Випидия и Мовектро

Сахарный диабет 2 типа у взрослых для улучшения гликемического контроля при неэффективности диетотерапии и физических нагрузок:

• в качестве монотерапии;
• в сочетании с другими пероральными гипогликемическими средствами или с инсулином.

• лечение рассеянного склероза рецидивирующего (ремиттирующего) течения.

Принимают внутрь.

Препарат Випидия можно принимать независимо от приема пищи. Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая, запивая водой.

Рекомендуемая доза препарата Випидия составляет 25 мг 1 раз/сут в качестве монотерапии или в дополнение к метформину, тиазолидиндиону, производным сульфонилмочевины или инсулину, или в качестве трехкомпонентной комбинации с метформином, тиазолидиндионом или инсулином.

В случае если пациент пропустил прием препарата Випидия , он должен принять пропущенную дозу как можно быстрее. Недопустим прием двойной дозы препарата Випидия в один и тот же день.

При назначении препарата Випидия в дополнение к метформину или тиазолидиндиону дозу последних препаратов следует оставить без изменения.

При комбинировании препарата Випидия с производным сульфонилмочевины или инсулином дозу последних целесообразно уменьшить для снижения риска развития гипогликемии.

В связи с риском развития гипогликемии следует соблюдать осторожность при назначении трехкомпонентной комбинации препарата Випидия с метформином и тиазолидиндионом. В случае развития гипогликемии возможно рассмотреть уменьшение дозы метформина или тиазолидиндиона.

Эффективность и безопасность алоглиптина при приеме в тройной комбинации с метформином и производным сульфонилмочевины окончательно не установлены.

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациентам с почечной недостаточностью легкой степени (КК от >50 до ≤80 мл/мин) коррекции дозы препарата Випидия не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК от ≥30 до ≤50 мл/мин) доза препарата Випидия составляет 12.5 мг 1 раз/сут.

Алоглиптин не следует применять у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени и у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в гемодиализе (КК <30 мл/мин). Алоглиптин не изучался у пациентов, проходящих перитонеальный диализ.

У пациентов с почечной недостаточностью рекомендуется проводить оценку функции почек до начала лечения препаратом Випидия и периодически в процессе лечения.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Не требуется коррекции дозы препарата Випидия у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (от 5 до 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Препарат не исследовался у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), поэтому его не следует применять у данной группы пациентов.

Пациенты старше 65 лет

Не требуется коррекции дозы препарата Випидия у пациентов старше 65 лет. Тем не менее, следует особенно тщательно подбирать дозу алоглиптина в связи с потенциальной возможностью снижения функции почек у данной группы пациентов.

Препарат принимают внутрь, до или после приема пищи, в одно и то же время. Таблетки принимают не разжевывая и запивая водой.

Лечение курсовое. Каждый курс состоит из применения 1 или 2 таблеток по 10 мг в течение первых четырех или пяти дней периода в 4 недели.

Начальная терапия: обычно лечение препаратом начинают с 2 лечебных курсов. В зависимости от выраженности заболевания может быть рекомендовано 4 курса лечения сразу. Интервал между курсами лечения препаратом Мовектро в рамках Начальной терапии составляет 4 недели.

Начальная терапия, включающая 4 последовательных курса, рекомендуется пациентам с выраженной активностью заболевания, что подтверждается до начала лечения методом МРТ в режиме T₁ при использовании диагностических контрастирующих препаратов на основе гадолиния.

Повторная терапия - это дополнительные курсы, которые начинают через 48 и 52 недели после завершения Начальной терапии.

Эффективность и безопасность препарата в более высоких дозах или дополнительного курсового лечения после 96 недель от начала лечения не изучались.

Критерии начала и продолжения терапии

Перед началом лечения и далее через определенные интервалы выполняют общий клинический анализ крови для подтверждения возможности начала или продолжения лечения.

При необходимости, курс может быть отложен до улучшения общего состояния пациента (например, при остром инфекционном заболевании), а также для восстановления показателей крови.

Пациента предупреждают о том, когда начнется или продолжится лечение в дальнейшем.

Начинать лечение препаратом Мовектро рекомендуется только при отсутствии отклонений показателей общего клинического анализа крови.

Перед началом каждого из последующих курсов лечения необходимо удостовериться, что гематологические параметры соответствуют критериям, приведенным в Таблице 1.

Таблица 1.

Лечение следует отложить, если один или несколько показателей снижены. Лечение может быть возобновлено только после восстановления показателей до уровня указанного в таблице 2.

Таблица 2.

Расчет дозы

Расчет дозы проводится лечащим врачом на основе количества необходимых курсов лечения и массы тела пациента в соответствии с таблицами 3 и 4. Например, если масса тела пациента составляет 85 кг и ему предстоит первый курс начальной терапии, то необходим блистер, содержащий 8 таблеток.

Таблица 3.

*- не всем пациентам необходимо проведение 3 и 4 курсов начальной терапии

** - эффективность и безопасность препарата Мовектро у пациентов с массой тела менее 40 кг не изучалась, решение о подборе дозы принимается лечащим врачом

Таблица 4.

** - эффективность и безопасность препарата Мовектро у пациентов с массой тела менее 40 кг не изучалась, решение о подборе дозы принимается лечащим врачом.

Длительность курса лечения

Необходимое количество таблеток следует принимать в течение 4 или 5 дней в соответствии с рассчитанной дозой. Упаковка содержит указания о количестве таблеток (1 или 2 таблетки), которое нужно принимать ежедневно. Обычная схема приема представлена в таблице 5.

Таблица 5.

Принимать таблетки следует в соответствии с Инструкцией по использованию специальной упаковка препарата Мовектро .

Нарушение схемы приема препарата

При пропуске приема в течение дня (1 или 2 таблеток) следует принять таблетки в этот же день.

Если после пропуска очередного приема прошло более суток, не следует применять пропущенную дозу препарата вместе с планируемой дозой. Следует принять пропущенную дозу на следующий день и таким образом удлинить прием препарата на сутки.

Например, если пациент забыл принять препарат на 3-й день и вспомнили об этом только на следующий день (4-й день), то следует принять пропущенную дозу на 4-й день, при этом курс лечения продлится на 1 день. Если пропущено 2 последовательных приема (например, 3-й день и 4-й день), то следует принять пропущенные таблетки в последующие 2 дня, при этом курс лечения продлится на 2 дня.

Если пациент принял дозу выше рекомендованной, то он должен обратиться за помощью к врачу для оценки состояния и определения возможности продолжения лечения.

Инструкция по использованию специальной упаковка препарата Мовектро

1. Вымыть и насухо вытереть руки, приготовить стакан питьевой воды.
2. Перевернуть упаковку препарата, чтобы определить, какую таблетку (таблетки) необходимо принять.
3. Взять упаковку в левую руку таким образом, чтобы центральная кнопка была расположена перед Вами.
4. Нажать центральную кнопку большим пальцем правой руки и удерживать ее в нажатом состоянии.
5. Нажать и удерживать в нажатом состоянии кнопки, расположенные на боковых поверхностях упаковки пальцами левой руки. Отпустить центральную кнопку. Вытянуть блистер с таблетками правой рукой и отпустить кнопки, расположенные на боковых поверхностях упаковки.
6. Выдавить большим пальцем в ладонь 1 или 2 таблетки, согласно предписанной схеме лечения.
7. Положить таблетку в рот и запить водой. Таблетку необходимо проглотить сразу, не разжевывая и не рассасывая. Необходимо избегать длительного контакта таблетки с кожей рук, и не трогать руками нос, глаза и другие части тела.
8. Вернуть блистер с таблетками назад в упаковку.
9. Тщательно вымыть руки с мылом.

Таблетки следует хранить в упаковке до следующего приема препарата. Нельзя перекладывать таблетки в другую упаковку. Упаковку с таблетками следует хранить в безопасном, недоступном для детей месте.

• повышенная чувствительность к алоглиптину или к любому вспомогательному веществу, или серьезные реакции гиперчувствительности к любому ДПП-4 ингибитору в анамнезе, в т.ч. анафилактические реакции, анафилактический шок и ангионевротический отек;
• сахарный диабет 1 типа;
• диабетический кетоацидоз;
• хроническая сердечная недостаточность (функциональный класс III-IV по NYHA);
• тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) из-за отсутствия клинических данных о применении;
• тяжелая почечная недостаточность;
• беременность (в связи с отсутствием клинических данных по применению);
• период грудного вскармливания (в связи с отсутствием клинических данных по применению);
• детский и подростковый возраст до 18 лет (в связи с отсутствием клинических данных по применению).

С осторожностью:

• острый панкреатит в анамнезе;
• у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести;
• в комбинации с производным сульфонилмочевины или инсулином;
• прием трехкомпонентной комбинации препарата Випидия с метформином и тиазолидиндионом.

• острое инфекционное заболевание или обострение хронического заболевания (в т.ч. активный или латентный туберкулез, гепатит);
• снижение иммунитета в связи с заболеванием или вследствие приема иммунодепрессантов, включая циклоспорин, метотрексат, митоксантрон, натализумаб, или длительного применения ГКС (кратковременный курс лечения ГКС допускается);
• вакцинация в течение предшествующих лечению 3 месяцев аттенуированной вакциной (живые или ослабленные вакцины);
• беременность;
• период лактации;
• возраст до 18 лет (недостаточно клинических данных);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Не рекомендуется назначать пациентам с непереносимостью фруктозы, т.к. Мовектро содержит сорбитол; пациентам с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени (КК <50 мл/мин), т.к. клинический опыт применения препарата у таких пациентов ограничен. Несмотря на то, что роль печени в процессе выведения кладрибина незначительна, применение Мовектро у пациентов с умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени не рекомендуется, т. к. клинический опыт применения препарата у таких пациентов ограничен.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов пожилого возраста (недостаточно клинических данных и с учетом большей вероятности нарушения функции почек или печени, сопутствующих заболеваний и совместно принимаемых препаратов), у пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции почек (КК = 50-80 мл/мин), т.к. общий клиренс кладрибина зависит от КК.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи), частота не установлена (данные постмаркетинговых наблюдений).

Со стороны нервной системы: часто - головная боль.

Со стороны ЖКТ: часто - боль в эпигастральной области, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, диарея; частота не установлена - острый панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота не установлена - нарушение функции печени, в т.ч. печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - зуд, сыпь; частота не установлена - эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, ангионевротический отек, крапивница.

Инфекционные или паразитарные заболевания: часто - инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит.

Со стороны иммунной системы: частота не установлена - реакции гиперчувствительности, включая анафилактическую реакцию.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - гипогликемия в случае совместного применения с производными сульфонилмочевины или препаратами инсулина.

Со стороны системы кроветворения: 30% - клинически значимая лимфопения, которая может иметь тяжелое течение и способствует повышению риска развития инфекции.

Инфекционные осложнения: типичными инфекциями (вследствие лимфопении) при применении кладрибина являются ОРЗ (например назофарингит), инфекционные заболевания мочеполовых органов у женщин, а также опоясывающий герпес.

Со стороны ЦНС: часто (> 1/100) - головная боль, головокружение (вертиго).

Со стороны органов чувств: часто (> 1/100) - звон в ушах.

Дерматологические реакции: часто (> 1/100) - кожная сыпь (пустулы, папулы, макулы, зудящая или эритематозная сыпь). Зарегистрирован один случай кожной реакции с вовлечением слизистых оболочек и развитием многоформной эритемы.

Со стороны половой системы: часто (> 1/100) - нарушения менструального цикла (мено- и метроррагии).

Пациента следует предупредить и необходимости немедленно обратиться к врачу в случае развития побочных реакций, перечисленных выше, или любых других побочных реакций, особенно если они внезапные, быстропрогрессирующие или тяжелые.

Алоглиптин является сильнодействующим и высокоселективным ингибитором ДПП-4. Его избирательность в отношении ДПП-4 более чем в 10000 раз превосходит его действие в отношении других родственных ферментов, включая ДПП-8 и ДПП-9. ДПП-4 является основным ферментом, участвующим в быстром разрушении гормонов семейства инкретинов: глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП).

Гормоны семейства инкретинов секретируются в кишечнике, их концентрация повышается в ответ на прием пищи. ГПП-1 и ГИП увеличивают синтез инсулина и его секрецию β-клетками поджелудочной железы. ГПП-1 также ингибирует секрецию глюкагона и уменьшает продукцию глюкозы печенью. Поэтому, повышая концентрацию инкретинов, алоглиптин увеличивает глюкозозависимую секрецию инсулина и уменьшает секрецию глюкагона при повышенной концентрации глюкозы в крови. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа с гипергликемией эти изменения секреции инсулина и глюкагона приводят к снижению концентрации гликозилированного гемоглобина НbА1с и уменьшению концентрации глюкозы в плазме крови как натощак, так и постпрандиально.

Иммунодепрессивное средство. Кладрибин, 2-хлоро-дезоксиаденозин, является хлорсодержащим пуриновым производным, обладающим резистентностью к действию аденозиндезаминазы. Препарат подавляет аутоиммунные воспалительные процессы, лежащие в основе развития рассеянного склероза, за счет избирательного угнетения активности лимфоцитов. Кладрибин проявляет действие в отношении как делящихся, так и неделящихся лимфоцитов. За счет продолжительного противовоспалительного эффекта кладрибина уменьшается выраженность воспалительных изменений в тканях нервной системы при рассеянном склерозе.

Взаимоотношение между концентрацией кладрибина в плазме крови и эффективностью при рассеянном склерозе не установлено.

Клинические исследования препарата Мовектро у больных с онкологическими заболеваниями и у пациентов с рассеянным склерозом позволяют предположить, что эффективность лечения, как и снижение числа лимфоцитов, зависят от общей дозы препарата (кумулятивный эффект). На фоне лечения препаратом Мовектро отмечено уменьшение числа рецидивов, снижение активности заболевания в мозговой ткани и замедление прогрессирования инвалидизации пациента.

Фармакокинетика алоглиптина имеет сходный характер у здоровых лиц и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Всасывание

Абсолютная биодоступность алоглиптина составляет приблизительно 100%. Одновременный прием с пищей с высоким содержанием жиров не оказывал влияние на AUC алоглиптина, поэтому его можно принимать вне зависимости от приема пиши. У здоровых лиц после однократного перорального приема до 800 мг алоглиптина отмечается быстрая абсорбция препарата с достижением со средним значением TC_max в интервале от 1 до 2 ч с момента приема.

AUC алоглиптина пропорционально увеличивается при однократном приеме в терапевтическом диапазоне доз от 6.25 мг до 100 мг. Коэффициент вариабельности AUC алоглиптина среди пациентов небольшой (17%). AUC_(0-inf) алоглиптина после однократного приема была схожа с AUC_(0-24) после приема такой же дозы 1 раз/сут в течение 6 дней. Это указывает на отсутствие временной зависимости в кинетике алоглиптина после многократного приема.

Ни у здоровых добровольцев, ни у пациентов с сахарным диабетом 2 типа не наблюдалось клинически значимой кумуляции алоглиптина после многократного приема.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет примерно 20-30%. После однократного в/в введения алоглиптина в дозе 12.5 мг у здоровых добровольцев V_d в терминальной фазе составлял 417 л, что указывает на то, что алоглиптин хорошо распределяется в тканях.

Метаболизм

Алоглиптин не подвергается интенсивному метаболизму, от 60 до 70% алоглиптина выводится в неизмененном виде почками.

После введения ¹⁴С-меченного алоглиптина внутрь были определены два основных метаболита: N-деметилированный алоглиптин, М-I (<1% исходного вещества), и N-ацетилированный алоглиптин, М-II (<6% исходного вещества). М-I является активным метаболитом и высокоселективным ингибитором ДПП-4, схожим по действию с самим алоглиптином; М-II не проявляет ингибирующую активность по отношению к ДПП-4 или другим ДПП ферментам.

В исследованиях in vitro было выявлено, что CYP2D6 и CYP3A4 участвуют в ограниченном метаболизме алоглиптина.

Также исследования in vitro показывают, что алоглиптин не индуцирует CYP1A2, CYP2C9, CYP2B6 и не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4 в концентрациях, достигаемых при рекомендуемой дозе алоглиптина 25 мг. В условиях in vitro алоглиптин может в небольшой степени индуцировать CYP3A4, однако в условиях in vivo алоглиптин не индуцирует CYP3A4.

Алоглиптин не ингибирует почечные транспортеры органических анионов человека первого (ОАТ1), третьего (ОАТ3) типов и почечные транспортеры органических катионов человека второго (ОСТ2) типа.

Алоглиптин существует преимущественно в виде (R)-энантиомера (>99%) и в условиях in vivo или в небольших количествах, или вообще не подвергается хиральному преобразованию в (S)-энантиомер. (S)-энантиомер не обнаруживается при приеме алоглиптина в терапевтических дозах.

Выведение

После перорального приема ¹⁴С-меченного алоглиптина 76% общей радиоактивности было выведено почками и 13% - через кишечник. Средний почечный клиренс алоглиптина (170 мл/мин) больше, чем средняя скорость клубочковой фильтрации (около 120 мл/мин), что позволяет предположить, что алоглиптин частично выводится за счет активной почечной экскреции. Средний терминальный T_1/2 составляет приблизительно 21 ч.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью. Исследование алоглиптина в дозе 50 мг/сут было проведено у пациентов с различной степенью тяжести хронической почечной недостаточности. Включенные в исследование пациенты были разделены на 4 группы в соответствии с формулой Кокрофта-Голта: пациенты с легкой (КК от 50 до 80 мл/мин), средней степенью тяжести (КК от 30 до 50 мл/мин) и тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин), а также пациенты с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, нуждающиеся в гемодиализе.

AUC алоглиптина у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести увеличивалась приблизительно в 1.7 раз по сравнению с контрольной группой. Тем не менее, данное увеличение AUC находилось в пределах допустимого отклонения для контрольной группы, поэтому коррекция дозы препарата у таких пациентов не требуется.

Увеличение AUC алоглиптина приблизительно в 2 раза по сравнению с контрольной группой отмечалось у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести. Приблизительно четырехкратное увеличение AUC отмечалось у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, а также у пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности но сравнению с контрольной группой. Пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности проводили гемодиализ сразу же после приема алоглиптина. Около 7% дозы удалялось из организма в течение 3-часового сеанса диализа.

Таким образом, для достижения терапевтической концентрации алоглиптина в плазме крови, сходной с таковой у пациентов с нормальной функцией почек, необходима коррекция дозы у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести. Алоглиптин не рекомендуется применять у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, а также с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения гемодиализа.

Пациенты с печеночной недостаточностью. У пациентов с печеночной недостаточности средней степени тяжести AUC и C_max алоглиптина уменьшаются приблизительно на 10% и 8%, соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Данные значения клинически не значимы. Таким образом, коррекция дозы препарата при печеночной недостаточности легкой и средней степени тяжести (от 5 до 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) не требуется. Нет клинических данных о применении алоглиптина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью).

Другие группы пациентов. Возраст (65-81 лет), пол, раса, масса тела пациентов не оказывали клинически значимого воздействия на фармакокинетические параметры алоглиптина. Коррекции дозы препарата не требуется.

Фармакокинетика у детей и подростков в возрасте до 18 лет не исследовалась.

Фармакокинетические показатели кладрибина изучались при в/в введении и приеме внутрь у пациентов с рассеянным склерозом и больных, страдающих онкологическими заболеваниями, а также в исследованиях in vitro. Линейная зависимость фармакокинетических показателей при в/в введении показана при дозах от 2.5 до 21.5 мг/м².

Всасывание

При приеме внутрь таблеток Мовектро в дозе 10 мг препарат быстро всасывается. C_max в плазме крови составляет 22-29 нг/мл, AUC составляет от 80 до 101 нг × ч/мл. Среднее Т_max кладрибина в плазме крови составляет 0.5 ч. При одновременном приеме с высококалорийной пищей абсорбция кладрибина замедляется: среднее Т_max составляет 1.5 ч, а C_max снижается на 29%, при этом AUC не изменяется. Биодоступность таблеток кладрибина при приеме внутрь в дозе 10 мг составляет около 40%.

Прием пищи не оказывает клинически значимого действия на абсорбцию кладрибина.

Распределение

Связывание кладрибина с белками плазмы крови составляет 20% и не зависит от концентрации препарата. V_d препарата большой, в среднем - 482 л (стандартное отклонение ±185).

Кладрибин проникает через ГЭБ. Внутриклеточная концентрация фосфорилированного кладрибина в несколько сотен раз превышает соответствующую концентрацию в плазме крови.

Метаболизм

Основным веществом, содержащимся в плазме крови и моче, как при в/в введении, так и при приеме внутрь, является неизмененный кладрибин. Основной метаболит, образующийся в печени, 2-хлороаденозин, определяется в минимальном количестве в крови и моче. Другие метаболиты определяются также в следовых количествах.

Внутриклеточный метаболизм: после проникновения в клетку при участии дезоксицитидинкиназы происходит фосфорилирование кладрибина с образованием кладрибин-5'-монофосфата. В дальнейшем фосфорилирование продолжается, в результате этого образуются дифосфат и трифосфат кладрибина. Катализатором процессов дефосфорилирования и дезактивации кладрибина монофосфата является цитоплазматическая 5'-нуклеотидаза. Для активации кладрибина необходимо его внутриклеточное фосфорилирование.

Выведение

T_1/2 кладрибина - около 23 ч. Почечный и внепочечные пути выведения кладрибина равнозначны. Почечный клиренс составляет 23.1 л/ч, а метаболический (внепочечный) - 22.7 л/ч. Почечный клиренс превышает скорость клубочковой фильтрации, что указывает на активное выделение кладрибина почками. Внепочечные пути выведения кладрибина включают как процесс метаболических изменений в печени, так и экстенсивный внутриклеточный метаболизм и выведение.

Почечный клиренс составляет около 50%.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Не отмечено кумуляции кладрибина в плазме крови при курсовом лечении продолжительностью от 4 до 5 дней.

Не отмечено влияния возраста (18-65 лет) и пола на фармакокинетические параметры кладрибина.

Фармакокинетика кладрибина не изучалась у пожилых пациентов и детей с рассеянным склерозом, а также пациентов с нарушениями функции почек и печени.

Общий клиренс кладрибина зависит от КК. Общий клиренс препарата у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени (КК = 65 мл/мин) уменьшается на 18%. Предсказуемое снижение клиренса кладрибина у пациентов с почечной недостаточностью средней степени (КК = 40 мл/мин) и тяжелой степени (КК = 20 мл/мин) составляет, соответственно, 30% и 40%. Внепочечные пути элиминации составляют около 50%. В значительной мере они представлены внутриклеточными механизмами и лишь частично - метаболизмом в печени. Таким образом, роль печени в процессе выведения кладрибина незначительна.

Не проводилось исследований применения алоглиптина у беременных женщин. Исследования на животных не показали прямого или непрямого негативного воздействия алоглиптина на репродуктивную систему. Однако в целях предосторожности применение препарата Випидия при беременности противопоказано.

Отсутствуют данные о проникновении алоглиптина в грудное молоко у человека. Исследования на животных показали, что алоглиптин выделяется с грудным молоком, поэтому нельзя исключить риск возникновения побочных эффектов у грудных детей. В связи с этим применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано.

Мовектро противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Адекватных и строго контролируемых исследований препарата при беременности не проводилось. В ограниченном числе наблюдений женщины принимали Мовектро до диагностики беременности. Период от окончания применения препарата до подтверждения беременности составил от 1 недели до 16 месяцев. Были отмечены как срочные роды, так и самопроизвольное прерывание беременности.

Клинические данные не подтвердили тератогенного действия препарата, но установлено, что Мовектро угнетает синтез ДНК. Известно, что другие препараты, угнетающие синтез ДНК (например, метотрексат), обладают тератогенным эффектом. Данные экспериментальных исследований подтверждают наличие у кладрибина эмбриотоксического и тератогенного действия. Влияния на репродуктивную функцию потомства и его общее состояние не отмечено.

В случае наступления беременности в период лечения препаратом его следует отменить. Если терапия продолжается, то пациентку необходимо предупредить о риске неблагоприятного влияния Мовектро на плод.

У женщин детородного возраста необходимо проведение теста на беременность перед началом лечения и перед началом каждого цикла лечения. Необходимо удостовериться в том, что женщина использует эффективные методы контрацепции на протяжении всего периода лечения.

Мужчины должны использовать эффективные методы контрацепции, как во время лечения, так и в течение 3 месяцев после приема последней дозы препарата. Такая предосторожность обусловлена возможным негативным влиянием препарата на сперматогенез. Если у партнерши пациента, принимающего Мовектро , наступает беременность, необходимо проинформировать ее о возможных неблагоприятных эффектах для плода.

Не установлено, выделяется ли кладрибин с грудным молоком, но с учетом потенциальных нежелательных эффектов препарата, рекомендуется либо прекращение грудного вскармливания во время лечения препаратом, либо прекращение приема препарата в зависимости от важности продолжения терапии кладрибином.

Применение с другими гипогликемическими препаратами

С целью уменьшения риска развития гипогликемии рекомендуется снижение дозы производных сульфонилмочевины, инсулина или комбинации пиоглитазона (тиазолидиндиона) с метформином при одновременном применении с препаратом Випидия .

Неизученные комбинации

Эффективность и безопасность применения препарата Випидия в комбинации с ингибиторами натрий-зависимых котранспортеров глюкозы 2 или аналогами глюкагоноподобного пептида и в тройной комбинации с метформином и производными сульфонилмочевины не исследовались.

Почечная недостаточность

Т.к. пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести требуется проводить коррекцию дозы препарата Випидия , рекомендуется проводить оценку функции почек до начала и периодически в течение лечения.

Опыт применения алоглиптина у пациентов, находящихся на гемодиализе, ограничен. Препарат Випидия не следует применять у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, а также у пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, требующей гемодиализа. Алоглиптин не изучался у пациентов, проходящих перитонеальный диализ.

Острый панкреатит

Применение ингибиторов ДПП-4 связано с потенциальным риском развития острого панкреатита. В обобщенном анализе 13 клинических исследований применения алоглиптина в дозе 25 мг/сут, 12.5 мг/сут, препарата сравнения и плацебо частота развития острого панкреатита составила 2, 1, 1 или 0 случаев на 1000 пациенто-лет в каждой группе соответственно. В исследовании сердечно-сосудистых исходов частота выявления острого панкреатита у пациентов, проходивших лечение алоглиптином или плацебо, составила 3 и 2 случая на 1000 пациенто-лет соответственно. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита: стойкая сильная боль в животе, которая может иррадиировать в спину. При подозрении на развитие острого панкреатита прием препарата Випидия прекращают; при подтверждении острого панкреатита прием препарат не возобновляют. Нет данных о том, существует ли повышенный риск развития панкреатита на фоне приема препарата Випидия у пациентов с панкреатитом в анамнезе. Поэтому при применении препарата у пациентов с панкреатитом в анамнезе следует соблюдать осторожность.

Печеночная недостаточность

Были получены постмаркетинговые сообщения о нарушениях функции печени, включая печеночную недостаточность при приеме алоглиптина. Их связь с применением препарата не была установлена. Однако пациентов необходимо тщательно обследовать на наличие возможных отклонений функции печени. Если обнаружены отклонения в функции печени и альтернативная этиология их возникновения не установлена, следует рассмотреть возможность прекращения лечения препаратом.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Випидия не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Тем не менее, следует учитывать риск развития гипогликемии при применении препарата в сочетании с другими гипогликемическими препаратами (производные сульфонилмочевины, инсулин или комбинированная терапия с пиоглитазоном и метформином) и соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.

Развернутый клинический анализ крови следует проводить всем пациентам:

• перед началом лечения препаратом Мовектро ;
• перед каждым последующим курсом лечения препаратом Мовектро ;
• через 1 месяц после последнего курса лечения препаратом Мовектро в рамках Начальной терапии и через 1 месяц после последнего курса лечения Мовектро в рамках Повторной терапии;
• каждые 3 месяца в период между курсами Начальной терапии и Повторной терапии.

Вследствие лимфопении и потенциальной миелосупрессии на фоне лечения Мовектро возможно ослабление иммунной защиты организма и повышение вероятности развития или обострения инфекционных заболеваний. Возможна активизация и латентных инфекций, включая туберкулез, гепатиты или герпетическую инфекцию. Снижение количества лимфоцитов является дозозависимым и может быть более выраженным у пациентов пожилого возраста. Во время лечения необходимо тщательно контролировать состояние пациента, и при появлении симптомов инфекционного заболевания прервать или отложить лечение Мовектро до полного выздоровления.

Пациентам, которым в связи с индуцированной кладрибином лимфопенией требуется переливание крови, рекомендуется до переливания крови провести облучение клеточных компонентов с целью предотвращения трансфузионно-обусловленной реакции «трансплантат против хозяина». Рекомендуется консультация специалиста-гематолога.

Сообщалось о развитии нескольких случаев миелодиспластического синдрома на фоне парентерального применения кладрибина и других препаратов - аналогов пурина при рассеянном склерозе и других заболеваниях. Риск развития миелодиспластического синдрома при лечении Мовектро неизвестен.

Нет опыта применения Мовектро у пациентов с рассеянным склерозом и злокачественными новообразованиями в период лечения или в период, предшествовавший лечению (за исключением базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи in situ, удаленного хирургическим путем, с периодом ремиссии более 5 лет). Таким образом, риск рецидивирования злокачественных новообразований после лечения Мовектро неизвестен. У пациентов со злокачественными новообразованиями и рассеянным склерозом вопрос о назначении Мовектро следует решать индивидуально с учетом соотношения возможного риска и пользы для пациента. Существуют единичные сообщения о развитии негематологических злокачественных новообразований, включая хорионкарциному, меланому, рак яичников, рак поджелудочной железы, а также рак шейки матки in situ в стадии 0, рассматриваемый как предраковое состояние. При этом причинно-следственная связь с приемом препарата не была установлена. Однако, учитывая продолжительный иммунодепрессивный эффект при применении Мовектро , риск развития новообразований не может быть исключен.

Мовектро поставляется в блистерах, содержащих точное количество таблеток, необходимых для курса лечения.

Пациенту рекомендуется еще раз проверить правильность подсчета количества таблеток: в левой колонке таблицы 3 или 4 следует найти строчку, соответствующую массе тела в кг), а затем, проверить количество таблеток, которое должно содержаться в блистере, предназначенное для конкретного курса лечения пациента данной массы тела. Пациенту следует обратиться к своему лечащему врачу, если количество таблеток в блистере не соответствует его массе тела и порядковому номеру курса лечения; количество необходимых таблеток может различаться в зависимости от порядкового номера курса лечения.

Не следует оставлять таблетки на длительное время на открытой поверхности, например, на столе после извлечения из блистера. В случае разрушения таблетки ее фрагменты необходимо тщательно удалить с поверхности с помощью воды. Если таблетка потеряна, следует обратиться к лечащему врачу для ее замены. При необходимости можно воспользоваться специальными упаковками, содержащими 1 таблетку.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не проводилось исследований по изучению влияния Мовектро на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. Во время лечения может отмечаться головокружение (вертиго). В таком случае следует воздержаться от вождения автомобиля или другой деятельности, требующей повышенного внимания.

Влияние других лекарственных препаратов на алоглиптин

Алоглиптин в основном выводится из организма в неизмененном виде почками, и в незначительной степени метаболизируется ферментной системой цитохрома CYP450.

В исследованиях по взаимодействию с другими лекарственными средствами на фармакокинетику алоглиптина не оказывали клинически значимого эффекта следующие препараты: гемфиброзил (ингибитор CYP2C8/9), флуконазол (ингибитор CYP2C9), кетоконазол (ингибитор CYP3A4), циклоспорин (ингибитор Р-гликопротеина), ингибитор α-глюкозидазы, дигоксин, метформин, циметидин, пиоглитазон или аторвастатин.

Влияние алоглиптина на другие лекарственные препараты

В исследованиях in vitro показано, что алоглиптин не ингибирует и не индуцирует изоферменты CYP450 в концентрациях, достигаемых при приеме алоглиптина в рекомендуемой дозе 25 мг. Взаимодействия с изоферментами CYP450 не ожидается, и выявлено не было.

В исследованиях in vitro выявлено, что алоглиптин не является ни субстратом, ни ингибитором ОАТ1, ОАТ3 и ОСТ2. Кроме того, данные клинических исследований не указывают на взаимодействие с ингибиторами или субстратами Р-гликопротеина.

В клинических исследованиях по взаимодействию с другими лекарственными средствами алоглиптин не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику следующих препаратов: кофеина, (R)- и (S)-варфарина, пиоглитазона, глибенкламида, толбутамида, декстрометорфана, аторвастатина, мидазолама, пероральных контрацептивов (норэтиндрон и этинилэстрадиол), дигоксина, фексофенадина, метформина или циметидина. Основываясь на этих данных, алоглиптин не ингибирует изоферменты системы цитохрома CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, Р-гликопротеин и ОСТ2.

Алоглиптин не влиял на протромбиновый индекс или MHO у здоровых добровольцев при одновременном приеме с варфарином.

При одновременном приеме алоглиптина в комбинации с метформином, или пиоглитазоном (тиазолидиндион), или ингибитором α-глюкозидазы, или глибенкламидом (производное сульфонилмочевины) не наблюдалось клинически значимого фармакокинетического взаимодействия.

Гидроксипропилбетадекс, один из компонентов таблеток Мовектро , способен увеличить растворимость и системную биодоступность слаборастворимых лекарственных средств при совместном приеме. Другие лекарственные средства следует принимать либо за 3 ч до, либо через 3 ч после приема Мовектро .

Совместное или последующее применение иммуномодулирующих препаратов следует проводить под тщательным клиническим контролем с оценкой гематологических показателей. Проведение краткосрочной терапии ГКС допускается при совместном назначении Мовектро с препаратами, обладающими гематотоксическими свойствами (например, интерфероны, карбамазепин, НПВС), под тщательным мониторингом гематологических показателей.

Применение Мовектро у иммунокомпрометированных пациентов, включая пациентов получающих иммунодепрессанты (например, циклоспорин, метотрексат, митоксантрон, натализумаб) или длительное лечение ГКС, противопоказано из-за повышения риска побочных реакций.

Лечение препаратом Мовектро не следует начинать или продолжать в течение 3 месяцев после вакцинации живыми, в т.ч. аттенуированными вакцинами, из-за повышения риска активизации инфекции, по поводу которой проводилась профилактика.

Вакцинацию живыми, в т.ч. аттенуированными вакцинами, не следует назначать как во время лечения препаратом Мовектро , так и в течение 3 месяцев после приема последней дозы препарата.

Степень абсорбции кладрибина и его биодоступность зависят от транспортного механизма, связанного с белками семейства ABCG2, которые также влияют на биодоступность других препаратов, таких как иринотекан, топотекан, розувастатин и сульфасалазин. Ингибиторы белков ABCG2 в ЖКТ могут увеличивать биодоступность и системное действие кладрибина.

Известными ингибиторами ABCG2, in vivo меняющими фармакокинетические параметры субстратов более чем на 20%, являются циклоспорин и ингибиторы обратной транскриптазы: ритонавир, лопинавир и атазанавир. При совместном назначении подобных препаратов с Мовектро требуется осторожность. Биодоступность Мовектро при пероральном приеме составляет около 40%, это позволяет предполагать, что при полном блокировании функции кишечных белков ABCG2 биодоступность препарата может увеличиться не более чем в 2.5 раза.

Кладрибин чувствителен к кислотной среде, поэтому любые препараты, влияющие на кислотность желудочного сока, могут нарушать стабильность препарата и изменять его биодоступность. Однако установлено, что биодоступность Мовектро не изменяется при совместном назначении с пантопразолом или омепразолом.

Кладрибин не продемонстрировал потенциального взаимодействия с изоферментами цитохрома Р450.

Максимальная доза алоглиптина в клинических исследованиях составляла 800 мг/сут у здоровых добровольцев и 400 мг/сут у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в течение 14 дней. Это в 32 и 16 раз, соответственно, превышает рекомендуемую суточную дозу 25 мг алоглиптина. Какие-либо серьезные нежелательные явления при приеме препарата в этих дозах отсутствовали.

Лечение: при передозировке может быть рекомендовано промывание желудка и симптоматическое лечение. Алоглиптин слабо диализируется. В клинических исследованиях только 7% дозы удалялось из организма в течение 3-часового сеанса диализа. Данных об эффективности перитонеального диализа алоглиптина нет.

Случаев передозировки Мовектро не зарегистрировано. Известно, что некоторые побочные эффекты Мовектро , такие как лимфопения, могут быть дозозависимыми.

Лечение: антидот при передозировке Мовектро неизвестен. Рекомендуется немедленное прекращение приема препарата, назначение симптоматической терапии и тщательное наблюдение. Эффективность гемодиализа при передозировке кладрибина не доказана. В случае если пациент принял дозу препарата выше рекомендованной, он должен немедленно сообщить об этом врачу. Необходимо тщательно контролировать показатели общего клинического анализа крови у пациентов после передозировки кладрибина.