Виразол и Эголанза

• геморрагическая лихорадка с почечным синдромом.

Лечение обострений, поддерживающая и длительная противорецидивная терапия шизофрении и других психотических расстройств с выраженной продуктивной (в т.ч. бред, галлюцинации, автоматизм) и/или негативной (в т.ч. эмоциональная уплощенность, снижение социальной активности, обеднение речи) симптоматикой, а также сопутствующими аффективными расстройствами.

Лечение острых маниакальных или смешанных приступов при биполярном аффективном расстройстве с/без психотических проявлений и с/без быстрой смены фаз.

Доза Виразола концентрата для приготовления раствора для инфузий для каждого пациента рассчитывается индивидуально в зависимости от массы тела. Перед введением концентрированный раствор Виразола для инфузий необходимо развести 5% раствором декстрозы для инъекций или 0.9% раствором натрия хлорида для инъекций доведя общий объем вводимого раствора до 100 мл. Полученный раствор вводят путем инфузии через перфузор в течение 30 минут.

Концентрат Виразола для в/в инфузий не содержит консервантов, и после разведения должен быть использован в течение 24 ч.

Начальная нагрузочная доза: 33 мг/кг массы тела. Через 6 ч после этой дозы начинают вводить по 16 мг/кг массы тела через каждые 6 ч в течение 4 дней (всего 16 доз). Через 8 ч после введения последней из этих доз начинают применять препарат по 8 мг/кг каждые 8 часов в течение 3 дней (9 доз). (Таблица 1). Лечение Виразолом в данной дозе может быть продолжено в зависимости от состояния больного и мнения лечащего врача, но не должно превышать 14 дней.

Таблица 1

Рекомендуемый режим введения Виразола одинаков для лечения геморрагической лихорадки с почечным синдромом как у взрослых, так и у детей. Данный режим в/в применения Виразола основывается на многочисленных контролируемых клинических наблюдениях.

Начальная доза составляет 10-15 мг/сут. Суточную дозу необходимо подбирать индивидуально в зависимости от клинического состояния больного. Терапевтические дозы - 5-20 мг/сут. Увеличение дозы свыше стандартной, составляющей (в зависимости от показаний) 10-15 мг/сут, рекомендуется проводить только после соответствующего клинического обследования пациента. Увеличивать дозу следует постепенно, с интервалами минимум 24 ч.

Для пациентов пожилого возраста, а также при почечной недостаточности тяжелой степени или недостаточности функции печени средней степени тяжести начальная доза составляет 5 мг/сут.

Уменьшение начальной дозы рекомендуется для пациентов с комбинацией факторов (больные женского пола, старческого возраста, некурящие), при которых возможно замедление метаболизма оланзапина.

• наличие повышенной чувствительности к Виразолу или к любому компоненту препарата.
• Виразол также противопоказан беременным и кормящим грудью женщинам;
• больным с тяжелыми заболеваниями сердечно-сосудистой системы, включая нестабильные или неконтролируемые сердечно-сосудистые заболевания за последние 6 месяцев;
• а также при наличии тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина < 30 мл/мин) с проведением гемодиализа;
• тяжелой печеночной недостаточности (декомпенсированный цирроз печени);
• наличие гемоглобинопатии (напр., талассемия, серповидно-клеточная анемия).

С осторожностью: женщины репродуктивного возраста (наступление беременности нежелательно); декомпенсированный сахарный диабет (с приступами кетоацидоза); тромбоэмболия легочной артерии; заболевания щитовидной железы (в т.ч. тиреотоксикоз); депрессия, склонность к суициду (в т.ч. в анамнезе); детский и юношеский возраст (до 18 лет).

Со стороны нервной системы: головная боль, бессонница, астенический синдром.

Со стороны сердечно сосудистой системы: снижение АД, брадикардия, остановка сердца.

Со стороны органов кроветворения: гемолитическая анемия, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения, тромбоцитопения.

Со стороны дыхательной системы: пневмоторакс, диспноэ, бронхоспазм, отек легких, синдром гиповентиляции, ателектаз легкого.

Со стороны пищеварительной системы: анорексия, тошнота, гипербилирубинемия.

Аллергические реакции: кожная сыпь и др.

Прочие: конъюнктивит; при струйном введении виразола может возникать озноб, в связи с чем препарат рекомендуется вводить медленно, в течение 10 -15 минут.

Со стороны ЦНС: нарушение походки (у больных с деменцией альцгеймеровского типа), сонливость, акатизия, головокружение; редко - судорожные припадки, ЗНС.

Со стороны обмена веществ: увеличение массы тела, периферические отеки.

Со стороны эндокринной системы: увеличение содержания пролактина (клинические проявления гиперпролактинемии отмечалось редко, в большинстве случаев нормализация уровня пролактина происходила без отмены оланзапина); в единичных случаях - гипергликемия, диабетическая кома, диабетический кетоацидоз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ортостатическая гипотензия; редко - брадикардия.

Со стороны пищеварительной системы: запоры, сухость во рту, повышение аппетита, повышение активности АЛТ и АСТ; редко - гепатит.

Дерматологические реакции: редко - фотосенсибилизация, сыпь.

Со стороны мочеполовой системы: редко - приапизм.

Со стороны системы кроветворения: эозинофилия; редко - лейкопения, тромбоцитопения.

Прочие: астения.

Виразол обладает широким спектром активности против различных РНК (аренавирусы, буньявирусы, ретровирусы, парамиксовирусы и др.) и ДНК (аденовирусы, вирус герпеса, цитомегаловирус и др.) содержащих вирусов. Препарат угнетает репликацию вирусов- возбудителей особо опасных геморрагических лихорадок как invitro, так и invivo. Профилактическая и терапевтическая активность Виразола показана в экспериментах на приматах для геморрагических лихорадок, вызываемых аренавирусами: лихорадка Ласса, боливийская геморрагическая лихорадка; буньявирусами: лихорадка Долины Рифт, Крым-Конго геморрагическая лихорадка, а также хантавирусами: геморрагическая лихорадка с почечным синдромом и хантавирусный пульмональный синдром. При этом, различные штаммы высокопатогенных арена- и буньявирусов Ласса, Мачупо, Крым-Конго, Хантаан, Сеул, Пуумула, Добрава и Син Номбре, выделенные от диких грызунов и больных людей в различных географических регионах мира, обладают высокой чувствительностью к Виразолу.

Виразол легко проникает в инфицированные вирусом клетки, где под влиянием аденозинкиназы фосфорилируется в моно-, ди- и трифосфатные метаболиты. Противовирусное действие Виразола обусловлено тремя различными механизмами действия. Во-первых, препарат снижает внутриклеточный пул гуанозин трифосфата и тем самым опосредованно подавляет синтез нуклеиновых кислот вирусов. Во-вторых, Виразол может изменять синтез РНК с последующим нарушением транскрипции вируса. Наконец, показано прямое угнетающее влияние Виразола на активность полимеразы вирусов.

Виразол при лечении геморрагической лихорадки с почечным синдромом существенно снижает тяжесть течения болезни: уменьшается продолжительность таких симптомов, как лихорадка, олигурия, боль в пояснице, животе и головных болей. Выраженное снижение пиковых показателей мочевины и креатинина свидетельствует об уменьшении степени повреждения почек.

Кроме того, риск развития геморрагий у больных, принимавших Виразол, значительно сокращается. Результатом ослабления тяжести клинического течения болезни является значительное (примерно в 7 раз) сокращение случаев смертельных исходов.

Антипсихотическое средство (нейролептик). Обладает сродством к серотониновым 5-НТ_2A/C-, 5-НТ₃-, 5-НТ₆-рецепторам; допаминовым D₁-, D₂-, D₃-, D₄-, D₅-рецепторам; M_1-5-холинорецепторам; α₁-адренорецепторам и гистаминовым H₁-рецепторам. Проявляет антагонизм в отношении серотониновых 5-НТ-, допаминовых и холинорецепторов.

В условиях in vitro и in vivo обладает более выраженным сродством и активностью в отношении серотониновых 5-НТ₂-рецепторов, по сравнению с допаминовыми D₂-рецепторами. По данным электрофизиологических исследований оланзапин селективно снижает возбудимость мезолимбических (А10) допаминергических нейронов и, в тоже время, оказывает незначительное действие на стриатные (А9) нервные пути, участвующие в регуляции моторных функций. Оланзапин снижает условный защитный рефлекс (тест, характеризующий антипсихотическую активность) в более низких дозах, чем это требуется для достижения каталепсии (расстройство, отражающее побочное влияние на моторную функцию). В отличие от других нейролептиков, оланзапин усиливает противотревожное действие при проведении анксиолитического теста.

При применении оланзапина уменьшаются как продуктивные (в т.ч. бред, галлюцинации), так и негативные расстройства.

При в/в введении Виразола C_max в плазме достигается в конце инфузии и составляет приблизительно 43 и 72 микромоль/л для доз 600 и 1200 мг соответственно. Период полураспределения около 0.2 ч и период полувыведения от 0.5 до 2 ч.

Распределяется в плазме, секрете дыхательных путей и эритроцитах. Значительное количество активного метаболита рибавирина трифосфата накапливается в эритроцитах, достигая постоянного уровня примерно через 4 дня и оставаясь в них в течение нескольких недель после применения.

Метаболизируется внутриклеточно путем фосфорилирования с образованием моно-, ди- и трифосфатного (активный) метаболита; метаболизируется также до 1,2,4-триазолкарбоксамида. Инактивируется дерибозилированием с последующим гидролизом и разрывом триазольного кольца.

С белками крови практически не связывается.

После в/в введения 19% препарата в неизмененном виде выводится почками в течение 24 ч и 24% в течение 48 ч. Почечный путь выведения характерен и для метаболита 1,2,4- триазолкарбоксамида.

После приема внутрь оланзапин хорошо абсорбируется из ЖКТ, C_max в плазме достигается через 5-8 ч. Концентрации оланзапина в плазме имеют линейную зависимость от дозы (в диапазоне от 1 до 20 мг). Прием пищи не оказывает влияния на абсорбцию оланзапина.

При концентрации в плазме от 7 до 1000 нг/мл связывание с белками плазмы составляет около 93%.

Оланзапин метаболизируется в печени путем конъюгации и окисления. Основным циркулирующим метаболитом является 10-N-глюкуронид, который теоретически не проникает через ГЭБ. Изоферменты CYP1A2 и CYP2D6 участвуют в образовании N-десметил и 2-гидроксиметил метаболитов оланзапина. В экспериментальных исследованиях на животных показано, что эти метаболиты обладают значительно менее выраженной фармакологической активностью in vivo, чем оланзапин. Основная фармакологическая активность обусловлена неизмененным оланзапином.

Активность изофермента CYP2D6 не влияет на уровень метаболизма оланзапина.

У здоровых добровольцев после приема внутрь T_1/2 оланзапина составляет 33 ч (21-54 ч), а средний плазменный клиренс - 26 л/ч (12-47 л/ч).

Около 57% оланзапина, меченного радиоизотопами, выводится с мочой, в основном в виде метаболитов.

Фармакокинетические показатели оланзапина варьируют в зависимости от пола, возраста, наличия пристрастия к курению:

Однако степень изменений T_1/2 и плазменного клиренса под влиянием каждого из указанных факторов значительно уступает степени индивидуальных различий этих показателей.

Достоверных различий между средними значениями T_1/2 и плазменного клиренса оланзапина у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, по сравнении с лицами с нормальной функцией почек, не установлено.

У курящих пациентов с незначительными нарушениями функции печени плазменный клиренс оланзапина ниже, чем у некурящих без таких нарушений.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения оланзапина при беременности не проводилось. Применение возможно только в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери значительно превышает потенциальный риск для плода.

В настоящее время отсутствуют данные о выделении оланзапина с грудным молоком. При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Применяется только в условиях стационара со специализированным реанимационным отделением.

Медицинскому персоналу, работающему с препаратом, следует учитывать его тератогенность. Мужчины и женщины детородного возраста во время лечения и в течение 7 месяцев после окончания терапии должны использовать эффективные контрацептивные средства.

Лабораторные исследования (клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов, анализ электролитов, определение содержания креатинина, функциональных проб печени) необходимо проводить перед началом терапии, на 2 и 4 неделе, и далее регулярно.

С особой осторожностью применять при увеличении активности АСТ и АЛТ у больных с недостаточностью функции печени, ограниченным функциональным резервом печени или у пациентов, получающих лечение потенциально гепатотоксическими препаратами. В случае увеличения активности АСТ и/или АЛТ во время лечения оланзапином, требуется тщательное наблюдение за пациентом, и, при необходимости, снижение дозы.

С осторожностью применять у пациентов с эпилептическими припадками в анамнезе или подверженных воздействию факторов, снижающих порог судорожной готовности.

С осторожностью применять у пациентов с пониженным количеством лейкоцитов и/или нейтрофилов, обусловленным различными причинами; с признаками угнетения/токсического нарушения функции костного мозга под воздействием лекарственных средств в анамнезе; с угнетением функции костного мозга, обусловленного сопутствующим заболеванием, радиотерапией или химиотерапией в анамнезе; с гиперэозинофилией или миелопролиферативным заболеванием. В клинических исследованиях применение оланзапина у больных с клозапинзависимой нейтропенией или агранулоцитозом в анамнезе не сопровождалось рецидивами указанных расстройств.

С осторожностью применять у пациентов с клиническими проявлениями гиперплазии предстательной железы, паралитической непроходимостью кишечника, закрытоугольной глаукомой и сходными состояниями.

При лечении нейролептиками, включая оланзапин, возможно развитие ЗНС. Клинические проявления ЗНС или значительное повышение температуры тела без других симптомов данного синдрома требуют отмены всех нейролептиков, включая оланзапин.

При длительной терапии нейролептиками существует риск развития поздней дискинезии. При развитии признаков поздней дискинезии рекомендуется снижение дозы или отмена оланзапина. Симптомы поздней дискинезии могут появляться или нарастать после отмены терапии.

Учитывая характер действия оланзапина на ЦНС, следует с осторожностью применять его в комбинации с другими лекарственными препаратами центрального действия и этанолом.

Безопасность и эффективность оланзапина у пациентов в возрасте до 18 лет не изучены.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и работе с механизмами

В период лечения следует с осторожностью заниматься видами деятельности, связанными с необходимостью концентрации внимания и высокой скорости психомоторных реакций.

Антагонизм с зидовудином: подавляет фосфорилирование зидовудина до его активной формы в виде трифосфата.

При одновременном применении с лекарственными средствами, оказывающими угнетающее влияние на ЦНС, с этанолом усиливается угнетающее влияние на ЦНС, антигипертензивное действие.

Метаболизм оланзапина может изменяться под действием ингибиторов или индукторов изофермента CYP1A2. Плазменный клиренс оланзапина повышается у курящих пациентов и у больных, принимающих карбамазепин (в связи с увеличением активности CYP1A2). Сильные ингибиторы CYP1A2 могут снижать плазменный клиренс оланзапина.

Одновременный прием активированного угля уменьшает биодоступность оланзапина на 50-60%.

При одновременном применении с флувоксамином повышается концентрация оланзапина в плазме крови.

Прием флуоксетина (60 мг однократно или 60 мг ежедневно в течение 8 дней) вызывает увеличение C_max оланзапина в плазме крови в среднем на 16% и снижение плазменного клиренса оланзапина в среднем на 16%.

Случаев передозировки Виразола не описано.