекарственные реакции, выявленные в пострегистрационном периоде.

Алоглиптин является сильнодействующим и высокоселективным ингибитором ДПП-4. Его избирательность в отношении ДПП-4 более чем в 10000 раз превосходит его действие в отношении других родственных ферментов, включая ДПП-8 и ДПП-9. ДПП-4 является основным ферментом, участвующим в быстром разрушении гормонов семейства инкретинов: глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП).

Гормоны семейства инкретинов секретируются в кишечнике, их концентрация повышается в ответ на прием пищи. ГПП-1 и ГИП увеличивают синтез инсулина и его секрецию β-клетками поджелудочной железы. ГПП-1 также ингибирует секрецию глюкагона и уменьшает продукцию глюкозы печенью. Поэтому, повышая концентрацию инкретинов, алоглиптин увеличивает глюкозозависимую секрецию инсулина и уменьшает секрецию глюкагона при повышенной концентрации глюкозы в крови. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа с гипергликемией эти изменения секреции инсулина и глюкагона приводят к снижению концентрации гликозилированного гемоглобина НbА1с и уменьшению концентрации глюкозы в плазме крови как натощак, так и постпрандиально.

Клиндамицина фосфат не активен in vitro, но быстро гидролизуется in vivo с образованием клиндамицина, обладающего антибактериальной активностью. Клиндамицин относится к группе антибиотиков-линкозамидов, который ингибирует синтез белков в микробной клетке за счет взаимодействия с 50S-субъединицей рибосом и влияет на процесс трансляции.

Клиндамицин, подобно большинству ингибиторов синтеза белка, главным образом является бактериостатиком, эффективность которого связана с длительностью сохранения концентрации активного вещества на более высоком уровне, чем МПК инфицирующего организма.

Резистентность к клиндамицину в большинстве случаев возникает из-за модификации целевых участков рибосом обычно посредством химической модификации азотистых оснований РНК или точечных мутаций РНК или иногда мутаций белков. В условиях in vitro у некоторых организмов продемонстрирована перекрестная резистентность между линкозамидами, макролидами и стрептограминами В. Существует перекрестная резистентность между клиндамицином и линкомицином.

В условиях in vitro к клиндамицину чувствительны следующие микроорганизмы, вызывающие бактериальные вагинозы: Gardnerella vaginalis, Mobiluncus spp., Mycoplasma hominis, Bacteroides spp., Peptostreptococcus spp.

Для установления диагноза и направления лечения бактериального вагиноза обычно не проводятся исследования культуры и чувствительности бактерий. Не существует стандартной методологии для оценки чувствительности потенциальных патогенов бактериального вагиноза (Gardnerella vaginalis, Mobiluncus spp.). Методы определения чувствительности Bacteroides spp. и грамположительных анаэробных кокков, а также Mycoplasma spp. описаны Институтом клинических и лабораторных стандартов (Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI)), и пограничные значения чувствительности грамотрицательных и грамположительных анаэробных бактерий к клиндамицину опубликованы Европейским комитетом по определению чувствительности к антимикробным препаратам (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing - EUCAST). Для клинических изолятов, которые в результате анализа оказались чувствительны к клиндамицину, но резистентными к эритромицину, следует провести также анализ для определения резистентности к клиндамицину, используя D-тест. Тем не менее, пограничные значения предназначены скорее для определения направления системного лечения антибиотиками, чем местного лечения.

Фармакокинетика алоглиптина имеет сходный характер у здоровых лиц и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Всасывание

Абсолютная биодоступность алоглиптина составляет приблизительно 100%. Одновременный прием с пищей с высоким содержанием жиров не оказывал влияние на AUC алоглиптина, поэтому его можно принимать вне зависимости от приема пиши. У здоровых лиц после однократного перорального приема до 800 мг алоглиптина отмечается быстрая абсорбция препарата с достижением со средним значением TC_max в интервале от 1 до 2 ч с момента приема.

AUC алоглиптина пропорционально увеличивается при однократном приеме в терапевтическом диапазоне доз от 6.25 мг до 100 мг. Коэффициент вариабельности AUC алоглиптина среди пациентов небольшой (17%). AUC_(0-inf) алоглиптина после однократного приема была схожа с AUC_(0-24) после приема такой же дозы 1 раз/сут в течение 6 дней. Это указывает на отсутствие временной зависимости в кинетике алоглиптина после многократного приема.

Ни у здоровых добровольцев, ни у пациентов с сахарным диабетом 2 типа не наблюдалось клинически значимой кумуляции алоглиптина после многократного приема.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет примерно 20-30%. После однократного в/в введения алоглиптина в дозе 12.5 мг у здоровых добровольцев V_d в терминальной фазе составлял 417 л, что указывает на то, что алоглиптин хорошо распределяется в тканях.

Метаболизм

Алоглиптин не подвергается интенсивному метаболизму, от 60 до 70% алоглиптина выводится в неизмененном виде почками.

После введения ¹⁴С-меченного алоглиптина внутрь были определены два основных метаболита: N-деметилированный алоглиптин, М-I (<1% исходного вещества), и N-ацетилированный алоглиптин, М-II (<6% исходного вещества). М-I является активным метаболитом и высокоселективным ингибитором ДПП-4, схожим по действию с самим алоглиптином; М-II не проявляет ингибирующую активность по отношению к ДПП-4 или другим ДПП ферментам.

В исследованиях in vitro было выявлено, что CYP2D6 и CYP3A4 участвуют в ограниченном метаболизме алоглиптина.

Также исследования in vitro показывают, что алоглиптин не индуцирует CYP1A2, CYP2C9, CYP2B6 и не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4 в концентрациях, достигаемых при рекомендуемой дозе алоглиптина 25 мг. В условиях in vitro алоглиптин может в небольшой степени индуцировать CYP3A4, однако в условиях in vivo алоглиптин не индуцирует CYP3A4.

Алоглиптин не ингибирует почечные транспортеры органических анионов человека первого (ОАТ1), третьего (ОАТ3) типов и почечные транспортеры органических катионов человека второго (ОСТ2) типа.

Алоглиптин существует преимущественно в виде (R)-энантиомера (>99%) и в условиях in vivo или в небольших количествах, или вообще не подвергается хиральному преобразованию в (S)-энантиомер. (S)-энантиомер не обнаруживается при приеме алоглиптина в терапевтических дозах.

Выведение

После перорального приема ¹⁴С-меченного алоглиптина 76% общей радиоактивности было выведено почками и 13% - через кишечник. Средний почечный клиренс алоглиптина (170 мл/мин) больше, чем средняя скорость клубочковой фильтрации (около 120 мл/мин), что позволяет предположить, что алоглиптин частично выводится за счет активной почечной экскреции. Средний терминальный T_1/2 составляет приблизительно 21 ч.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью. Исследование алоглиптина в дозе 50 мг/сут было проведено у пациентов с различной степенью тяжести хронической почечной недостаточности. Включенные в исследование пациенты были разделены на 4 группы в соответствии с формулой Кокрофта-Голта: пациенты с легкой (КК от 50 до 80 мл/мин), средней степенью тяжести (КК от 30 до 50 мл/мин) и тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин), а также пациенты с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, нуждающиеся в гемодиализе.

AUC алоглиптина у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести увеличивалась приблизительно в 1.7 раз по сравнению с контрольной группой. Тем не менее, данное увеличение AUC находилось в пределах допустимого отклонения для контрольной группы, поэтому коррекция дозы препарата у таких пациентов не требуется.

Увеличение AUC алоглиптина приблизительно в 2 раза по сравнению с контрольной группой отмечалось у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести. Приблизительно четырехкратное увеличение AUC отмечалось у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, а также у пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности но сравнению с контрольной группой. Пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности проводили гемодиализ сразу же после приема алоглиптина. Около 7% дозы удалялось из организма в течение 3-часового сеанса диализа.

Таким образом, для достижения терапевтической концентрации алоглиптина в плазме крови, сходной с таковой у пациентов с нормальной функцией почек, необходима коррекция дозы у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести. Алоглиптин не рекомендуется применять у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, а также с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения гемодиализа.

Пациенты с печеночной недостаточностью. У пациентов с печеночной недостаточности средней степени тяжести AUC и C_max алоглиптина уменьшаются приблизительно на 10% и 8%, соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Данные значения клинически не значимы. Таким образом, коррекция дозы препарата при печеночной недостаточности легкой и средней степени тяжести (от 5 до 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) не требуется. Нет клинических данных о применении алоглиптина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью).

Другие группы пациентов. Возраст (65-81 лет), пол, раса, масса тела пациентов не оказывали клинически значимого воздействия на фармакокинетические параметры алоглиптина. Коррекции дозы препарата не требуется.

Фармакокинетика у детей и подростков в возрасте до 18 лет не исследовалась.

После в/м введения в дозе 600 мг C_max в плазме в среднем составляет 9 мкг/мл и достигается в течение 1-3 ч, после в/в инфузии в дозе 300 мг в течение 10 мин или 600 мг в течение 20 мин C_max составляет 7 мкг/мл и 10 мкг/мл соответственно, достигается к окончанию введения клиндамицина. Сывороточные концентрации клиндамицина превышают МИК для большинства чувствительных микроорганизмов в течение не менее 6 ч после введения в рекомендуемых дозах.

40-90% введенного клиндамицина связывается в организме с белками плазмы. Клиндамицин легко проникает в большинство тканей и жидкостей организма, не проникает через неповрежденный ГЭБ (при воспалении мозговых оболочек проницаемость увеличивается незначительно). Концентрация клиндамицина в костной ткани достигает примерно 40% (20-75%) его концентрации в сыворотке крови. В материнском молоке концентрация клиндамицина составляет 50-100% его концентрации в сыворотке крови, в синовиальной жидкости - 50%, в мокроте - 30-75%, в перитонеальной жидкости - 50%, в крови плода - 40%, в гное - 30%, в плевральной жидкости - 50-90% концентрации в сыворотке крови.

Почти полностью метаболизируется в печени с образованием N-деметильного и сульфоксидного активных метаболитов. Т_1/2 у взрослых составляет в среднем около 2.4 ч. В неизмененном виде из организма выводится около 10% клиндамицина почками, 3.6% кишечником. Остальное количество выводится в виде неактивных метаболитов, главным образом, с желчью и калом. Клиндамицин не выводится с помощью гемодиализа и перитонеального диализа.

При тяжелой печеночной или почечной недостаточности Т_1/2 удлиняется до 3-5 ч.

Не проводилось исследований применения алоглиптина у беременных женщин. Исследования на животных не показали прямого или непрямого негативного воздействия алоглиптина на репродуктивную систему. Однако в целях предосторожности применение препарата Випидия при беременности противопоказано.

Отсутствуют данные о проникновении алоглиптина в грудное молоко у человека. Исследования на животных показали, что алоглиптин выделяется с грудным молоком, поэтому нельзя исключить риск возникновения побочных эффектов у грудных детей. В связи с этим применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано.

При применении клиндамицина интравагинально во II или III триместре беременности увеличения частоты врожденных аномалий плода не отмечалось. Если Далацин суппозитории вагинальные применяется во время II или III триместров беременности (хотя официальных исследований по применению суппозиториев у беременных женщин не проводилось), то неблагоприятное влияние на плод представляется маловероятным. Применение препарата во II-III триместрах беременности возможно, если потенциальная польза для матери превосходит риск для плода.

Адекватных контролируемых исследований по применению препарата в I триместре беременности не проводилось, поэтому Далацин суппозитории вагинальные можно назначать женщинам в I триместре беременности только по абсолютным показаниям, т.е. когда потенциальная польза терапии препаратом превосходит потенциальный риск для плода.

В исследованиях на животных при введении клиндамицина п/к или внутрь каких-либо отрицательных влияний на плод не обнаружено, за исключением случаев приема препарата в дозах, токсичных для матери.

Неизвестно, выделяется ли клиндамицин с грудным молоком после интравагинального применения. Клиндамицин обнаружен в грудном молоке в концентрации <0.5-3.8 мкг/мл после системного применения. Клиндамицин обладает потенциальной способностью оказывать нежелательные эффекты на микрофлору ЖКТ у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, такие как диарея или кровь в кале, или сыпь. Если кормящей матери требуется применение клиндамицина перорально или в/в, это не является причиной для прекращения грудного вскармливания, но можно отдать предпочтение альтернативному лекарственному препарату. Следует учитывать пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка, а также клиническую необходимость применения клиндамицина у матери и любые потенциальные нежелательные эффекты, связанные с клиндамицином или основным заболеванием матери, для ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

Применение с другими гипогликемическими препаратами

С целью уменьшения риска развития гипогликемии рекомендуется снижение дозы производных сульфонилмочевины, инсулина или комбинации пиоглитазона (тиазолидиндиона) с метформином при одновременном применении с препаратом Випидия .

Неизученные комбинации

Эффективность и безопасность применения препарата Випидия в комбинации с ингибиторами натрий-зависимых котранспортеров глюкозы 2 или аналогами глюкагоноподобного пептида и в тройной комбинации с метформином и производными сульфонилмочевины не исследовались.

Почечная недостаточность

Т.к. пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести требуется проводить коррекцию дозы препарата Випидия , рекомендуется проводить оценку функции почек до начала и периодически в течение лечения.

Опыт применения алоглиптина у пациентов, находящихся на гемодиализе, ограничен. Препарат Випидия не следует применять у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, а также у пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, требующей гемодиализа. Алоглиптин не изучался у пациентов, проходящих перитонеальный диализ.

Острый панкреатит

Применение ингибиторов ДПП-4 связано с потенциальным риском развития острого панкреатита. В обобщенном анализе 13 клинических исследований применения алоглиптина в дозе 25 мг/сут, 12.5 мг/сут, препарата сравнения и плацебо частота развития острого панкреатита составила 2, 1, 1 или 0 случаев на 1000 пациенто-лет в каждой группе соответственно. В исследовании сердечно-сосудистых исходов частота выявления острого панкреатита у пациентов, проходивших лечение алоглиптином или плацебо, составила 3 и 2 случая на 1000 пациенто-лет соответственно. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита: стойкая сильная боль в животе, которая может иррадиировать в спину. При подозрении на развитие острого панкреатита прием препарата Випидия прекращают; при подтверждении острого панкреатита прием препарат не возобновляют. Нет данных о том, существует ли повышенный риск развития панкреатита на фоне приема препарата Випидия у пациентов с панкреатитом в анамнезе. Поэтому при применении препарата у пациентов с панкреатитом в анамнезе следует соблюдать осторожность.

Печеночная недостаточность

Были получены постмаркетинговые сообщения о нарушениях функции печени, включая печеночную недостаточность при приеме алоглиптина. Их связь с применением препарата не была установлена. Однако пациентов необходимо тщательно обследовать на наличие возможных отклонений функции печени. Если обнаружены отклонения в функции печени и альтернативная этиология их возникновения не установлена, следует рассмотреть возможность прекращения лечения препаратом.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Випидия не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Тем не менее, следует учитывать риск развития гипогликемии при применении препарата в сочетании с другими гипогликемическими препаратами (производные сульфонилмочевины, инсулин или комбинированная терапия с пиоглитазоном и метформином) и соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.

В случае развития реакции гиперчувствительности или тяжелой кожной реакции, таких как лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром), синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и острый генерализованный экзантематозный пустулез, следует прекратить лечение клиндамицином и начать соответствующую терапию этих осложнений.

Антибактериальные препараты подавляют нормальную флору кишечника, что может способствовать усиленному размножению Clostridium difficile, продуцирующих токсины А и В, и приводить к развитию Clostridium difficile-ассоциированной диареи. Все случаи развития диареи у пациентов на фоне антибиотикотерапии должны рассматриваться как подозрительные на развитие Clostridium difficile-ассоциированной диареи. Необходим тщательный сбор анамнеза в случае развития Clostridium difficile-ассоциированной диареи в течение 2 месяцев после назначения антибактериальных препаратов. После постановки диагноза псевдомембранозного колита в легких случаях достаточно отмены лечения и применения ионообменных смол (колестирамин, колестипол), в случаях средней тяжести и в тяжелых случаях показано возмещение потери жидкости, электролитов и белка, назначение антибактериального препарата, эффективного в отношении Clostridium difficile.

Препараты, снижающие моторику ЖКТ, не следует назначать одновременно с клиндамицином.

Клиндамицин следует с осторожностью применять у пациентов с заболеваниями ЖКТ в анамнезе, особенно колитом. Антибиотик-ассоциированный колит и диарея возникают чаще и в более тяжелой форме у ослабленных пациентов и/или пациентов пожилого возраста.

При применении всех антибактериальных средств, включая клиндамицин, возможен избыточный рост нечувствительных к данному препарату микроорганизмов, особенно дрожжеподобных грибов. При развитии суперинфекции следует принять соответствующие меры в зависимости от клинической ситуации.

Клиндамицин не следует назначать для лечения менингита, т.к. он плохо проникает через ГЭБ.

При применении препарата в высоких дозах необходим контроль концентрации клиндамицина в плазме крови. Если лечение проводится в течение продолжительного периода времени, следует регулярно проводить исследования функции печени и почек.

У пациентов с нарушением функции печени и почек коррекции дозы не требуется, поскольку клиндамицин практически не накапливается в организме, если вводится с интервалом 8 ч. Пациентам с тяжелой печеночной и/или почечной недостаточностью необходимо назначать клиндамицин с осторожностью и контролировать функцию печени (печеночные ферменты) и почек.

Влияние других лекарственных препаратов на алоглиптин

Алоглиптин в основном выводится из организма в неизмененном виде почками, и в незначительной степени метаболизируется ферментной системой цитохрома CYP450.

В исследованиях по взаимодействию с другими лекарственными средствами на фармакокинетику алоглиптина не оказывали клинически значимого эффекта следующие препараты: гемфиброзил (ингибитор CYP2C8/9), флуконазол (ингибитор CYP2C9), кетоконазол (ингибитор CYP3A4), циклоспорин (ингибитор Р-гликопротеина), ингибитор α-глюкозидазы, дигоксин, метформин, циметидин, пиоглитазон или аторвастатин.

Влияние алоглиптина на другие лекарственные препараты

В исследованиях in vitro показано, что алоглиптин не ингибирует и не индуцирует изоферменты CYP450 в концентрациях, достигаемых при приеме алоглиптина в рекомендуемой дозе 25 мг. Взаимодействия с изоферментами CYP450 не ожидается, и выявлено не было.

В исследованиях in vitro выявлено, что алоглиптин не является ни субстратом, ни ингибитором ОАТ1, ОАТ3 и ОСТ2. Кроме того, данные клинических исследований не указывают на взаимодействие с ингибиторами или субстратами Р-гликопротеина.

В клинических исследованиях по взаимодействию с другими лекарственными средствами алоглиптин не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику следующих препаратов: кофеина, (R)- и (S)-варфарина, пиоглитазона, глибенкламида, толбутамида, декстрометорфана, аторвастатина, мидазолама, пероральных контрацептивов (норэтиндрон и этинилэстрадиол), дигоксина, фексофенадина, метформина или циметидина. Основываясь на этих данных, алоглиптин не ингибирует изоферменты системы цитохрома CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, Р-гликопротеин и ОСТ2.

Алоглиптин не влиял на протромбиновый индекс или MHO у здоровых добровольцев при одновременном приеме с варфарином.

При одновременном приеме алоглиптина в комбинации с метформином, или пиоглитазоном (тиазолидиндион), или ингибитором α-глюкозидазы, или глибенкламидом (производное сульфонилмочевины) не наблюдалось клинически значимого фармакокинетического взаимодействия.

Установлено, что in vitro проявляется антагонизм между клиндамицином и эритромицином. Поскольку данный антагонизм может быть клинически значимым, эти лекарственные средства не следует принимать одновременно.

При одновременном применении клиндамицина с хлорамфениколом отмечается взаимное ослабление действия за счет того, что хлорамфеникол может вытеснять клиндамицин из связанного состояния или препятствовать его связыванию с субъединицей 50S бактериальных рибосом.

Установлено, что при в/в введении клиндамицин нарушает нейромышечную передачу и, следовательно, может усиливать действие других нейромышечных блокаторов или миорелаксантов периферического действия, поэтому клиндамицин следует применять с осторожностью у пациентов, получающих препараты этих групп, такие как векурония бромид, рокурония бромид, гентамицин, рапакурония бромид (с магнием) или панкурония бромид. Описано синергическое влияние других антибиотиков при их применении с клиндамицином на блокаторы нейромышечной проводимости. В связи с этим следует быть крайне внимательным при применении антибиотиков вместе с миорелаксантами, поскольку их синергическое действие при совместном применении может вызвать более глубокое и длительное расслабление мышц и может задерживать выздоровление.

У пациентов, получавших клиндамицин в сочетании с антагонистами витамина К (например, варфарином, аценокумаролом и флуиндионом), наблюдалось повышение показателей, характеризующих свертывающую способность крови (протромбиновое время и МНО), и/или кровотечение. В связи с этим, у пациентов, получающих лечение антагонистами витамина К, следует осуществлять частый мониторинг результатов коагуляционных тестов.

Клиндамицин фармацевтически несовместим с ампициллином, фенитоином, барбитуратами, аминофиллином, кальция глюконатом, магния сульфатом, цефтриаксоном и ципрофлоксацином.

Максимальная доза алоглиптина в клинических исследованиях составляла 800 мг/сут у здоровых добровольцев и 400 мг/сут у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в течение 14 дней. Это в 32 и 16 раз, соответственно, превышает рекомендуемую суточную дозу 25 мг алоглиптина. Какие-либо серьезные нежелательные явления при приеме препарата в этих дозах отсутствовали.

Лечение: при передозировке может быть рекомендовано промывание желудка и симптоматическое лечение. Алоглиптин слабо диализируется. В клинических исследованиях только 7% дозы удалялось из организма в течение 3-часового сеанса диализа. Данных об эффективности перитонеального диализа алоглиптина нет.

При интравагинальном применении крема Далацин возможна абсорбция клиндамицина в количествах, достаточных для развития системных реакций.

Случайное попадание препарата в ЖКТ также может вызвать системные эффекты, сходные с теми, которые возникают после приема внутрь клиндамицина в терапевтических дозах. К возможным системным побочным эффектам можно отнести диарею, геморрагическую диарею, включая псевдомембранозный колит.

Лечение: при необходимости проводят симптоматическую и поддерживающую терапию.