Випидия и Небиволол

Сахарный диабет 2 типа у взрослых для улучшения гликемического контроля при неэффективности диетотерапии и физических нагрузок:

• в качестве монотерапии;
• в сочетании с другими пероральными гипогликемическими средствами или с инсулином.

• артериальная гипертензия;
• стабильная хроническая сердечная недостаточность легкой и средней степени тяжести (в составе комбинированной терапии) у пациентов старше 70 лет.

Принимают внутрь.

Препарат Випидия можно принимать независимо от приема пищи. Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая, запивая водой.

Рекомендуемая доза препарата Випидия составляет 25 мг 1 раз/сут в качестве монотерапии или в дополнение к метформину, тиазолидиндиону, производным сульфонилмочевины или инсулину, или в качестве трехкомпонентной комбинации с метформином, тиазолидиндионом или инсулином.

В случае если пациент пропустил прием препарата Випидия , он должен принять пропущенную дозу как можно быстрее. Недопустим прием двойной дозы препарата Випидия в один и тот же день.

При назначении препарата Випидия в дополнение к метформину или тиазолидиндиону дозу последних препаратов следует оставить без изменения.

При комбинировании препарата Випидия с производным сульфонилмочевины или инсулином дозу последних целесообразно уменьшить для снижения риска развития гипогликемии.

В связи с риском развития гипогликемии следует соблюдать осторожность при назначении трехкомпонентной комбинации препарата Випидия с метформином и тиазолидиндионом. В случае развития гипогликемии возможно рассмотреть уменьшение дозы метформина или тиазолидиндиона.

Эффективность и безопасность алоглиптина при приеме в тройной комбинации с метформином и производным сульфонилмочевины окончательно не установлены.

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациентам с почечной недостаточностью легкой степени (КК от >50 до ≤80 мл/мин) коррекции дозы препарата Випидия не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК от ≥30 до ≤50 мл/мин) доза препарата Випидия составляет 12.5 мг 1 раз/сут.

Алоглиптин не следует применять у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени и у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в гемодиализе (КК <30 мл/мин). Алоглиптин не изучался у пациентов, проходящих перитонеальный диализ.

У пациентов с почечной недостаточностью рекомендуется проводить оценку функции почек до начала лечения препаратом Випидия и периодически в процессе лечения.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Не требуется коррекции дозы препарата Випидия у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (от 5 до 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Препарат не исследовался у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), поэтому его не следует применять у данной группы пациентов.

Пациенты старше 65 лет

Не требуется коррекции дозы препарата Випидия у пациентов старше 65 лет. Тем не менее, следует особенно тщательно подбирать дозу алоглиптина в связи с потенциальной возможностью снижения функции почек у данной группы пациентов.

Препарат принимают внутрь, 1 раз/сут, желательно в одно и то же время, независимо от приема пищи, запивая достаточным количеством жидкости.

Артериальная гипертензия

Средняя суточная доза для лечения артериальной гипертензии составляет 5 мг небиволола (1 таблетка препарата Небиволол-СЗ). Антигипертензивный эффект развивается через 1-2 недели, в ряде случаев оптимальный эффект достигается лишь спустя 4 недели. Препарат Небиволол-СЗ можно применять как в монотерапии, так и в комбинации с другими гипотензивными средствами. До сих пор дополнительный антигипертензивный эффект наблюдался только при комбинации препарата Небиволол-СЗ в дозе 5 мг с гидрохлоротиазидом в дозе 12.5-25 мг.

Рекомендованная начальная доза у пациентов с почечной недостаточностью составляет 2.5 мг небиволола (1/2 таблетки препарата Небиволол-СЗ) в сутки. При необходимости суточную дозу можно увеличить до 5 мг (1 таблетка однократно).

Данные о применении препарата Небиволол-СЗ у пациентов с печеночной недостаточностью или нарушением функции печени ограничены. Поэтому применение препарата Небиволол-СЗ у этих пациентов противопоказано.

У пациентов старше 65 лет рекомендованная начальная доза составляет 2.5 мг небиволола (1/2 таблетки препарата Небиволол-СЗ) ежедневно. При необходимости доза может быть увеличена до 5 мг небиволола (1 таблетка препарата Небиволол-СЗ). Однако, учитывая недостаточный опыт применения препарата Небиволол-СЗ у пациентов старше 75 лет, следует проявлять осторожность и проводить тщательное обследование таких пациентов.

Хроническая сердечная недостаточность

Лечение стабильной ХСН должно начинаться с постепенного титрования дозы небиволола до достижения индивидуальной оптимальной поддерживающей дозы. У пациентов с ХСН в начале лечения небивололом не должно быть эпизодов острой сердечной недостаточности в течение последних 6 недель. Лечащий врач должен иметь достаточный опыт лечения пациентов с ХСН.

У пациентов, получающих терапию сердечно-сосудистыми препаратами, включая диуретики и/или дигоксин и/или ингибиторы АПФ и/или антагонисты рецепторов ангиотензина II, оптимальные дозы данных лекарственных препаратов должны быть подобраны в течение 2 недель до начала терапии препаратом Небиволол-СЗ.

В начале лечения подбор дозы препарата Небиволол-СЗ необходимо осуществлять медленно, с интервалом от 1 до 2 недель между каждым последующим увеличением дозы в зависимости от переносимости пациентом каждой дозы. Подбор дозы необходимо осуществлять по следующей схеме: доза, составляющая 1.25 мг небиволола (1/4 таблетки препарата Небиволол-СЗ) 1 раз/сут, может быть увеличена сначала до 2.5-5 мг небиволола (1/2 таблетки или 1 таблетка) 1 раз/сут, а затем - до 10 мг небиволола (2 таблетки препарата Небиволол-СЗ) 1 раз/сут.

Максимальная суточная доза составляет 10 мг небиволола.

В начале лечения и при каждом последующем увеличении дозы пациенту следует не менее 2 ч находиться под наблюдением врача, чтобы убедиться, что клиническое состояние остается стабильным (особенно: АД, ЧСС, отсутствуют нарушения проводимости и симптомы декомпенсации ХСН).

Из-за возникновения побочных эффектов не всем пациентам удается достичь максимальной рекомендованной дозы небиволола. При необходимости уже достигнутую дозу можно ступенчато снизить и по возможности, вновь к ней вернуться.

В период титрования дозы небиволола, в случае ухудшения течения ХСН или при непереносимости препарата, рекомендуется сначала снизить дозу небиволола или при необходимости (при появлении тяжелой артериальной гипотензии, прогрессировании симптомов сердечной недостаточности с развитием острого отека легких, кардиогенного шока, симптомной брадикардии или AV-блокады), немедленно его отменить.

Лечение небивололом стабильной ХСН является, как правило, длительным. Не рекомендуется резкая отмена терапии небивололом, т.к. это может привести к ухудшению течения сердечной недостаточности. Если отмена препарата необходима, дозу следует снижать поэтапно, уменьшая ее в 2 раза с интервалом в 1 неделю.

Специальной коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести (СКФ 89-30 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела) не требуется, т.к. титрование до максимальной переносимой дозы осуществляется индивидуально. Опыта применения препарата у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (СКФ <30 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела) нет. Поэтому применение небиволола у этих пациентов не рекомендуется.

Данные о применении препарата Небиволол-СЗ у пациентов с печеночной недостаточностью или нарушением функции печени ограничены. Поэтому применение препарата Небиволол-СЗ у этих пациентов противопоказано.

Специальной коррекции дозы у пациентов пожилого возраста не требуется, т.к. титрование до максимальной переносимой дозы осуществляется индивидуально.

• повышенная чувствительность к алоглиптину или к любому вспомогательному веществу, или серьезные реакции гиперчувствительности к любому ДПП-4 ингибитору в анамнезе, в т.ч. анафилактические реакции, анафилактический шок и ангионевротический отек;
• сахарный диабет 1 типа;
• диабетический кетоацидоз;
• хроническая сердечная недостаточность (функциональный класс III-IV по NYHA);
• тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) из-за отсутствия клинических данных о применении;
• тяжелая почечная недостаточность;
• беременность (в связи с отсутствием клинических данных по применению);
• период грудного вскармливания (в связи с отсутствием клинических данных по применению);
• детский и подростковый возраст до 18 лет (в связи с отсутствием клинических данных по применению).

С осторожностью:

• острый панкреатит в анамнезе;
• у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести;
• в комбинации с производным сульфонилмочевины или инсулином;
• прием трехкомпонентной комбинации препарата Випидия с метформином и тиазолидиндионом.

• повышенная чувствительность к небивололу или к любому из компонентов препарата;
• печеночная недостаточность (класс В и С по классификации Чайлд-Пью) или нарушения функции печени;
• острая сердечная недостаточность;
• кардиогенный шок;
• хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации (требующая в/в введения препаратов, обладающих положительным инотропным действием);
• тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст.);
• синдром слабости синусового узла, включая синоаурикулярную блокаду;
• AV-блокада II и III степени (без электрокардиостимулятора);
• брадикардия (ЧСС менее 60 уд./мин до начала терапии);
• нелеченная феохромоцитома (без одновременного применения альфа-адреноблокаторов);
• метаболический ацидоз;
• бронхоспазм и бронхиальная астма в анамнезе;
• тяжелые нарушения периферического кровообращения;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы и синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность в этой возрастной группе не изучены);
• период грудного вскармливания;
• одновременное применение с флоктафенином, сультопридом.

С осторожностью: почечная недостаточность тяжелой степени (СКФ <30 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела); сахарный диабет; гиперфункция щитовидной железы; аллергические заболевания в анамнезе; псориаз; хроническая обструктивная болезнь легких; облитерирующие заболевания периферических сосудов (перемежающаяся хромота, синдром Рейно); AV-блокада I степени; стенокардия Принцметала; возраст старше 75 лет; артериальная гипотензия; феохромоцитома (при одновременном применении альфа-адреноблокаторов); хирургические вмешательства и общая анестезия; проведение десенсибилизирующей терапии; беременность.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи), частота не установлена (данные постмаркетинговых наблюдений).

Со стороны нервной системы: часто - головная боль.

Со стороны ЖКТ: часто - боль в эпигастральной области, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, диарея; частота не установлена - острый панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота не установлена - нарушение функции печени, в т.ч. печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - зуд, сыпь; частота не установлена - эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, ангионевротический отек, крапивница.

Инфекционные или паразитарные заболевания: часто - инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит.

Со стороны иммунной системы: частота не установлена - реакции гиперчувствительности, включая анафилактическую реакцию.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - гипогликемия в случае совместного применения с производными сульфонилмочевины или препаратами инсулина.

Возможные нежелательные реакции (HP) приведены ниже в соответствии с классификацией MedDRA и частотой их возникновения в порядке убывания: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (по имеющимся данным оценка невозможна).

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - ангионевротический отек, гиперчувствительность.

Нарушения психики: нечасто - депрессия, "кошмарные" сновидения.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, парестезия; очень редко - обморок.

Со стороны органа зрения: нечасто - нарушение зрения.

Со стороны сердца: нечасто - брадикардия, сердечная недостаточность, замедление AV-проводимости.

Со стороны сосудов: нечасто - выраженное снижение АД, усугубление перемежающейся хромоты.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка; нечасто - бронхоспазм.

Со стороны ЖКТ: часто - тошнота, запор, диарея; нечасто - диспепсия, метеоризм, рвота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожный зуд, кожная сыпь эритематозного характера; очень редко - усугубление течения псориаза; частота неизвестна - крапивница.

Со стороны половых органов: нечасто - эректильная дисфункция.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - повышенная утомляемость, отеки.

При применении некоторых бета-адреноблокаторов могут наблюдаться следующие HP: психозы, галлюцинации, спутанность сознания, похолодание/цианоз конечностей, синдром Рейно, синдром "сухого глаза", окуло-мукокутанный синдром по практололовому типу.

Хроническая сердечная недостаточность

Данные о HP у пациентов с ХСН получены в результате плацебо-контролируемого клинического исследования с участием 1067 пациентов, получавших небиволол, и 1061 пациента, получавших плацебо. По результатам исследования HP возникли у 449 пациентов, получавших небиволол (42.1%), и 334 пациентов, получавших плацебо (31.5%). Наиболее частые HP на фоне терапии небивололом по результатам исследования: брадикардия и головокружение, возникшие суммарно у 11% пациентов. Среди пациентов, получавших плацебо, частота вышеописанных HP была 2% и 7%, соответственно. Другие HP, возможно имеющие связь с применением небиволола, относящиеся к лечению ХСН, зарегистрированные по результатам исследования: декомпенсация ХСН, ортостатическая гипотензия, непереносимость препарата, AV-блокада, отеки нижних конечностей.

Алоглиптин является сильнодействующим и высокоселективным ингибитором ДПП-4. Его избирательность в отношении ДПП-4 более чем в 10000 раз превосходит его действие в отношении других родственных ферментов, включая ДПП-8 и ДПП-9. ДПП-4 является основным ферментом, участвующим в быстром разрушении гормонов семейства инкретинов: глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП).

Гормоны семейства инкретинов секретируются в кишечнике, их концентрация повышается в ответ на прием пищи. ГПП-1 и ГИП увеличивают синтез инсулина и его секрецию β-клетками поджелудочной железы. ГПП-1 также ингибирует секрецию глюкагона и уменьшает продукцию глюкозы печенью. Поэтому, повышая концентрацию инкретинов, алоглиптин увеличивает глюкозозависимую секрецию инсулина и уменьшает секрецию глюкагона при повышенной концентрации глюкозы в крови. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа с гипергликемией эти изменения секреции инсулина и глюкагона приводят к снижению концентрации гликозилированного гемоглобина НbА1с и уменьшению концентрации глюкозы в плазме крови как натощак, так и постпрандиально.

Небиволол представляет собой рацемат двух энантиомеров: SRRR-небиволола (D-небиволол) и RSSS-небиволола (L-небиволол), сочетающий два вида фармакологических действия:

• D-небиволол является конкурентным и высокоселективным блокатором β₁-адренорецепторов;
• L-небиволол оказывает мягкое сосудорасширяющее действие, связанное с влиянием на систему L-аргинин/оксид азота, и модулирует высвобождение вазодилатирующего фактора оксида азота (NO) из эндотелия сосудов.

Однократный и многократный прием небиволола снижает ЧСС и АД в покое и при физической нагрузке как у пациентов с нормальным АД, так и у пациентов с артериальной гипертензией. Антигипертензивный эффект сохраняется при длительном лечении.

В терапевтических дозах небиволол не обладает альфа-адренергическим антагонизмом. Во время краткосрочной и длительной терапии небивололом у пациентов с артериальной гипертензией отмечается снижение общего периферического сопротивления. Несмотря на уменьшение ЧСС, снижение сердечного выброса в покое и при физической нагрузке может быть ограничено из-за увеличения ударного объема.

У пациентов с артериальной гипертензией небиволол увеличивает NO-зависимый сосудистый ответ на ацетилхолин, который снижен у пациентов с эндотелиальной дисфункцией.

В плацебо-контролируемом исследовании по изучению заболеваемости и смертности у 2128 пациентов старше 70 лет (средний возраст составлял 75.2 года) со стабильным течением хронической сердечной недостаточности (ХСН) со сниженной или сохраненной ФВЛЖ (среднее значение ФВЛЖ: 36 ± 12.3% со следующим распределением: ФВЛЖ <35% у 56% пациентов, ФВЛЖ между 35% и 45% у 25% пациентов и ФВЛЖ больше чем 45% у 19% пациентов), наблюдаемых в среднем в течение 20 месяцев, небиволол, добавленный к стандартной терапии, значительно увеличивал время до возникновения случаев смерти или госпитализации по сердечно-сосудистым причинам (первичная конечная точка для оценки эффективности) со снижением относительного риска на 14% (снижение абсолютного риска составило 4.2%). Снижение относительного риска отмечалось после 6 месяцев лечения и сохранялось на протяжении всего периода наблюдения (средняя продолжительность 18 месяцев). Эффективность небиволола в изучаемой популяции не зависела от возраста, пола и ФВЛЖ. Снижение смертности от всех причин не достигло статистической значимости по сравнению с плацебо (абсолютное снижение 2.3%).

Выявлено снижение случаев внезапной смерти у пациентов, получавших небиволол по сравнению с плацебо (4.1% и 6.6%, соответственно, снижение относительного риска составило 38%).

Эксперименты in vitro и in vivo на животных показали, что небиволол не обладает внутренней симпатомиметической активностью и мембраностабилизирующим эффектом в фармакологических дозах.

У здоровых добровольцев небиволол не оказывает существенного влияния на переносимость физических нагрузок.

Имеющиеся доклинические и клинические данные не выявили негативного влияния небиволола на эректильную функцию у пациентов с артериальной гипертензией.

Фармакокинетика алоглиптина имеет сходный характер у здоровых лиц и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Всасывание

Абсолютная биодоступность алоглиптина составляет приблизительно 100%. Одновременный прием с пищей с высоким содержанием жиров не оказывал влияние на AUC алоглиптина, поэтому его можно принимать вне зависимости от приема пиши. У здоровых лиц после однократного перорального приема до 800 мг алоглиптина отмечается быстрая абсорбция препарата с достижением со средним значением TC_max в интервале от 1 до 2 ч с момента приема.

AUC алоглиптина пропорционально увеличивается при однократном приеме в терапевтическом диапазоне доз от 6.25 мг до 100 мг. Коэффициент вариабельности AUC алоглиптина среди пациентов небольшой (17%). AUC_(0-inf) алоглиптина после однократного приема была схожа с AUC_(0-24) после приема такой же дозы 1 раз/сут в течение 6 дней. Это указывает на отсутствие временной зависимости в кинетике алоглиптина после многократного приема.

Ни у здоровых добровольцев, ни у пациентов с сахарным диабетом 2 типа не наблюдалось клинически значимой кумуляции алоглиптина после многократного приема.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет примерно 20-30%. После однократного в/в введения алоглиптина в дозе 12.5 мг у здоровых добровольцев V_d в терминальной фазе составлял 417 л, что указывает на то, что алоглиптин хорошо распределяется в тканях.

Метаболизм

Алоглиптин не подвергается интенсивному метаболизму, от 60 до 70% алоглиптина выводится в неизмененном виде почками.

После введения ¹⁴С-меченного алоглиптина внутрь были определены два основных метаболита: N-деметилированный алоглиптин, М-I (<1% исходного вещества), и N-ацетилированный алоглиптин, М-II (<6% исходного вещества). М-I является активным метаболитом и высокоселективным ингибитором ДПП-4, схожим по действию с самим алоглиптином; М-II не проявляет ингибирующую активность по отношению к ДПП-4 или другим ДПП ферментам.

В исследованиях in vitro было выявлено, что CYP2D6 и CYP3A4 участвуют в ограниченном метаболизме алоглиптина.

Также исследования in vitro показывают, что алоглиптин не индуцирует CYP1A2, CYP2C9, CYP2B6 и не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4 в концентрациях, достигаемых при рекомендуемой дозе алоглиптина 25 мг. В условиях in vitro алоглиптин может в небольшой степени индуцировать CYP3A4, однако в условиях in vivo алоглиптин не индуцирует CYP3A4.

Алоглиптин не ингибирует почечные транспортеры органических анионов человека первого (ОАТ1), третьего (ОАТ3) типов и почечные транспортеры органических катионов человека второго (ОСТ2) типа.

Алоглиптин существует преимущественно в виде (R)-энантиомера (>99%) и в условиях in vivo или в небольших количествах, или вообще не подвергается хиральному преобразованию в (S)-энантиомер. (S)-энантиомер не обнаруживается при приеме алоглиптина в терапевтических дозах.

Выведение

После перорального приема ¹⁴С-меченного алоглиптина 76% общей радиоактивности было выведено почками и 13% - через кишечник. Средний почечный клиренс алоглиптина (170 мл/мин) больше, чем средняя скорость клубочковой фильтрации (около 120 мл/мин), что позволяет предположить, что алоглиптин частично выводится за счет активной почечной экскреции. Средний терминальный T_1/2 составляет приблизительно 21 ч.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью. Исследование алоглиптина в дозе 50 мг/сут было проведено у пациентов с различной степенью тяжести хронической почечной недостаточности. Включенные в исследование пациенты были разделены на 4 группы в соответствии с формулой Кокрофта-Голта: пациенты с легкой (КК от 50 до 80 мл/мин), средней степенью тяжести (КК от 30 до 50 мл/мин) и тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин), а также пациенты с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, нуждающиеся в гемодиализе.

AUC алоглиптина у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести увеличивалась приблизительно в 1.7 раз по сравнению с контрольной группой. Тем не менее, данное увеличение AUC находилось в пределах допустимого отклонения для контрольной группы, поэтому коррекция дозы препарата у таких пациентов не требуется.

Увеличение AUC алоглиптина приблизительно в 2 раза по сравнению с контрольной группой отмечалось у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести. Приблизительно четырехкратное увеличение AUC отмечалось у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, а также у пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности но сравнению с контрольной группой. Пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности проводили гемодиализ сразу же после приема алоглиптина. Около 7% дозы удалялось из организма в течение 3-часового сеанса диализа.

Таким образом, для достижения терапевтической концентрации алоглиптина в плазме крови, сходной с таковой у пациентов с нормальной функцией почек, необходима коррекция дозы у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести. Алоглиптин не рекомендуется применять у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, а также с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения гемодиализа.

Пациенты с печеночной недостаточностью. У пациентов с печеночной недостаточности средней степени тяжести AUC и C_max алоглиптина уменьшаются приблизительно на 10% и 8%, соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Данные значения клинически не значимы. Таким образом, коррекция дозы препарата при печеночной недостаточности легкой и средней степени тяжести (от 5 до 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) не требуется. Нет клинических данных о применении алоглиптина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью).

Другие группы пациентов. Возраст (65-81 лет), пол, раса, масса тела пациентов не оказывали клинически значимого воздействия на фармакокинетические параметры алоглиптина. Коррекции дозы препарата не требуется.

Фармакокинетика у детей и подростков в возрасте до 18 лет не исследовалась.

Всасывание

После приема внутрь небиволол быстро всасывается. Прием пищи не оказывает влияния на абсорбцию, поэтому небиволол можно принимать независимо от приема пищи. Биодоступность принятого внутрь небиволола составляет в среднем 12% у пациентов с "быстрым" метаболизмом (эффект "первого прохождения") и бывает почти полной - у пациентов с "медленным" метаболизмом.

Распределение

В плазме крови оба энантиомера преимущественно связываются с альбумином. Связывание с белками плазмы крови составляет для D-небиволола - 98.1%, для L-небиволола - 97.9%. В равновесном состоянии и при одинаковых дозах C_max неизмененного небиволола в плазме крови у пациентов с "медленным" метаболизмом приблизительно в 23 раза выше, чем у пациентов с "быстрым" метаболизмом. При совместном учете концентраций неизмененного небиволола и его активных метаболитов в плазме крови различие в C_max между "быстрыми" и "медленными" метаболизаторами составляет 1.3-1.4 раза.

С учетом различий в скорости метаболизма доза небиволола должна подбираться индивидуально: у пациентов с "медленным" метаболизмом могут применяться более низкие дозы.

C_ss небиволола в плазме крови у большинства пациентов с "быстрым" метаболизмом достигается в течение 24 ч, а для гидроксиметаболитов - через несколько суток. Плазменные концентрации пропорциональны дозам от 1 мг до 30 мг.

Метаболизм

Небиволол активно метаболизируется, частично с образованием активных гидроксиметаболитов путем алициклического и ароматического гидроксилирования, частичного N-дезалкилирования и глюкуронирования, кроме того, образуются глюкурониды гидроксиметаболитов. У пациентов с "быстрым" метаболизмом плазменный уровень RSSS-энантиомеров (L-небиволола) несколько выше, чем SRRR-энантиомеров (D-небиволола). У пациентов с "медленным" метаболизмом эта разница еще больше.

Выведение

Через неделю после применения небиволола 38% дозы выводится почками, 48% - через кишечник.

Выведение неизмененного небиволола через почки составляет менее 0.5% дозы препарата, принятого внутрь. Т_1/2 у пациентов с "быстрым" метаболизмом: гидроксиметаболитов - 24 ч, энантиомеров небиволола - 10 ч; у пациентов с "медленным" метаболизмом: гидроксиметаболитов - 48 ч, энантиомеров небиволола - 30-50 ч.

Возраст пациента не влияет на фармакокинетику препарата.

Не проводилось исследований применения алоглиптина у беременных женщин. Исследования на животных не показали прямого или непрямого негативного воздействия алоглиптина на репродуктивную систему. Однако в целях предосторожности применение препарата Випидия при беременности противопоказано.

Отсутствуют данные о проникновении алоглиптина в грудное молоко у человека. Исследования на животных показали, что алоглиптин выделяется с грудным молоком, поэтому нельзя исключить риск возникновения побочных эффектов у грудных детей. В связи с этим применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано.

Небиволол обладает фармакологическими свойствами, способными оказывать негативное влияние на течение беременности и/или плод/новорожденного. Для всех препаратов из класса бета-адреноблокаторов характерно снижение плацентарного кровотока, что ассоциируется с увеличением частоты случаев задержки развития плода, внутриутробной смерти, выкидышей или преждевременных родов. Возможно также развитие таких нежелательных явлений, как гипогликемия и брадикардия у плода или новорожденного (предположительно в течение первых 3 дней). В случае необходимости проведения терапии бета-адреноблокаторами отдается предпочтение бета₁-селективным препаратам. Небиволол не должен применяться во время беременности. При беременности небиволол назначают только по жизненно важным показаниям, когда польза для матери превышает возможный риск для плода или новорожденного. Если лечение небивололом необходимо, следует проводить наблюдение за маточно-плацентарным кровотоком и ростом плода. В случае отрицательного влияния на течение беременности и плод должна быть рассмотрена возможность альтернативной терапии. Должен проводиться тщательный мониторинг состояния новорожденного. Появления симптомов гипогликемии и брадикардии обычно можно ожидать в течение первых 3 дней жизни.

Исследования на животных показали, что небиволол выделяется с грудным молоком. Данные о том, выделяется ли препарат с грудным молоком у человека, отсутствуют. Большинство бета-адреноблокаторов, в особенности липофильные соединения, такие как небиволол и его активные метаболиты, в той или иной степени проникают в грудное молоко. Поэтому во время применения небиволола в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить.

Применение препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет противопоказано.

Применение с другими гипогликемическими препаратами

С целью уменьшения риска развития гипогликемии рекомендуется снижение дозы производных сульфонилмочевины, инсулина или комбинации пиоглитазона (тиазолидиндиона) с метформином при одновременном применении с препаратом Випидия .

Неизученные комбинации

Эффективность и безопасность применения препарата Випидия в комбинации с ингибиторами натрий-зависимых котранспортеров глюкозы 2 или аналогами глюкагоноподобного пептида и в тройной комбинации с метформином и производными сульфонилмочевины не исследовались.

Почечная недостаточность

Т.к. пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести требуется проводить коррекцию дозы препарата Випидия , рекомендуется проводить оценку функции почек до начала и периодически в течение лечения.

Опыт применения алоглиптина у пациентов, находящихся на гемодиализе, ограничен. Препарат Випидия не следует применять у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, а также у пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, требующей гемодиализа. Алоглиптин не изучался у пациентов, проходящих перитонеальный диализ.

Острый панкреатит

Применение ингибиторов ДПП-4 связано с потенциальным риском развития острого панкреатита. В обобщенном анализе 13 клинических исследований применения алоглиптина в дозе 25 мг/сут, 12.5 мг/сут, препарата сравнения и плацебо частота развития острого панкреатита составила 2, 1, 1 или 0 случаев на 1000 пациенто-лет в каждой группе соответственно. В исследовании сердечно-сосудистых исходов частота выявления острого панкреатита у пациентов, проходивших лечение алоглиптином или плацебо, составила 3 и 2 случая на 1000 пациенто-лет соответственно. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита: стойкая сильная боль в животе, которая может иррадиировать в спину. При подозрении на развитие острого панкреатита прием препарата Випидия прекращают; при подтверждении острого панкреатита прием препарат не возобновляют. Нет данных о том, существует ли повышенный риск развития панкреатита на фоне приема препарата Випидия у пациентов с панкреатитом в анамнезе. Поэтому при применении препарата у пациентов с панкреатитом в анамнезе следует соблюдать осторожность.

Печеночная недостаточность

Были получены постмаркетинговые сообщения о нарушениях функции печени, включая печеночную недостаточность при приеме алоглиптина. Их связь с применением препарата не была установлена. Однако пациентов необходимо тщательно обследовать на наличие возможных отклонений функции печени. Если обнаружены отклонения в функции печени и альтернативная этиология их возникновения не установлена, следует рассмотреть возможность прекращения лечения препаратом.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Випидия не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Тем не менее, следует учитывать риск развития гипогликемии при применении препарата в сочетании с другими гипогликемическими препаратами (производные сульфонилмочевины, инсулин или комбинированная терапия с пиоглитазоном и метформином) и соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.

Прекращение терапии или "синдром отмены"

Не следует резко прерывать лечение небивололом без крайней необходимости. Следует соблюдать особую осторожность при необходимости прекращения терапии у пациентов с ИБС, т.к. отмечалось утяжеление приступов стенокардии, развитие инфаркта миокарда и возникновение желудочковых аритмий у пациентов с ИБС при внезапном прекращении приема бета-адреноблокаторов. Если прекращение лечения необходимо, дозу небиволола следует снижать постепенно в течение 1-2 недель. В случае значительного утяжеления стенокардии или развития острого коронарного синдрома следует временно возобновить прием небиволола.

Заболевания сердечно-сосудистой системы

Контроль АД и ЧСС в начале приема препарата должен быть ежедневным. Как и другие бета-адреноблокаторы, небиволол может вызывать удлинение интервала PQ на ЭКГ. Следует с осторожностью применять небиволол у пациентов с AV-блокадой I степени, нарушениями проводимости сердца, синкопальными состояниями в анамнезе. Одновременное применение небиволола с лекарственными препаратами, способными удлинять интервал PQ на ЭКГ, возможно только в том случае, если ожидаемая польза для пациента перевешивает возможный риск развития или утяжеления нарушений проводимости сердца.

Вазоспастическая стенокардия (стенокардия Принцметала)

Неселективные бета-адреноблокаторы могут увеличивать частоту и продолжительность ангинозных приступов у пациентов с вазоспастической стенокардией (стенокардией Принцметала), вследствие опосредованной α-рецепторами вазоконстрикции коронарной артерии. Кардиоселективные бета₁-адреноблокаторы при вазоспастической стенокардии следует применять с осторожностью.

Брадикардия

Бета-адреноблокаторы могут вызывать брадикардию. При урежении ЧСС в покое менее 50-55 уд./мин следует уменьшить дозу или прекратить прием небиволола.

Заболевания периферических сосудов

Осторожность необходима при применении небиволола у пациентов с заболеваниями периферических сосудов (в т.ч. с синдромом Рейно), поскольку бета-адреноблокаторы могут усиливать симптомы артериальной недостаточности.

Декомпенсированная ХСН

Бета-адреноблокаторы не должны применяться при декомпенсированной ХСН до тех пор, пока состояние пациента не стабилизируется. Небиволол можно применять для терапии стабильной ХСН легкой и средней степени тяжести одновременно с тиазидными диуретиками, дигоксином, ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II).

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ)

Пациентам с бронхоспастическими заболеваниями можно назначать кардиоселективные бета₁-адреноблокаторы в случае непереносимости и/или неэффективности других гипотензивных средств.

Бета-адреноблокаторы следует применять с осторожностью у пациентов с ХОБЛ, поскольку может усилиться бронхоспазм. У пациентов с предрасположенностью к бронхоспазму при приеме бета-адреноблокаторов может развиться одышка в результате повышения сопротивления дыхательных путей. Необходимо тщательное наблюдение за такими пациентами в начале лечения и при увеличении дозы препарата, а также снижение дозы небиволола при появлении начальных признаков бронхоспазма. Перед началом лечения рекомендуется проводить исследование функции внешнего дыхания у пациентов с наличием в анамнезе бронхолегочных заболеваний.

У курильщиков эффективность бета-адреноблокаторов ниже, чем у некурящих.

Сахарный диабет

Небиволол не влияет на концентрацию глюкозы в плазме крови у пациентов с сахарным диабетом. Тем не менее, следует соблюдать осторожность при лечении этих пациентов, поскольку небиволол может маскировать определенные симптомы гипогликемии (например, тахикардию), вызванные применением гипогликемических средств для приема внутрь и инсулина.

У пациентов с лабильным течением сахарного диабета и наличием в анамнезе эпизодов спонтанной гипогликемии применение бета-адреноблокаторов может привести к ухудшению контроля гликемии и увеличению времени восстановления после гипогликемии. В таком случае может потребоваться коррекция дозы гипогликемических средств для приема внутрь и инсулина. Такой эффект обычно возникал на фоне лечения неселективными бета-адреноблокаторами и менее вероятен при применении кардиоселективных бета₁-адреноблокаторов (таких, как небиволол).

Тиреотоксикоз

При гиперфункции щитовидной железы бета-адреноблокаторы могут маскировать тахикардию и уменьшать выраженность симптомов тиреотоксикоза. Резкая отмена препарата может вызвать обострение симптомов заболевания и развитие тиреотоксического криза.

Феохромоцитома

Пациентам с феохромоцитомой до начала применения любого бета-адреноблокатора (в т.ч. небиволола) необходимо назначить альфа-адреноблокатор.

Общие хирургические вмешательства и общая анестезия

При необходимости проведения хирургических вмешательств следует предупредить врача-анестезиолога о том, что пациент принимает бета-адреноблокаторы (риск лекарственного взаимодействия с развитием брадиаритмии и артериальной гипотензии). На фоне приема небиволола следует с осторожностью применять средства для наркоза, угнетающие сократимость миокарда. Для общей анестезии рекомендуется применение препаратов с минимально отрицательным инотропным действием.

Рекомендуется без явной необходимости не прекращать прием небиволола в периоперационном периоде (т.к. блокада β-адренорецепторов снижает риск возникновения аритмии во время вводного наркоза и интубации трахеи). В случае необходимости прерывания лечения небивололом перед проведением хирургического вмешательства, препарат следует отменить не менее чем за 24 ч до операции.

Реакции повышенной чувствительности

Бета-адреноблокаторы могут повысить чувствительность к аллергенам и тяжесть анафилактических реакций/реакций гиперчувствительности. Применение обычных терапевтических доз эпинефрина (адреналина) на фоне приема бета-адреноблокаторов не всегда приводит к достижению желаемого клинического эффекта. Таким образом, необходимо соблюдать осторожность при назначении бета-адреноблокаторов пациентам с тяжелыми реакциями гиперчувствительности в анамнезе или проходящим курс десенсибилизации.

Псориаз

При решении вопроса о применении небиволола у пациентов с псориазом следует тщательно соотнести предполагаемую пользу от применения препарата и возможный риск обострения течения псориаза.

Контактные линзы

Пациенты, пользующиеся контактными линзами, должны учитывать, что на фоне применения бета-адреноблокаторов возможно снижение продукции слезной жидкости.

Прочее

Доклинические исследования с использованием стандартных методик не выявили генотоксического и канцерогенного действия у человека.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения препаратом Небиволол-СЗ следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, другими механизмами и занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, в связи с вероятностью развития таких побочных эффектов, как головокружение и повышенная утомляемость.

Влияние других лекарственных препаратов на алоглиптин

Алоглиптин в основном выводится из организма в неизмененном виде почками, и в незначительной степени метаболизируется ферментной системой цитохрома CYP450.

В исследованиях по взаимодействию с другими лекарственными средствами на фармакокинетику алоглиптина не оказывали клинически значимого эффекта следующие препараты: гемфиброзил (ингибитор CYP2C8/9), флуконазол (ингибитор CYP2C9), кетоконазол (ингибитор CYP3A4), циклоспорин (ингибитор Р-гликопротеина), ингибитор α-глюкозидазы, дигоксин, метформин, циметидин, пиоглитазон или аторвастатин.

Влияние алоглиптина на другие лекарственные препараты

В исследованиях in vitro показано, что алоглиптин не ингибирует и не индуцирует изоферменты CYP450 в концентрациях, достигаемых при приеме алоглиптина в рекомендуемой дозе 25 мг. Взаимодействия с изоферментами CYP450 не ожидается, и выявлено не было.

В исследованиях in vitro выявлено, что алоглиптин не является ни субстратом, ни ингибитором ОАТ1, ОАТ3 и ОСТ2. Кроме того, данные клинических исследований не указывают на взаимодействие с ингибиторами или субстратами Р-гликопротеина.

В клинических исследованиях по взаимодействию с другими лекарственными средствами алоглиптин не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику следующих препаратов: кофеина, (R)- и (S)-варфарина, пиоглитазона, глибенкламида, толбутамида, декстрометорфана, аторвастатина, мидазолама, пероральных контрацептивов (норэтиндрон и этинилэстрадиол), дигоксина, фексофенадина, метформина или циметидина. Основываясь на этих данных, алоглиптин не ингибирует изоферменты системы цитохрома CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, Р-гликопротеин и ОСТ2.

Алоглиптин не влиял на протромбиновый индекс или MHO у здоровых добровольцев при одновременном приеме с варфарином.

При одновременном приеме алоглиптина в комбинации с метформином, или пиоглитазоном (тиазолидиндион), или ингибитором α-глюкозидазы, или глибенкламидом (производное сульфонилмочевины) не наблюдалось клинически значимого фармакокинетического взаимодействия.

Фармакодинамическое взаимодействие

Противопоказанные комбинации

Флоктафенин

Бета-адреноблокаторы могут препятствовать компенсаторным реакциям сердечно-сосудистой системы в ответ на артериальную гипотензию или шок, которые могут быть вызваны флоктафенином.

Сультоприд

Небиволол не следует назначать одновременно с сультопридом, поскольку существует повышенный риск возникновения желудочковой аритмии, особенно полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт".

Нерекомендованные комбинации

При одновременном применении небиволола с антиаритмическими средствами I класса (например, хинидин, гидрохинидин, цибензолин, флекаинид, дизопирамид, лидокаин, мексилетин, пропафенон) возможно удлинение времени AV-проведения и усиление отрицательного инотропного действия.

При одновременном применении бета-адреноблокаторов с блокаторами медленных кальциевых каналов (БМКК) (например, верапамил, дилтиазем) усиливается отрицательное действие на сократимость и AV-проводимость. В/в введение верапамила одновременно с бета-адреноблокатором может приводить к тяжелой артериальной гипотензии и AV-блокаде.

При одновременном применении с гипотензивными средствами центрального действия (например, клонидин, гуанфацин, моксонидин, метилдопа, рилменидин) возможно ухудшение течения ХСН за счет снижения центрального симпатического тонуса (снижение ЧСС и сердечного выброса, вазодилатация). Резкая отмена, особенно в случае предыдущего отказа от терапии бета-адреноблокаторами может увеличить риск развития "рикошетной" артериальной гипертензии.

Комбинации, которые следует применять с осторожностью

При одновременном применении небиволола с антиаритмическими средствами III класса (например, амиодарон) может наблюдаться удлинение времени AV-проведения.

Одновременное применение небиволола и лекарственных средств для общей анестезии может вызывать подавление рефлекторной тахикардии и увеличивать риск развития артериальной гипотензии. Общим правилом является необходимость избегать резкой отмены бета-адреноблокаторов. Анестезиолог должен быть проинформирован о приеме пациентом препарата Небиволол-СЗ.

При одновременном применении небиволола с инсулином и гипогликемическими средствами для приема внутрь небиволол не влияет на концентрацию глюкозы, однако может маскировать симптомы гипогликемии (ощущение сердцебиения, тахикардия).

При одновременном применении небиволола с баклофеном (миорелаксант) и амифостином (антинеопластический препарат) возможно снижение АД, что требует соответствующей коррекции дозы небиволола.

Комбинации, которые следует принимать во внимание

При одновременном применении небиволола и сердечных гликозидов возможно увеличение времени AV-проведения. В клинических исследованиях не получено данных о наличии взаимодействия двух препаратов. Небиволол не влияет на фармакокинетику дигоксина.

При одновременном применении небиволола с БМКК дигидропиридинового ряда (например, амлодипин, фелодипин, лацидипин, нифедипин, никардипин, нимодипин, нитрендипин) возможно увеличение риска развития артериальной гипотензии и снижение сократимости левого желудочка у пациентов с ХСН.

При одновременном применении небиволола с трициклическими антидепрессантами, барбитуратами, производными фенотиазина может усиливаться антигипертензивное действие (аддитивный эффект).

НПВП не влияют на антигипертензивное действие небиволола.

Симпатомиметические средства могут снижать эффективность бета-адреноблокаторов. Бета-адреномиметики могут вести к неограниченной альфа-адренергической активности симпатомиметических агентов с альфа- и бета-адренергическими эффектами (риск развития артериальной гипертензии, тяжелой брадикардии и остановки сердца).

Фармакокинетическое взаимодействие

При одновременном применении небиволола с лекарственными средствами, ингибирующими обратный захват серотонина, или другими средствами, биотрансформирующимися с участием изофермента CYP2D6 (например, пароксетин, флуоксетин, тиоридазин и хинидин), концентрация небиволола в плазме крови увеличивается и метаболизм небиволола замедляется, что может приводить к развитию выраженной брадикардии и HP.

При одновременном применении небиволола с финголимодом возможно потенцирование отрицательного хронотропного эффекта бета-адреноблокаторов и развитие выраженной брадикардии. При необходимости одновременного применения следует соблюдать особую осторожность.

При одновременном применении небиволола с циметидином концентрация небиволола в плазме крови увеличивается без влияния на терапевтический эффект.

Одновременное применение небиволола и ранитидина не влияет на фармакокинетические параметры небиволола. Небиволол принимают во время еды, а антацидное средство - между приемами пищи, таким образом, препараты можно применять одновременно.

При одновременном применении небиволола с никардипином концентрации активных веществ в плазме крови несколько увеличиваются, однако не влияют на терапевтический эффект.

Одновременный прием небиволола и этанола, фуросемида или гидрохлоротиазида не влияет на фармакокинетику небиволола.

Небиволол не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина.

Максимальная доза алоглиптина в клинических исследованиях составляла 800 мг/сут у здоровых добровольцев и 400 мг/сут у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в течение 14 дней. Это в 32 и 16 раз, соответственно, превышает рекомендуемую суточную дозу 25 мг алоглиптина. Какие-либо серьезные нежелательные явления при приеме препарата в этих дозах отсутствовали.

Лечение: при передозировке может быть рекомендовано промывание желудка и симптоматическое лечение. Алоглиптин слабо диализируется. В клинических исследованиях только 7% дозы удалялось из организма в течение 3-часового сеанса диализа. Данных об эффективности перитонеального диализа алоглиптина нет.

Данные о передозировке препарата Небиволол-СЗ отсутствуют.

Симптомы передозировки бета-адреноблокаторов: выраженное снижение АД, синусовая брадикардия, бронхоспазм и острая сердечная недостаточность.

Лечение

В случае передозировки или развития реакции гиперчувствительности следует обеспечить постоянное наблюдение за пациентом в условиях палаты интенсивной терапии. Рекомендуется контроль концентрации глюкозы в плазме крови. Для предотвращения дальнейшего всасывания препарата из ЖКТ необходимо промывание желудка, прием активированного угля и слабительного средства. Может потребоваться ИВЛ. При брадикардии или выраженной ваготонии следует вводить в/в 0.5-2 мг атропина. При AV-блокаде (II-III степени) рекомендуется в/в введение бета-адреномиметиков, при их неэффективности следует рассмотреть вопрос об установке электрокардиостимулятора. При выраженном снижении АД и шоке рекомендовано в/в введение плазмозамещающих растворов и, при необходимости, катехоламинов. В случае отсутствия желаемого эффекта - в/в введение глюкагона из расчета 50-100 мкг/кг массы тела. При сердечной недостаточности лечение начинают с введения сердечных гликозидов и диуретиков, при отсутствии эффекта целесообразно введение допамина, добутамина или вазодилататоров. При бронхоспазме применяют бронходилататоры, такие как ингаляционные бета₂-адреномиметики короткого действия и/или аминофиллин. Небиволол, вероятно, не будет выводиться при гемодиализе в связи с высокой степенью связывания с белками плазмы крови.