Вирасепт и Зенон

• комбинированная терапия ВИЧ-1-инфицированных взрослых и детей, вместе с противоретровирусными препаратами из группы нуклеозидных аналогов.

• первичная гиперхолестеринемия/семейная гомозиготная гиперхолестеринемия: препарат Зенон показан взрослым пациентам с первичной гиперхолестеринемией (тип IIa по Фредриксону, включая семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию) или гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (тип IIb по Фредриксону) в качестве дополнения к диете и другим немедикаментозным методам лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела).

Препарат Зенон показан в качестве заместительной терапии пациентам, получающим розувастатин и эзетимиб в соответствующих дозах.

Таблетки и порошок Вирасепта следует принимать во время еды.

Взрослые и дети старше 13 лет: по 750 мг (3 таб. 250 мг) 3 раза/сут внутрь.

Дети до 13 лет включительно: по 25-30 мг/кг 3 раза/сут. Детям, которые не могут глотать таблетки, Вирасепт можно назначать в виде порошка для приема внутрь.

Рекомендованное для детей число таблеток или количество порошка Вирасепта для приема 3 раза/сут

Порошок можно смешивать с водой, молоком, смесями для искусственного вскармливания, в т.ч. соевыми, соевым молоком, пудингом. Порошок Вирасепта, смешанный с этими продуктами, рекомендуется использовать не позже, чем через 6 ч. Не рекомендуется смешивать порошок Вирасепта с кислыми средами (апельсиновый или яблочный сок, яблочный соус), поскольку в результате он приобретает горький вкус. Добавлять воду во флаконы с порошком Вирасепта нельзя.

Нарушение функции печени и почек

В настоящее данных по этим категориям больных еще не получено, поэтому специальных рекомендаций по дозированию дать не представляется возможным.

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи, не разжевывая и не измельчая, запивая водой.

До начала терапии препаратом Зенон необходимо начать соблюдать стандартную гиполипидемическую диету и продолжать соблюдать ее во время лечения. Дозу препарата следует подбирать индивидуально в зависимости от показаний и терапевтического ответа, принимая во внимание текущие общепринятые рекомендации по целевым концентрациям липидов.

Начало лечения или коррекцию дозы (если это необходимо) рекомендуется проводить с монокомпонентами, и после определения надлежащих доз возможен переход к применению фиксированной комбинации с соответствующей дозировкой.

Рекомендуемая доза препарата Зенон 1 таб./сут.

Через 2-4 недели после начала лечения и/или при повышении дозы препарата необходим контроль показателей липидного обмена (при необходимости требуется коррекция дозы).

Одновременное применение с секвестрантами желчных кислот

Препарат Зенон следует принимать по меньшей мере за 2 ч до или через 4 ч после приема секвестрантов желчных кислот.

Детский возраст

Применение препарата Зенон у детей и подростков в возрасте младше 18 лет противопоказано ввиду недостаточных данных о безопасности и эффективности (см. раздел "Противопоказания").

Пациенты старше 70 лет

Для пациентов в возрасте старше 70 лет рекомендуемая начальная доза розувастатина составляет 5 мг. Препарат Зенон не подходит для начальной терапии для этой группы пациентов. Начало лечения или коррекция дозы (если это необходимо) должны выполняться только с монокомпонентами, и после определения надлежащих доз возможен переход к применению фиксированной комбинации с соответствующей дозировкой.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется. Применение препарата Зенон противопоказано у пациентов со средним (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) или тяжелым (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) нарушением функции печени. Препарат Зенон противопоказан у пациентов с заболеваниями печени в активной фазе (см. раздел "Противопоказания").

Пациенты с нарушением функции почек

Препарат в дозировке 40 мг + 10 мг противопоказан у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (КК 30-60 мл/мин). Применение препарата Зенон у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК <30 мл/мин) противопоказано для всех дозировок (см. раздел "Противопоказания").

Этнические группы

При изучении фармакокинетических параметров розувастатина отмечено увеличение его системной концентрации у представителей монголоидной расы (см. раздел "Фармакокинетика"). Следует учитывать данный факт при применении комбинации розувастатин + эзетимиб у пациентов монголоидной расы. Рекомендуемая начальная доза розувастатина составляет 5 мг/сут. Препарат Зенон не подходит для начальной терапии для данной группы пациентов. Для начала лечения или коррекции дозы следует использовать монокомпонентные препараты. Применение препарата Зенон в дозировке 40 мг + 10 мг у представителей монголоидной расы противопоказано (см. раздел "Противопоказания").

Генетический полиморфизм

У носителей генотипов SLCO1B1 (OATP1B1) с.521CC и ABCG2 (BCRP) с.421АА отмечалось увеличение AUC розувастатина по сравнению с носителями генотипов SLC01B1 с.521TT и ABCG2 с.421СС. Для пациентов-носителей генотипов с.521СС или с.421АА рекомендуемая максимальная дозировка препарата Зенон составляет 20 мг + 10 мг 1 раз/сут.

Пациенты с предрасположенностью к миопатии

Рекомендованная начальная суточная доза у пациентов с наличием факторов, предрасполагающих к миопатии, составляет 5 мг розувастатина. Препарат Зенон не подходит для начальной терапии для данной группы пациентов. Для начала лечения или коррекции дозы следует использовать монокомпонентные препараты.

Применение препарата Зенон в дозировке 40 мг + 10 мг у пациентов, имеющих в семейном анамнезе наследственные мышечные заболевания, противопоказано (см. раздел "Противопоказания").

Сопутствующая терапия

Розувастатин является субстратом различных белков-переносчиков (например, OATP1B1 и BCRP). При одновременном применении препарата Зенон с лекарственными препаратами, повышающими концентрацию розувастатина в плазме крови за счет взаимодействия с транспортными белками (такими как циклоспорин, некоторые ингибиторы протеазы ВИЧ, включая комбинацию ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром), может повышаться риск развития миопатии (включая рабдомиолиз) (см. разделы "Особые указания" и "Лекарственное взаимодействие"). В таких случаях следует оценить возможность назначения альтернативной терапии или временного прекращения приема препарата Зенон . Если же применение указанных выше препаратов необходимо, следует ознакомиться с инструкцией по применению препаратов перед их назначением одновременно с препаратом Зенон , оценить соотношение пользы и риска сопутствующей терапии и рассмотреть возможность снижения дозы препарата Зенон (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Повышенная чувствительность к нелфинавиру; детский возраст до 2 лет. Одновременный прием препаратов с узким "терапевтическим индексом", являющихся субстратами системы цитохрома Р450 (CYP3A4) (терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, амиодарон, хинидин, триазолам, мидазолам (для перорального применения), производные спорыньи, алфузозин, силденафил (только при применении для лечения легочной артериальной гипертензии), препараты зверобоя продырявленного, фенобарбитал, карбамазепин, омепразол; с индуктором CYP3A4 - рифампицином.

С осторожностью: гемофилия, печеночная недостаточность, беременность, период лактации (грудного вскармливания).

• повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных компонентов препарата;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• пациенты женского пола с детородным потенциалом, не использующие эффективные методы контрацепции;
• заболевания печени в активной фазе или устойчивое повышение сывороточной активности печеночных трансаминаз неясной этиологии (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН);
• нарушение функции печени средней (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) или тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степени тяжести;
• тяжелое нарушение функции почек (КК <30 мл/мин);
• миопатия;
• одновременное применение с циклоспорином;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• дети и подростки младше 18 лет (ввиду недостаточности данных о безопасности и эффективности).

Для дозировки 40 мг + 10 мг

• наличие следующих факторов риска развития миопатии/рабдомиолиза:
  • почечная недостаточность средней степени тяжести (КК <60 мл/мин);
  • гипотиреоз;
  • миотоксичность на фоне приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе;
  • чрезмерное употребление алкоголя;
  • состояния, которые могут приводить к повышению плазменной концентрации розувастатина;
  • одновременный прием фибратов.

• пациенты монголоидной расы;
• анамнез наследственных мышечных заболеваний, в т.ч. семейный.

С осторожностью

• состояния, свидетельствующие о развитии миопатии или предрасполагающие к развитию почечной недостаточности, вторичной по отношению к рабдомиолизу (сепсис, артериальная гипотензия, обширное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные нарушения или неконтролируемые судороги);
• гипотиреоз;
• возраст старше 70 лет;
• состояния, при которых отмечено повышение концентрации розувастатина в плазме крови;
• пациенты монголоидной расы;
• одновременное применение с фибратами, антикоагулянтами непрямого действия (варфарином) или флуиндионом;
• миотоксичность на фоне приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе;
• чрезмерное употребление алкоголя;
• заболевания печени в анамнезе или печеночная недостаточность;
• почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести (КК >30 мл/мин);
• почечная недостаточность легкой степени тяжести (КК >60 мл/мин) (для дозировки 40 мг + 10 мг).

Безопасность Вирасепта оценивалась у больных, получавших препарат в виде монотерапии или в сочетании с нуклеозидными аналогами. Большинство из наблюдавшихся нежелательных явлений были выражены слабо. Самым частым побочным действием Вирасепта была диарея.

В клинических исследованиях с частотой > 2% отмечались следующие нежелательные явления (возможно или вероятно связанные с приемом Вирасепта или при невозможности оценки причинной связи с препаратом):

Со стороны кожных покровов: сыпь.

Со стороны пищеварительной системы: метеоризм, тошнота.

Лабораторные изменения: уменьшение числа нейтрофилов, повышение активности креатинкиназы.

Вне клинических исследований, в ходе применения препарата в повседневной практике, редко отмечались следующие побочные реакции: реакции повышенной чувствительности, включая бронхоспазм, умеренно или сильно выраженную сыпь, лихорадку и отеки; рвота.

У некоторых больных комбинированная противоретровирусная терапия с применением ингибиторов протеазы может сопровождаться перераспределением жировых депо, в т.ч. уменьшением количества периферической жировой клетчатки и увеличением висцерального жира, гипертрофией молочных желез и отложением жира по задней поверхности шеи (горбик). Применение ингибиторов протеазы может сопровождаться также нарушениями обмена веществ в виде гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, инсулинорезистентности и гипергликемии, а также усилением спонтанных кровотечений у больных гемофилией.

Для оценки частоты развития нежелательных реакций используют следующие критерии Совета международных организаций по медицинским наукам (CIOMS), если применимо: очень часто (≥10%); часто (≥1% и <10%); нечасто (≥ 0.1% и <1%); редко (≥0.01% и <0.1%); очень редко (<0.01%); частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Нежелательные реакции, зарегистрированные ранее при применении отдельных компонентов лекарственного препарата (эзетимиба или розувастатина), могут отмечаться и при терапии препаратом.

В клинических исследованиях продолжительностью 112 недель эзетимиб в дозе 10 мг/сут применялся в качестве монотерапии у 2396 пациентов, в сочетании со статином у 11308 пациентов и в сочетании с фенофибратом у 185 пациентов.

Обычно нежелательные реакции были слабовыраженными и временными. Общая частота развития побочных эффектов при использовании эзетимиба и плацебо была одинаковой. Аналогичным образом частота прекращения терапии вследствие развития нежелательных реакций при применении эзетимиба и плацебо была сопоставимой.

Нежелательные реакции наблюдаемые при терапии розувастатином, как правило, являются слабовыраженными и временными. Менее 4% пациентов, получавших розувастатин в контролируемых клинических исследованиях, досрочно прекратили участие вследствие развития неблагоприятных побочных явлений.

Со стороны крови и лимфатической системы: редко – тромбоцитопения²; частота неизвестна – тромбоцитопения⁵.

Со стороны иммунной системы: редко – реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек²; частота неизвестна – реакции гиперчувствительности (включая сыпь, крапивницу, анафилаксию и ангионевротический отек)⁵.

Со стороны эндокринной системы: часто – сахарный диабет^1,2.

Со стороны метаболизма и питания: нечасто – снижение аппетита³.

Нарушения психики: частота неизвестна – депрессия^2,5.

Со стороны нервной системы: часто – головная боль^2,4, головокружение²; нечасто – парестезия⁴; очень редко – полиневропатия², амнезия²; частота неизвестна – периферическая невропатия², нарушения сна (включая бессонницу и кошмарные сновидения)², головокружение⁵, парестезия⁵.

Со стороны сосудов: нечасто – приливы³, артериальная гипертензия³.

Со стороны дыхательной системы: нечасто – кашель³; частота неизвестна – кашель², одышка^2,5.

Со стороны ЖКТ: часто – запор², тошнота², боль в животе^2,3, диарея³, метеоризм³; нечасто – диспепсия³, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь³, тошнота³, сухость во рту⁴, гастрит⁴; редко – панкреатит²; частота неизвестна – диарея², панкреатит⁵, запор⁵.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко – повышение активности печеночных трансаминаз²; очень редко – желтуха², гепатит²; частота неизвестна – гепатит⁵, желчнокаменная болезнь⁵, холецистит⁵.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто – кожный зуд^2,4, кожная сыпь^2,4, крапивница^2,4; частота неизвестна – синдром Стивенса-Джонсона², эритема⁵.

Со стороны костно-мышечной системы: часто – миалгия^2,4; нечасто – артралгия³, мышечные спазмы³, боль в шее³, боль в спине⁴, мышечная слабость⁴, боль в конечностях⁴; редко – миопатия (включая миозит)², рабдомиолиз², волчаночный синдром, разрыв мышцы; очень редко – артралгия²; частота неизвестна – иммуноопосредованная некротизирующая миопатия², поражения сухожилий, иногда осложненные разрывом², мышечная боль⁵, миопатия/рабдомиолиз⁵.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень редко – гематурия².

Со стороны половых органов и молочной железы: очень редко – гинекомастия².

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: часто – повышение активности АЛТ и/или АСТ⁴; нечасто – повышение активности АЛТ и/или АСТ³, повышение активности КФК в плазме крови³, повышение активности ГГТ³; отклонение от нормы показателей функциональной пробы печени³.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто – астения², утомляемость³; нечасто – боль в груди³, боль³, астения⁴, периферические отеки⁴; частота неизвестна – отеки², астения⁵.

¹ Для розувастатина частота будет зависеть от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы в крови натощак ≥5.6 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м, повышение уровня триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).

² Профиль нежелательных реакций, наблюдаемых при терапии розувастатином, основан на данных клинических исследований и обширном опыте пострегистрационного применения.

³ Монотерапия эзетимибом. Нежелательные реакции наблюдались у пациентов, получавших эзетимиб (N=2396), чаще, чем у пациентов, получавших плацебо (N=1159).

⁴ Эзетимиб, принимаемый в сочетании со статинами. Нежелательные реакции наблюдались у пациентов, принимавших эзетимиб в сочетании со статинами (N=11308), чаще, чем у пациентов, получавших монотерапию статинами (N=9361).

⁵ Дополнительные нежелательные реакции на эзетимиб, указаны в отчете о пострегистрационном применении. В связи с тем, что данные нежелательные реакции были выявлены с помощью полученных спонтанных сообщений, истинная частота их развития неизвестна и не поддается оценке.

Как и в случае применения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота нежелательных реакций носит, в основном, дозозависимый характер.

Влияние на функцию почек

У пациентов, получавших розувастатин, наблюдалась преимущественно канальцевая протеинурия, выявляемая при помощи индикаторных полосок. Изменение содержания белка в моче от полного отсутствия или следов до показателя ++ и более отмечалось менее чем у 1% пациентов, получавших дозы 10 и 20 мг, и примерно у 3% пациентов, получавших дозу 40 мг.

При применении дозы 20 мг отмечалось незначительное увеличение концентрации белка в моче (от полного отсутствия или следов до показателя +). В большинстве случаев протеинурия становится менее выраженной или разрешается спонтанно при продолжении терапии. Анализ данных клинических исследований и опыт пострегистрационного применения препарата до настоящего времени не выявил наличие причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.

У пациентов, получавших розувастатин, отмечались случаи развития гематурии, и, согласно данным клинических исследований, она развивалась редко.

Влияние на скелетные мышцы

Влияние на скелетные мышцы, например, развитие миалгии, миопатии (в т.ч. миозита) и в редких случаях рабдомиолиза отмечалось у пациентов, получавших розувастатин в любых дозах и особенно в дозах более 20 мг.

У пациентов, принимавших розувастатин, отмечалось дозозависимое повышение активности КФК, которое в большинстве случаев было слабовыраженным, бессимптомным и временным. При увеличении концентрации КФК (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) прием препарата следует прекратить (см. раздел "Особые указания").

Влияние на функцию печени

Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин, отмечалось дозозависимое повышение концентрации трансаминаз, которое в большинстве случаев было слабовыраженным, бессимптомным и временным.

Зарегистрированная частота развития рабдомиолиза, серьезных почечных и печеночных нарушениях (включающих преимущественно повышение уровня печеночных трансаминаз) была более высокой при дозировке 40 мг.

При применении некоторых статинов наблюдаются следующие нежелательные реакции:

• нарушения сна, в т.ч. бессонница и кошмарные сновидения;
• амнезия;
• половая дисфункция;
• депрессия;
• редкие случаи интерстициального заболевания легких, особенно при длительной терапии (см. раздел "Особые указания").

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований

В контролируемых клинических исследованиях по оценке монотерапии частота клинически значимого повышения концентрации трансаминаз в сыворотке крови (АЛТ и/или АСТ) не менее чем в 3 раза по сравнению с ВГН при последовательных измерениях была аналогичной при применении эзетимиба (0.5%) и плацебо (0.3%). В исследованиях комбинированной терапии частота указанного явления составляла 1.3% у пациентов, получавших эзетимиб в сочетании со статином, и 0.4% у пациентов, получавших монотерапию статином. Такое повышение, как правило, носило бессимптомный характер, не сопровождалось холестазом и нормализовалось после прекращения терапии или при продолжении лечения (см. раздел "Особые указания").

В клинических исследованиях повышение активности КФК более чем в 10 раз по сравнению с ВГН было зарегистрировано у 4 из 1674 пациентов (0.2%), получавших монотерапию эзетимибом, и у 1 из 786 пациентов (0.1%), получавших плацебо, а также у 1 из 917 пациентов (0.1%), получавших эзетимиб со статином, и у 4 из 929 пациентов (0.4%), получавших монотерапию статином. Частота развития миопатии или рабдомиолиза, связанных с приемом эзетимиба, не превышала таковую в соответствующей контрольной группе, получавшей плацебо или монотерапию статином (см. раздел "Особые указания").

Протеаза вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) - фермент, необходимый для протеолитического расщепления полипротеиновых предшественников вируса на отдельные белки, входящие в состав ВИЧ, способного к инфицированию. Расщепление этих вирусных полипротеинов крайне важно для созревания инфекционного вируса. Нелфинавир связывается с активным участком протеазы ВИЧ и препятствует расщеплению полипротеинов, что приводит к образованию незрелых вирусных частиц, неспособных к инфицированию других клеток.

Противовирусная активность in vitro

Противовирусная активность нелфинавира in vitro была продемонстрирована в условиях острой и хронической ВИЧ-инфекции в линиях лимфобластных клеток, лимфоцитах периферической крови и моноцитах и макрофагах. Нелфинавир активен в отношении широкого спектра лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1 и ВИЧ-2, штамма ROD. 95% эффективная концентрация (ЕС₉₅) нелфинавира колеблется от 7 до 111 нМ (в среднем, 58 нМ). Нелфинавир оказывает аддитивный и синергический эффект в отношении ВИЧ как компонент двойных и тройных комбинированных режимов терапии, в которые входят ингибиторы обратной транскриптазы зидовудин (ZDV), ламивудин (ЗТС), диданозин (ddI),залцитабин (ddC) и ставудин (d4T), без усиления цитотоксичности последних.

Эффективность

Монотерапия нелфинавиром или комбинированная терапия с другими противоретровирусными препаратами уменьшает вирусную нагрузку и повышает число CD4 клеток у ВИЧ-1-инфицированных пациентов. Уменьшение концентрации РНК ВИЧ при монотерапии Вирасептом менее выражено и имеет более короткую продолжительность, чем на комбинированной терапии.

Возможность формирования резистентности и перекрестной резистентности

In vitro были получены изоляты ВИЧ со сниженной чувствительностью к нелфинавиру. Генотипирование варианта вируса, чувствительность которого была снижена в 9 раз, показал уникальное замещение аспартовой кислоты (D) на аспарагин (N) в протеазе ВИЧ у аминокислотного остатка 30 (D30N). В соответствии с результатами in vitro, доминирующим изменением генов протеазы ВИЧ в клинических изолятах вируса было замещение D30N, которое у ряда больных сохранялось до 44-й недели терапии. Мутации, описанные для других ингибиторов протеазы, либо не наблюдались никогда (G48V, V82F/T, I84V), либо наблюдались очень редко (L90М). Анализ аминокислотной последовательности генов протеазы, полученных от больных, взятых методом случайной выборки и в течение периода до 16 недель получавших либо монотерапию нелфинавиром, либо нелфинавир в комбинации с зидовудином и ламивудином в рамках крупных исследований, показал достоверное по сравнению с монотерапией уменьшение генотипической резистентности к нелфинавиру в том случае, если он назначался в комбинации с зидовудином и ламивудином (56% и 12%, соответственно).

Перекрестная резистентность между нелфинавиром и ингибиторами обратной транскриптазы маловероятна, поскольку эти препараты действуют на разные ферменты-мишени. Изоляты ВИЧ с высокой степенью устойчивости к зидовудину, ламивудину, невирапину и пиридиону остаются полностью чувствительными к нелфинавиру. In vitro чувствительность шести клинических изолятов вируса, содержащих замещение в положении D30N, к саквинавиру, ритонавиру, индинавиру и ампинавиру не изменялась. Перекрестная резистентность между нелфинавиром и другими ингибиторами протеазы изучалась у тех больных, у которых в ходе клинических исследований на фоне приема нелфинавира уровень РНК ВИЧ возрастал. 24 пациента, ранее получивших массивную противоретровирусную терапию ингибиторами обратной транскриптазы (среднее число препаратов = 2.9) и нелфинавиром, в среднем, в течение 59.7 недель, перевели на другой ингибитор протеазы. В момент перевода уровень РНК ВИЧ составлял 4.44 log10 копий/мл. После начала терапии новым ингибитором протеазы у 16 из 24 больных (67%) была достигнута стойкая супрессия вирусной нагрузки на протяжении 56 недель.

После того, как Вирасепт был назначен 65 больным, ранее получавшим ингибиторы обратной транскриптазы (в среднем, сменив по 4.4 препарата) и ингибиторы протеазы (по 2 препарата), у 51% вирусная нагрузка снизилась более, чем на 0.5 log10.

Гиполипидемический препарат, который селективно снижает абсорбцию холестерина (ХС) и некоторых растительных стеролов в кишечнике, а также подавляет эндогенный синтез холестерина.

Розувастатин + эзетимиб

ХC поступает в плазму крови в результате всасывания в кишечнике и эндогенного синтеза. Препарат Зенон содержит эзетимиб и розувастатин, два гиполипидемических компонента, дополняющих друг друга по механизму действия. Комбинация розувастатин + эзетимиб снижает повышенную концентрацию общего холестерина (ОХС) в плазме крови, холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП), аполипопротеина В (АпоВ), триглицеридов (ТГ) и холестерина липопротеинов невысокой плотности (ХС-неЛПВП, рассчитывается как разность между концентрацией ОХС и концентрацией ХС-ЛПНП) и повышает концентрацию в плазме крови холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП) путем двойного ингибирования, как абсорбции, так и синтеза ХС.

Розувастатин

Розувастатин является гиполипидемическим средством из группы статинов. Селективный конкурентный ингибитор 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А (ГМГ-КоА)-редуктазы – фермента, превращающего ГМГ-КоА в мевалонат, предшественника ХС.

Розувастатин увеличивает количество рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП, ингибированию синтеза ЛПОНП, уменьшая общую концентрацию ЛПНП и ЛПОНП. Снижает концентрации ХС-ЛПНП, ХС-неЛПВП, ХС-ЛПОНП, ОХС, ТГ, ТГ-ЛПОНП, АпоВ, снижает соотношения ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, ОХС/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП, АпоВ/аполипопротеина AI (АпоАI), повышает концентрации ХС-ЛПВП и АпоAI.

Терапевтический эффект появляется в течение 1 недели после начала терапии, через 2 недели достигает 90% от максимального, к 4 неделе достигает максимума и после этого остается постоянным.

Таблица 1. Дозозависимый эффект у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (тип IIa и IIb по классификации Фредриксона) (среднее скорректированное процентное изменение по сравнению с исходным значением)

Розувастатин эффективен у взрослых пациентов с гиперхолестеринемией (с гипертриглицеридемией или без нее) независимо от расовой принадлежности, пола, возраста, в т.ч. у пациентов с сахарным диабетом и семейной гиперхолестеринемией.

У 80% пациентов с гиперхолестеринемией IIa и IIb типа по Фредриксону (средняя исходная концентрация ХС-ЛПНП около 4.8% ммоль/л) на фоне приема препарата в дозе 10 мг концентрация ХС-ЛПНП достигает значений менее 3 ммоль/л.

У пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, получающих розувастатин в дозе 20-80 мг, отмечается положительная динамика показателей липидного профиля (исследование с участием 435 пациентов). После титрования до суточной дозы 40 мг (12 недель терапии), отмечается снижение концентрации ХС-ЛПНП на 53%. У 33% пациентов достигается концентрация ХС-ЛПНП менее 3 ммоль/л.

При форсированном титровании в открытом исследовании у 42 пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимающих розувастатин в дозе 20 мг и 40 мг, среднее снижение концентрации ХС-ЛПНП составляет 22%.

Эзетимиб

Эзетимиб ингибирует всасывание ХС в кишечнике и эффективен при приеме внутрь. Механизм действия эзетимиба отличается от механизма действия других классов гиполипидемических средств (например, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), секвестрантов желчных кислот, фибратов и растительных станолов). Молекулярной мишенью эзетимиба является транспортный белок (Niemann-Pick C1-Like 1, NPC1L1), ответственный за всасывание в кишечнике холестерина и фитостеролов.

Эзетимиб локализуется в щеточной каемке клеток тонкого кишечника и препятствует всасыванию ХС, приводя к снижению поступления ХС из кишечника в печень, за счет чего снижаются запасы ХС в печени и усиливается всасывание ХС из крови, в то время как статины ингибируют синтез ХС в печени. Эти различные механизмы дополняют друг друга, приводя к снижению концентрации ХС в плазме крови.

В 2-недельном клиническом исследовании с участием 18 пациентов с гиперхолестеринемией показано, что эзетимиб снижал абсорбцию ХС в тонком кишечнике на 54% по сравнению с плацебо.

Селективность эзетимиба касательно ингибирования абсорбции ХС определялась в серии доклинических исследований. Эзетимиб продемонстрировал способность ингибировть абсорбцию ¹⁴С-холестерина и не оказывал влияния на всасывание ТГ, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола и жирорастворимых витаминов А и D.

Результаты эпидемиологических исследований показали, что сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность находятся в прямой зависимости от концентраций ОХС и ХС-ЛПНП и в обратной зависимости от концентрации ХС-ЛПВП.

Применение эзетимиба в комбинации со статинами эффективно для снижения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с ИБС и острым коронарным синдромом в анамнезе.

В контролируемых клинических исследованиях эзетимиб (в монотерапии или в сочетании со статином) значимо снижал концентрацию ОХС, ХС-ЛПНП, АпоВ и ТГ и повышал концентрацию ХС-ЛПВП у пациентов с гиперхолестеринемией.

Кроме того, эзетимиб не оказывал воздействия на плазменные концентрации жирорастворимых витаминов А, D и Е, на протромбиновое время и, в отличие от других типов гиполипидемических средств, не нарушал выработку стероидных гормонов в коре надпочечников.

Клиническая эффективность

Розувастатин + эзетимиб

Недостаточная эффективность монотерапии статинами (в т.ч. терапия розувастатином) и польза при добавлении к терапии эзетимиба основана на клиническом исследовании, в котором повышалась гиполипидемическая эффективность розувастатина у 1385 пациентов группы высокого риска.

В многоцентровом, проспективном, обсервационном, неинтервенционном открытом исследовании 1077 из 1385 пациентов относились к категории очень высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений. В ходе 3-месячного периода лечения во всей популяции пациентов в целом концентрация ОХС снизилась на 25.2%, концентрация ХС-ЛПНП на 35%, концентрация ТГ на 21%, а концентрация ХС-ЛПВП повысилась на 5.1%. На момент окончания исследования целевого показателя ХС-ЛПНП (100 мг/дл) достигли 58% пациентов, целевого показателя ХС-ЛПВП (40 мг/дл для мужчин, 50 мг/дл для женщин) – 67% пациентов, а целевого показателя ТГ (150 мг/дл) – 48% пациентов.

Краткосрочное лечение

Применение комбинации розувастатина с эзетимибом в дозе 10 мг/сут обеспечивало более выраженное снижение концентрации ХС-ЛПНП и давало возможность большему количеству пациентов достигать целевых показателей ХС-ЛПНП.

Согласно результатам клинических исследований эзетимиб в сочетании с розувастатином в дозе 5 мг/сут или 10 мг/сут снижал концентрацию ХС-ЛПНП в плазме крови на 21%. В то время как увеличение суточной дозы розувастатина до 10 мг или 20 мг снижало концентрацию ХС-ЛПНП на 5.7%. Применение розувастатина в дозе 5 мг/сут в сочетании с эзетимибом приводило к снижению концентрацию ХС-ЛПНП более выраженно, чем применение 10 мг розувастатина, а применение розувастатина в дозе 10 мг/сут в комбинации с эзетимибом приводило к снижению концентрации ХС-ЛПНП в большей степени, чем монотерапия розувастатином в дозе 20 мг/сут.

В сравнении с повышением дозы розувастатина, добавление эзетимиба приводило к статистически значимому увеличению частоты достижения концентраций ХС-ЛПНП <70 или <100 мг/дл, и <70 мг/дл у всех пациентов; вызывало статистически значимое большее снижение концентрации ОХС, ХС-неЛПВП и АпоВ, и приводило к аналогичным эффектам в отношении других показателей липидного обмена. В сравнении с удвоением дозы розувастатина, эзетимиб в дозе 10 мг/сут совместно с розувастатином в суточной дозе 5 мг или 10 мг обеспечивал более выраженное улучшение показателей липидного обмена.

Долгосрочные эффекты

Одновременное ингибирование абсорбции и синтеза ХС обеспечивает стабильное и выраженное снижение концентрации ХС-ЛПНП. Пациенты с ИБС, у которых концентрация ХС-ЛПНП составляла ≥70 мг/дл после лечения аторвастатином в дозе 10 мг/сут или розувастатином в дозе 2.5 мг/сут, были распределены в две группы, одна из которых получала лечение эзетимибом в дозе 10 мг/сут + статин (N=78), другая – двойной дозой статинов (N=72) на протяжении 52 недель. Более выраженное снижение концентрации ХС-ЛПНП наблюдалось и сохранялось вплоть до 52 недель в группе, получавшей лечение эзетимибом + статин, в то время как концентрация ХС-ЛПНП повторно повышалась через 12 недель в группе, получавшей лечение двойной дозой статина.

Пациенты детского возраста

Применение препарата у детей и подростков в возрасте младше 18 лет противопоказано ввиду отсутствия данных о безопасности и эффективности (см. раздел "Противопоказания").

Фармакокинетические свойства нелфинавира изучались у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных больных, при этом существенных различий между ними не обнаружено.

Всасывание

После однократного или многократного перорального приема 500-750 мг (2 или 3 таб. по 250 мг) нелфинавира во время еды C_max препарата в плазме достигались, как правило, через 2-4 ч. После многократного приема по 750 мг через каждые 8 ч в течение 28 дней (равновесное состояние) C_max в плазме составляли 3-4 мкг/мл, а минимальные (непосредственно перед приемом следующей дозы) - 1-3 мкг/мл. После однократного приема разных доз наблюдалось концентрации нелфинавира в плазме возрастали быстрее, чем соответствующие дозы. Абсолютная биодоступность препарата не определена, однако исследование с радиоактивной меткой, с учетом большого количества метаболитов, обнаруживаемых в моче, позволило предположить, что всасывается около 78% перорально принятой дозы.

При приеме препарата во время еды его C_max в плазме и AUC постоянно были в 2-3 раза выше, чем после приема натощак. Увеличение плазменных концентраций после приема препарата во время еды не зависело от содержания жира в пище.

Распределение

У человека и животных расчетный V_d (2-7 л/кг) превышал общий объем воды в организме, что позволяет предполагать обширное проникновение нелфинавира в ткани. Хотя исследований у человека не проводилось, однократное введение С-нелфинавира в дозе 50 мг/кг крысам показало, что его концентрации в головном мозгу были ниже, чем в других тканях, однако in vitro превышали 95% эффективную противовирусную концентрацию (ЕС₉₅). В сыворотке нелфинавир в большой степени (>98%) связывается с белками.

Метаболизм

После однократного перорального приема 750 мг ¹⁴С-нелфинавира неизмененный нелфинавир составлял 82-86% радиоактивности в плазме. В плазме были найдены одинизглавных и несколько побочных метаболитов, образующихся путем окисления. Главный оксиметаболит in vitro обладает такой же противовирусной активностью, как и исходный препарат. In vitro метаболизм нелфинавира осуществляется под влиянием многочисленных изоферментов цитохрома Р-450, в т.ч. CYP3A, CUP2C19/C9 и CYP2D6.

Выведение

Показатели перорального клиренса после однократного (24-33 л/ч) и повторного приема (26-61 д/ч) указывают на умеренную и высокую печеночную биодоступность нелфинавира. T_1/2 терминальной фазы в плазме, как правило, равнялся 3.5-5 ч. Большая часть (87%) перорально принятой дозы в 750 мг, содержавшей ¹⁴С-нелфинавир, обнаруживалась в кале; радиоактивность каловых масс была обусловлена меченным нелфинавиром (22%) и его многочисленными оксиметаболитами. В моче обнаруживалось лишь 1-2% принятой дозы, причем главным образом - в виде неизмененного нелфинавира.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У детей в возрасте от 2 до 13 лет пероральный клиренс нелфинавира примерно в 2-3 раза выше, чем у взрослых. Назначение Вирасепта в виде порошка для приема внутрь или таблеток в дозах около 25-30 мг/кг 3 раза/сут во время еды позволяет достичь C_ss в плазме, аналогичных таковым у взрослых больных, получающих по 750 мг 3 раза/сут.

Средние значения AUC и C_max для розувастатина и эзетимиба не отличались у групп пациентов в монотерапии препаратом и при одновременном применении розувастатина 10 мг и эзетимиба 10 мг.

Всасывание

C_max розувастатина достигается приблизительно через 5 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность розувастатина составляет приблизительно 20%.

После приема внутрь эзетимиб быстро абсорбируется и интенсивно конъюгирует с образованием фармакологически активного фенольного глюкуронида (эзетимиб-глюкуронид). C_max достигается в течение 1-2 ч для эзетимиба-глюкуронида и через 4-12 ч для эзетимиба. Абсолютную биодоступность эзетимиба нельзя определить, поскольку вещество практически нерастворимо в воде.

Прием пищи (с высоким содержанием жиров или без такового) не оказывал влияния на биодоступность эзетимиба при применении его в виде таблеток. Эзетимиб можно принимать с пищей или натощак.

Распределение

Розувастатин интенсивно захватывается клетками печени, которая является основным местом синтеза ХС и клиренса ХС-ЛПНП. V_d розувастатина составляет приблизительно 134 л. Приблизительно 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином.

Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы крови на 99.7% и 88-92% соответственно.

Метаболизм

Розувастатин биотрансформируется в печени в небольшой степени (около 10%), т.к. является непрофильным субстратом для изоферментов системы цитохрома Р450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является изофермент CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени.

Основными метаболитами розувастатина являются N-дисметилрозувастатин и лактоновые метаболиты. N-дисметилрозувастатин приблизительно на 50% менее активен, чем розувастатин, действие лактоновых метаболитов клинически не значимо. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное – его метаболитами.

Метаболизм эзетимиба происходит главным образом в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением с желчью. Эзетимиб минимально подвергается окислительному метаболизму (реакция I фазы). Концентрации эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида (основные производные эзетимиба, определяемые в плазме крови) составляют 10-20% и 80-90% соответственно от общей концентрации эзетимиба в плазме крови. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из организма в процессе кишечно-печеночной рециркуляции. T_1/2 для эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет примерно 22 ч.

Выведение

Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник, оставшаяся часть – почками. T_1/2 составляет приблизительно 19 ч, не изменяется при увеличении дозы препарата. Среднее значение геометрического плазменного клиренса составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации 21.7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс печеночного захвата препарата вовлечен специфический мембранный полипептид – переносчик ОАТР-С, выполняющий важную роль в его печеночной элиминации.

После приема внутрь 20 мг ¹⁴С-меченного эзетимиба, в плазме крови было обнаружено 93% суммарного эзетимиба (эзетимиб + эзетимиб-глюкуронид) от общего содержания радиоактивных компонентов. В течение 10 дней приблизительно 78% принятых радиоактивных соединений было выведено через кишечник с желчью, 11% – через почки. Через 48 ч радиоактивных продуктов в плазме крови обнаружено не было.

Линейность: системное воздействие розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Отсутствуют изменения фармакокинетических параметров при ежедневном приеме.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Печеночная недостаточность

Розувастатин: у пациентов с оценкой в 7 баллов и ниже по шкале Чайлд-Пью не выявлено увеличения T_1/2 розувастатина; у пациентов с оценкой в 8 и 9 баллов по шкале Чайлд-Пью отмечено удлинение T_1/2 в 2 раза. Опыт применения препарата у пациентов с более выраженными нарушениями функции печени отсутствует.

Эзетимиб: после однократного приема эзетимиба в дозе 10 мг/сут среднее значение AUC суммарного эзетимиба было в 1.7 раза больше у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью), чем у здоровых добровольцев. В 14-дневном исследовании применения эзетимиба в дозе 10 мг/сут с участием пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточности (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) среднее значение AUC суммарного эзетимиба увеличивалось в 4 раза на 1-й и 14-й день по сравнению со здоровыми добровольцами. Для пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности коррекция дозы препарата не требуется. Поскольку последствия увеличения значения AUC суммарного эзетимиба неизвестны, эзетимиб не рекомендован пациентам с умеренной и тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степенью печеночной недостаточности (см. раздел "Особые указания").

Почечная недостаточность

Розувастатин: у пациентов с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести плазменные концентрации розувастатина или N-дисметилрозувастатина существенно не меняются. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК ≤30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови выше в 3 раза, а N-дисметилрозувастатина – в 9 раз, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов, находящихся на гемодиализе, приблизительно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.

Эзетимиб: после однократного приема эзетимиба в суточной дозе 10 мг у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (N=8; КК ≤30 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела) средняя AUC для суммарного эзетимиба увеличивалась приблизительно в 1.5 раза в сравнении со здоровыми пациентами (N=9). Этот результат нельзя расценивать как клинически значимый. У пациентов с нарушением функции почек коррекции дозы не требуется.

Дополнительный пациент в этом исследовании (перенесший трансплантацию почки и получавший большое количество лекарственных средств, включая циклоспорин) имел 12-кратное увеличение значения AUC суммарного эзетимиба.

Возраст и пол

Розувастатин: клинически значимого воздействия возраста или пола на фармакокинетику розувастатина у взрослых пациентов не отмечалось.

Эзетимиб: плазменные концентрации суммарного эзетимиба приблизительно в 2 раза выше у пациентов пожилого возраста (≥65 лет), чем у молодых пациентов (18-45 лет). Степень снижения концентрации ХС-ЛПНП и профиль безопасности были сопоставимы у пожилых и более молодых пациентов, принимавших эзетимиб. Пациентам пожилого возраста коррекция дозы проводить не требуется.

Концентрация суммарного эзетимиба в плазме крови немного выше у женщин (приблизительно на 20%), чем у мужчин. Степень снижения концентрации ХС-ЛПНП и профиль безопасности сопоставимы у мужчин и женщин, принимающих эзетимиб, поэтому коррекция дозы не требуется.

Этнические группы

Розувастатин: AUC и C_max у представителей монголоидной расы (японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы) в 2 раза выше, чем у представителей европеоидной расы. У индийцев среднее значение AUC и C_max увеличено приблизительно в 1.3 раза. Популяционный фармакокинетический анализ выявил отсутствие клинически значимых различий в фармакокинетике между группами лиц европеоидной и негроидной рас.

Генетический полиморфизм

Розувастатин: ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в т.ч. розувастатин, связываются с транспортными белками ОАТР1В1 (полипептид транспорта органических анионов, участвующий в захвате статинов гепатоцитами) и BCRP (эффлюксный транспортер). У носителей генотипов SLCO1B1 (ОАТР1В1) с.521СС и ABCG2 (BCRP) с.421АА отмечалось увеличение AUC розувастатина в 1.6 и 2.4 раза, соответственно, по сравнению с носителями генотипов SLCO1B1 с.521TT и ABCG2 с.421СС. В настоящее время специфическое генотипирование в клинической практике не применяется, но для пациентов с известным полиморфизмом рекомендуется меньшая суточная доза розувастатина.

В исследованиях репродуктивной токсичности на крысах, в которых животные получали дозы, обеспечивавшие такую же системную экспозицию к препарату, как используемые в клинике, никаких нежелательных явлений, связанных с препаратом, не наблюдалось.

Клинические опыт применения у беременных женщин отсутствует. До появления дополнительных данных Вирасепт следует назначать при беременности только в исключительных случаях.

ВИЧ-инфицированным женщинам ни в коем случае не рекомендуется кормить детей грудью во избежание заражения их ВИЧ. Данные по экскреции нелфинавира с женским молоком отсутствуют. Исследования на лактирующих крысах показали, что нелфинавир попадает в грудное молоко. Данных об экскреции нелфинавира в грудное молоко у человека нет. Женщинам рекомендуется прекратить кормление грудью, если они получают Вирасепт.

Применение комбинации розувастатин + эзетимиб противопоказано при беременности и в период грудного вскармливания (см. раздел "Противопоказания"). Женщины и девушки с детородным потенциалом должны использовать эффективные методы контрацепции.

Беременность

Клинические данные по применению эзетимиба при беременности отсутствуют. Исследования на животных с введением эзетимиба не выявили прямых и опосредованных неблагоприятных эффектов в отношении беременности, развития эмбриона/плода, родов и постнатального развития.

Поскольку холестерин и вещества, синтезируемые из холестерина, важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения препарата при беременности. В случае диагностирования беременности в процессе терапии препаратом прием препарата должен быть немедленно прекращен, а пациентка предупреждена о потенциальном риске для плода.

Период грудного вскармливания

Исследования на животных показали, что эзетимиб и розувастатин были обнаружены в молоке крыс. Данные о том, выделяется ли эзетимиб в грудное молоко, отсутствуют.

При необходимости применения препарата в период грудного вскармливания, принимая во внимание возможность развития нежелательных явлений у грудных детей, следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Фертильность

Клинические данные о влиянии эзетимиба или розувастатина на фертильность человека отсутствуют.

Дети до 13 лет включительно: по 25-30 мг/кг 3 раза/сут. Детям, которые не могут глотать таблетки, Вирасепт можно назначать в виде порошка для приема внутрь.

Безопасность и эффективность нелфинавира у детей младше 2 лет не установлена.

Нелфинавир метаболизируется и выводится, в основном, печенью. Следовательно, необходимо соблюдать осторожность при назначении Вирасепта больным с нарушением функции печени.

С мочой выводится лишь 1-2% дозы Вирасепта, следовательно, нарушение функции почек вряд ли повлияет на концентрации нелфинавира в плазме.

Безопасность и эффективность нелфинавира у детей младше 2 лет не установлена.

Имеются сообщения об увеличении частоты кровотечений, в т.ч. спонтанных подкожных гематом и гемартрозов у больных гемофилией, получающих ингибиторы протеазы. Некоторым больным приходилось назначать фактор VIII. Более, чем в половине описанных случаев лечение ингибитором протеазы продолжали или вначале прерывали, а затем возобновляли. Предполагается наличие причинной связи между ингибиторами протеазы и данным типом побочных действий, хотя ее механизм неясен. Следовательно, больных гемофилией необходимо предупреждать о возможном повышении риска кровотечений.

У больных, получающих ингибиторы протеазы, описаны случаи впервые выявленного сахарного диабета, гипергликемии и ухудшения компенсации уже имеющегося сахарного диабета. Иногда гипергликемия была очень высокой, в ряде случаев ей сопутствовал кетоацидоз. У многих из этих больных имели место сопутствующие состояния и заболевания, требовавшие применения препаратов, которые также могли способствовать развитию сахарного диабета или гипергликемии. Причинная связь между применением ингибиторов протеазы и развитием гипергликемии и диабета не установлена.

При физикальном осмотре больных следует обращать внимание на признаки перераспределения жировой клетчатки. Необходимо помнить об определении липидов сыворотки и глюкозы крови. Механизм развития этих нежелательных явлений и их отдаленные последствия, в т. ч. повышение риска сердечно-сосудистых заболеваний, пока неясны.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении Вирасепта одновременно с индукторами, ингибиторами или субстратами изофермента CYP3A4; при этом может потребоваться коррекция дозы препаратов.

Влияние на скелетные мышцы

В период постмаркетингового применения эзетимиба сообщалось о случаях возникновения миопатии и рабдомиолиза. Большинство пациентов, у которых развивался рабдомиолиз, принимали статины одновременно с эзетимибом. Тем не менее, очень редко сообщалось о развитии рабдомиолиза при применении эзетимиба в монотерапии и при его одновременном применении с препаратами, применение которых характеризуется повышенным риском развития рабдомиолиза.

О влиянии на скелетную мускулатуру, например, о развитии миалгии, миопатии и в редких случаях о рабдомиолизе, сообщалось у пациентов, которые получали лечение розувастатином во всех дозах и, в особенности, при применении доз более 20 мг/сут. Об очень редких случаях развития рабдомиолиза сообщалось на фоне применения эзетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Фармакодинамическое взаимодействие нельзя исключить, и при их комбинированном использовании следует соблюдать осторожность. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота развития рабдомиолиза, связанного с розувастатином, при постмаркетинговом применении была выше при использовании дозы 40 мг. Если при появлении мышечных симптомов возникает подозрение на миопатию или диагноз подтвержден показателем КФК, более чем в 10 раз превышающим ВГН, применение препарата и любых других препаратов, которые пациент принимает одновременно, следует немедленно прекратить. Все пациенты, начинающие терапию комбинацией розувастатин + эзетимиб, должны быть проинформированы о риске развития миопатии и о необходимости немедленно сообщать врачу о любой необъяснимой мышечной боли, болезненности мышц, слабости или спазмах, особенно в сочетании с недомоганием и лихорадкой.

В клиническом исследовании с участием 18144 пациентов с ИБС и получавших комбинацию симвастатин + эзетимиб в дозировке 40 мг + 10 мг ежедневно (N=9067) или монотерапию симвастатином в дозировке 40 мг ежедневно (N=9077) (медиана длительности наблюдения составила 6 лет), частота развития миопатии составила 0.2% в группе пациентов, принимавших симвастатин + эзетимиб, и 0.1% в группе пациентов, принимавших симвастатин, где миопатия определялась как необъяснимая мышечная слабость или мышечная боль, сопровождающаяся повышением активности КФК не менее чем в 10 раз выше ВГН или двумя последовательными повышениями активности КФК от 5 до 10 раз выше ВГН. Частота развития рабдомиолиза составила 0.1% в группе пациентов, принимавших симвастатин + эзетимиб, и 0.2% в группе пациентов, принимавших симвастатин, где рабдомиолиз определялся как необъяснимая мышечная слабость или боль, сопроваждающаяся повышением активности КФК не менее чем в 10 раз выше ВГН с признаками нарушения функции почек, двумя последовательными повышениями активности КФК от 5 до 10 раз выше ВГН с признаками нарушения функции почек, или активностью КФК не менее 10000 МЕ/мл без признаков нарушения функции почек (см. раздел "Побочное действие").

Определение активности КФК

Активность КФК не следует измерять после интенсивной физической нагрузки или при наличии возможной альтернативной причины повышения активности КФК, которая может исказить интерпретацию результата. Если исходные показатели КФК достоверно повышены (в 5 раз выше ВГН), то через 5-7 дней следует выполнить контрольное исследование. Если повторное исследование подтверждает исходное повышение активности КФК, лечение не следует начинать.

До лечения

При применении комбинации розувастатин + эзетимиб так же, как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, пациентам с имеющимися факторами риска развития миопатии/рабдомиолиза следует соблюдать осторожность (см. раздел "С осторожностью"). Такие факторы включают:

• нарушение функции почек;
• гипотиреоз;
• анамнез наследственных мышечных заболеваний, в т.ч. семейный;
• миотоксичность на фоне приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе;
• чрезмерное употребление алкоголя;
• состояния, которые могут приводить к повышению плазменной концентрации розувастатина;
• возраст старше 70 лет;
• одновременный прием фибратов.

Следует оценить соотношение риска и пользы и, в случае необходимости терапии комбинацией розувастатин + эзетимиб, проводить клиническое наблюдение за пациентом во время лечения. При существенном повышении активности КФК (в 5 раз выше ВГН) лечение начинать не следует.

Во время лечения

Следует немедленно обратиться к врачу при неожиданном появлении мышечных болей, мышечной слабости или спазмах, особенно в сочетании с недомоганием и лихорадкой. При возникновении данных состояний необходимо определять активность КФК. Терапия должна быть прекращена, если активность КФК значительно повышена (более чем в 5 раз выше ВГН), или если симптомы со стороны мышц резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если активность КФК увеличена менее чем в 5 раз по сравнению с ВГН). Если симптомы исчезают, и активность КФК возвращается к норме, следует рассмотреть вопрос о повторном назначении розувастатина или других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в меньших дозах при тщательном наблюдении за состоянием пациента.

Рутинный контроль активности КФК при отсутствии симптомов нецелесообразен. Отмечены очень редкие случаи развития иммуноопосредованной некротизирующей миопатии с клиническими проявлениями в виде стойкой слабости проксимальных мышц и повышения активности КФК в сыворотке крови во время лечения или после приема статинов, в т.ч. розувастатина. В таких случаях может потребоваться проведение дополнительных исследований мышечной и нервной системы, серологических исследований, а также терапия иммуносупрессивными средствами. Не отмечено признаков увеличения воздействия на скелетную мускулатуру при приеме розувастатина и сопутствующей терапии. Однако сообщалось об увеличении числа случаев развития миозита и миопатии у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в сочетании с производными фибриновой кислоты, включая гемфиброзил, циклоспорин, никотиновую кислоту в липидснижающих дозах (более 1 г/сут), азольные противогрибковые средства, ингибиторы протеазы ВИЧ и макролидные антибиотики. Гемфиброзил увеличивает риск возникновения миопатии при одновременном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Таким образом, одновременное применение комбинации розувастатин + эзетимиб и гемфиброзила не рекомендуется. Должно быть тщательно взвешено соотношение риска и возможной пользы при одновременном применении комбинации розувастатин + эзетимиб и фибратов или липидснижающих доз никотиновой кислоты. Прием комбинации розувастатин + эзетимиб в дозировке 40 мг + 10 мг с фибратами противопоказан (см. разделы "Противопоказания", "Лекарственное взаимодействие"). Через 2-4 недели после начала лечения и/или при повышении дозы препарата необходим контроль показателей липидного обмена (при необходимости требуется коррекция дозы).

Препарат не должен применяться у пациентов при острых, опасных состояниях, свидетельствующих о развитии миопатии или предрасполагающих к развитию почечной недостаточности, вторичной по отношению к рабдомиолизу (сепсис, артериальная гипотензия, обширное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные нарушения или неконтролируемые судороги).

Печеночные трансаминазы

В контролируемых клинических исследованиях с применением комбинации эзетимиба и статина наблюдалось последовательное повышение активности печеночных трансаминаз (в 3 и более раза выше ВГН). Согласно результатам клинического исследования частота последовательных повышений активности печеночных трансаминаз (не менее чем в 3 раза выше ВГН) составляла 2.5% в группе пациентов, принимавших комбинацию симвастатин + эзетимиб в дозировке 40 мг + 10 мг, и 2.3% в группе пациентов, принимавших только симвастатин в дозировке 40 мг (см. раздел "Побочное действие").

При одновременном применении эзетимиба с розувастатином следует выполнять обследование функции печени на момент начала лечения и впоследствии при наличии клинических показаний.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, следует с осторожностью применять розувастатин у пациентов, злоупотребляющих алкоголем и/или имеющих в анамнезе заболевания печени (см. раздел "С осторожностью"). Рекомендуется проводить определение показателей функции печени до начала терапии и через 3 месяца после начала терапии. Прием препарата следует прекратить или уменьшить дозу препарата, если активность печеночных трансаминаз в плазме крови превышает ВГН в 3 раза и более.

Частота серьезных нежелательных явлений со стороны печени, включающих преимущественно повышение активности печеночных трансаминаз, при пострегистрационном применении была выше при использовании дозы 40 мг розувастатина.

У пациентов с гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома терапия основных заболеваний должна проводиться до начала лечения препаратом.

Печеночная недостаточность

Применение комбинации розувастатин + эзетимиб у пациентов с умеренной или тяжелой степенью печеночной недостаточности (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) противопоказано ввиду отсутствия достаточных клинических данных о влиянии повышенной экспозиции эзетимиба на эту группу пациентов.

Влияние на функцию почек

У пациентов, получавших высокие дозы розувастатина (в основном 40 мг/сут), сообщалось о развитии канальцевой протеинурии, которая в большинстве случаев была преходящей. Развитие протеинурии не свидетельствовало об остром заболевании почек или прогрессировании заболевания почек. У пациентов, принимающих комбинацию розувастатин + эзетимиб в дозировке 40 мг + 10 мг, рекомендуется регулярно контролировать показатели функции почек во время лечения.

Сахарный диабет 2 типа

При применении статинов возможно повышение концентрации глюкозы в крови. У некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета такие изменения могут приводить к его манифестации, что является показанием для назначения гипогликемической терапии. Однако снижение риска сосудистых заболеваний на фоне приема статинов превышает риск развития сахарного диабета, поэтому данный фактор не должен служить основанием для отмены лечения статинами. За пациентами группы риска (концентрация глюкозы в крови натощак 5.6-6.9 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м², гипертриглицеридемия, артериальная гипертензия в анамнезе) следует установить врачебное наблюдение и регулярно проводить контроль биохимических параметров.

В исследовании JUPITER зарегистрированная общая частота сахарного диабета составляла 2.8% при применении розувастатина и 2.3% в группе плацебо, преимущественно у пациентов с концентрацией глюкозы в крови натощак от 5.6 до 6.9 ммоль/л.

Интерстициальное заболевание легких

При применении некоторых статинов, особенно в течение длительного времени, сообщалось о единичных случаях развития интерстициального заболевания легких, которое может проявляться в виде одышки, непродуктивного кашля и ухудшения общего самочувствия (слабость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на интерстициальное заболевание легких необходимо прекратить терапию комбинацией розувастатин + эзетимиб.

Ингибиторы протеазы ВИЧ

Повышенная системная экспозиция розувастатина наблюдалась у пациентов, получавших розувастатин одновременно с различными ингибиторами протеазы ВИЧ, в комбинации с ритонавиром. Следует оценить пользу гиполипидемического действия розувастатина у пациентов, получающих ингибиторы протеазы ВИЧ и потенциальный риск воздействия повышенных плазменных концентраций розувастатина в начале лечения или при повышении дозы розувастатина. Одновременное применение определенных ингибиторов протеазы ВИЧ не рекомендуется до тех пор, пока доза розувастатина не будет соответственно скорректирована (см. разделы "Режим дозирования" и "Лекарственное взаимодействие").

Фибраты

Безопасность и эффективность применения эзетимиба одновременно с фибратами (кроме фенофибрата) недостаточно изучена.

При подозрении на желчнокаменную болезнь необходимо провести исследование желчного пузыря, следует прекратить терапию или подобрать альтернативную гиполипидемическую терапию.

Антикоагулянты

При одновременном применении с варфарином (или другим кумариновым антикоагулянтом) или флуиндионом следует осуществлять регулярный контроль МНО (см. раздел "С осторожностью" и "Лекарственное взаимодействие").

Фузидовая кислота

Комбинация розувастатин + эзетимиб не должна применяться совместно с фузидовой кислотой или в течении 7 дней после применения фузидовой кислоты. Пациенты, регулярно принимающие фузидовую кислоту, должны прекратить терапию статинами. Сообщалось о случаях развития рабдомиолиза (в т.ч. с летальным исходом) у пациентов, получающих эту комбинацию (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"). Пациент должен немедленно обратиться к врачу при появлении симптомов мышечной слабости или боли.

Терапия статинами может быть возобновлена через 7 дней после последнего приема фузидовой кислоты. В случаях, когда применение фузидовой кислоты необходимо, например, при лечении тяжелых инфекций, необходимость совместной терапии препаратом и фузидовой кислотой должно рассматриваться индивидуально и проводиться под тщательным наблюдением врача.

Этнические группы

В ходе фармакокинетических исследований среди представителей монголоидной расы отмечено увеличение концентрации розувастатина в плазме крови по сравнению с показателями, полученными среди пациентов европеоидов.

Дети и подростки

Применение препарата Зенон у детей и подростков в возрасте младше 18 лет противопоказано ввиду отсутствия данных о безопасности и эффективности (см. раздел "Противопоказания" и "Режим дозирования").

Лактоза

Препарат содержит лактозу. У пациентов с редкими врожденными состояниями, сопровождающимися непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или глюкозно-галактозной мальабсорбцией применение препарата противопоказано.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Ввиду вероятности появления головокружения при приеме комбинации розувастатин + эзетимиб необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.

Нелфинавир метаболизируется частично системой CYP3A. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении индукторов CYP3A или потенциально токсичных препаратов, которые сами метаболизируются с помощью CYP3A. По данным, полученным invitro, в терапевтических концентрациях нелфинавир вряд ли подавляет активность других изоферментов цитохрома Р450.

Другие противоретровирусные препараты

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Клинически значимых взаимодействий между нелфинавиром и нуклеозидными аналогами (особенно зидовудином + ламивудином, ставудином и ставудином + диданозином) не наблюдалось. Поскольку диданозин рекомендуется принимать на пустой желудок, Вирасепт следует принимать во время еды через 1 ч после диданозина или более, чем за 2 ч до приема диданозина.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Клинического взаимодействия между Вирасептом и эфавиренцем не отмечалось. Одновременное назначение этих препаратов увеличивает AUC нелфинавира на 20%, при этом AUC эфавиренза не изменяется. Коррекция дозы при их одновременном приеме не требуется.

Одновременный прием делавирдина и нелфинавира сопровождался удвоением экспозиции к нелфинавиру и уменьшением экспозиции к делавирдину на 40%. Безопасность этой комбинации не установлена.

Другие ингибиторы протеазы

Одновременный прием ритонавира и Вирасепта приводил к увеличению AUC нелфинавира на 152% и весьма незначительному изменению AUC ритонавира. В настоящее время данных по эффективности и безопасности этой комбинации нет.

Одновременный прием Вирасепта и индинавира приводил к увеличению AUC нелфинавира на 83%, AUC индинавира - на 51%. В настоящее время данных по эффективности и безопасности этой комбинации нет.

Одновременный прием Вирасепта и саквинавира в мягких желатиновых капсулах (Фортовазы) приводил к увеличению AUC нелфинавира на 18%, AUC саквинавира - в 4 раза. Если Вирасепт назначают в комбинации с саквинавиром в твердых желатиновых капсулах (Инвиразой) в рекомендовашюх дозах по 600 мг 3 раза/сут, коррекция дозы не требуется.

Индукторы ферментов метаболизма

Рифампин уменьшает AUC нелфинавира на 82%. Другие мощные индукторы CYP3A (невирапин, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин) также могут уменьшить концентрации нелфинавира в плазме. Если больному, принимающему Вирасепт, необходимо лечение вышеназванными препаратами, врач должен искать им альтернативу. Одновременное назначение Вирасепта и рифабутина приводит к уменьшению AUC нелфинавира на 32% и к увеличению AUC рифабутина примерно на 200%. При одновременном приеме Вирасепта и рифабутина дозу последнего нужно уменьшить наполовину.

Ингибиторы ферментов метаболизма

Одновременное назначение Вирасепта и сильного ингибитора CYP3A, кетоконазола, сопровождалось увеличением AUC нелфинавира на 35%. Это изменение не считается клинически значимым, поэтому коррекция дозы при одновременном назначении этих препаратов не требуется. С учетом метаболических особенностей, ожидать клинически значимых лекарственных взаимодействий с другими специфическими ин гибиторами CYP3A (флюконазолом, итраконазолом, кларитромицином, эритромицином) не приходится, однако исключить такую возможность нельзя.

Другие возможные взаимодействия

Вирасепт повышает концентрации терфенадина в плазме, следовательно, их не следует назначать одновременно во избежание тяжелых или угрожающих жизни аритмий. Поскольку вероятны аналогичные взаимодействия с астемизолом и цизапридом, Вирасепт не следует назначать одновременно и с этими препаратами. Хотя специальных исследований на эту тему не проводилось, мощные седативные средства, метаболизирующиеся CYP3A, например, триазолам или мидазолам, также не следует применять вместе с Вирасептом, поскольку их седативный эффект может удлиняться. Вирасепт может увеличивать плазменные концентрации других веществ, являющихся субстратами для CYP3A (например, блокаторов кальциевых каналов), следовательно, в таких случаях больных нужно тщательно наблюдать на предмет признаков токсичности этих препаратов.

Оральные контрацептивы

Прием Вирасепта по 750 мг 3 раза/сут и комбинированного орального контрацептива, содержавшего 400 мкг норэтиндрона и 35 мкг 17-α-этинилэстрадиола на протяжении 7 дней сопровождалось снижением AUC этинилэстрадиола на 47%, a AUC норэтиндрона - на 18%. Следует рассмотреть вопрос о применении других мер контрацепции.

Противопоказанные комбинации

Розувастатин + эзетимиб

Циклоспорин

Одновременное применение комбинации розувастатин + эзетимиб с циклоспорином противопоказано из-за розувастатина.

Розувастатин

Циклоспорин

Во время применения комбинации розувастатина и циклоспорина значение AUC розувастатина было в среднем в 7 раз выше, чем у здоровых добровольцев (см. таблицу 1). Одновременное применение не влияет на плазменные концентрации циклоспорина.

Эзетимиб

Циклоспорин

В исследовании с участием 8 пациентов с трансплантацией почки в анамнезе и КК более 50 мл/мин при терапии циклоспорином в постоянных дозах однократный прием эзетимиба в дозе 10 мг вызывал увеличение среднего значения AUC для суммарного эзетимиба в 3.4 раза (диапазон от 2.3 до 7.9 раза) по сравнению со значениями в популяции здоровых добровольцев, получавших только эзетимиб в другом исследовании (n=17). В другом исследовании у пациента с трансплантацией почки и тяжелой почечной недостаточностью в анамнезе при приеме циклоспорина и нескольких других лекарственных средств отмечалось увеличение воздействия суммарного эзетимиба в 12 раз по сравнению со значениями у пациентов, получавших монотерапию эзетимибом, в группе контроля. В перекрестном исследовании с двумя периодами у 12 здоровых участников, получавших эзетимиб в дозе 20 мг ежедневно в течение 8 дней, однократный прием 100 мг циклоспорина на 7-й день способствовал повышению значения AUC циклоспорина в среднем на 15% (диапазон от снижения на 10% до повышения на 51%) по сравнению с однократным приемом только циклоспорина в дозе 100 мг. Контролируемое исследование по оценке влияния приема эзетимиба на действие циклоспорина при одновременном приеме этих препаратов у пациентов с трансплантацией почки не проводилось.

Нерекомендованные комбинации

Розувастатин

Фибраты и другие гиполипидемические препараты

Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводило к повышению C_max и AUC розувастатина в 2 раза.

Основываясь на данных исследований по специфическому взаимодействию, не ожидается значимого фармакокинетического взаимодействия розувастатина с фенофибратом, однако фармакодинамическое взаимодействие исключить нельзя. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидснижающие дозы никотиновой кислоты (не менее 1 г/сут) увеличивали риск возникновения миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно, потому что данные агенты могут вызывать миопатию при применении в качестве монотерапии (см. раздел "Особые указания"). Одновременное применение препарата в дозировке 40 мг + 10 мг с фибратами противопоказано.

Ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение с ингибиторами протеазы ВИЧ может приводить к значительному увеличению экспозиции розувастатина (см. таблицу 2). В фармакокинетическом исследовании одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного препарата на основе двух ингибиторов протеазы (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира) у здоровых добровольцев приводило к увеличению значений AUC и C_max розувастатина приблизительно в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение розувастатина и комбинаций некоторых ингибиторов протеазы ВИЧ может быть рассмотрено после тщательной оценки коррекции дозы розувастатина на основании ожидаемого увеличения его экспозиции (см. разделы "Режим дозирования" и "Особые указания", таблица 2).

Ингибиторы белка-переносчика

Розувастатин является субстратом для определенных белков-переносчиков, включая транспортер печеночного захвата OATP1B1 и эффлюксный транспортер BCRP. Одновременное применение розувастатина с другими лекарственными препаратами, которые являются ингибиторами этих белков-переносчиков, может приводить к повышению плазменных концентраций розувастатина и повышению риска развития миопатии (см. разделы "Режим дозирования" и "Особые указания", таблица 2).

Фузидовая кислота

Риск развития миопатии, включая развитие рабдомиолиза, может быть повышен при одновременном применении статинов с фузидовой кислотой. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический, или фармакокинетический, или совместный) до сих пор неизвестен. Сообщалось о случаях развития рабдомиолиза (в т.ч. с летальным исходом) у пациентов, получающих эту комбинацию.

При необходимости систематического применения фузидовой кислоты, розувастатин должен быть исключен из терапии на время лечения фузидовой кислотой (см. раздел "Особые указания").

Эзетимиб

Фибраты и другие гиполипидемические препараты

Пациенты, получающие фенофибрат и эзетимиб, должны быть осведомлены врачом о возможном риске развития желчнокаменной болезни и заболеваний желчного пузыря (см. разделы "С осторожностью" и "Особые указания").

При подозрении на желчнокаменную болезнь у пациента, принимающего фенофибрат и эзетимиб, необходимо провести исследование желчного пузыря и отменить прием препарата.

Одновременное применение фенофибрата или гемфиброзила с эзетимибом умеренно повышало суммарную концентрацию эзетимиба (приблизительно в 1.5 и 1.7 раз соответственно).

Одновременное применение эзетимиба с другими фибратами не изучалось.

Фибраты могут увеличивать экскрецию холестерина в желчь, что, в свою очередь, может привести к холелитиазу. В доклинических исследованиях эзетимиб в ряде случаев повышал концентрацию холестерина в желчи, но не у всех видов. Риск образования камней в желчном пузыре, связанный с терапевтическим применением эзетимиба, исключить нельзя.

Другое взаимодействие

Розувастатин

Ферменты системы цитохрома Р450

Результаты исследований in vivo и in vitro показали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов системы цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является непрофильным субстратом для этих изоферментов. Поэтому не ожидается взаимодействия розувастатина с другими лекарственными средствами на уровне метаболизма с участием изоферментов системы цитохрома Р450. Не отмечено клинически значимого взаимодействия розувастатина с флуконазолом (ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитором изоферментов CYP2A6 и CYP3A4).

В доклинических исследованиях было показано, что эзетимиб не индуцирует изоферменты системы цитохрома Р450. Не наблюдалось какого-либо клинически значимого взаимодействия между эзетимибом и другими лекарственными препаратами на уровне метаболизма с участием изоферментов CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP3A4 или N-ацетилтрансферазой.

Антациды

Одновременное применение розувастатина и суспензии антацидов, содержащей магния и алюминия гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розувастатина приблизительно на 50%. Данный эффект выражен слабее, если антациды применяются через 2 ч после приема розувастатина. Клиническое значение подобного взаимодействия не изучалось.

Антикоагулянты, антагонисты витамина К

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, начало лечения розувастатином или повышение его дозы у пациентов, одновременно получающих лечение антагонистами витамина К (например, варфарином или другим кумариновым антикоагулянтом), может приводить к повышению МНО. Прекращение применения розувастатина или уменьшение его дозы может приводить к снижению МНО. В таких случаях рекомендуется проводить регулярный контроль МНО.

Эритромицин

Одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к снижению AUC_(0-t) розувастатина на 20% и C_max розувастатина на 30%. Данное взаимодействие может быть вызвано усилением перистальтики кишечника, связанного с применением эритромицина.

Пероральные контрацептивы/заместительная гормональная терапия (ЗГТ)

Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов увеличивает AUC этинилэстрадиола и AUC норгестрела на 26% и 34% соответственно. Такое увеличение плазменной концентрации должно учитываться при подборе дозы пероральных контрацептивов.

Фармакокинетические данные по одновременному применению розувастатина и ЗГТ у женщин отсутствуют, следовательно, нельзя исключить аналогичный эффект и при применении данного сочетания. Однако подобная комбинация широко применялась во время проведения клинических исследований и хорошо переносилась пациентками.

Другие лекарственные препараты

На основании результатов исследований по специфическому взаимодействию можно сделать вывод о том, что не ожидается какого-либо клинически значимого лекарственного взаимодействия розувастатина с дигоксином.

Эзетимиб

Антациды

Одновременное применение антацидов снижало скорость абсорбции эзетимиба, но не оказывало какого-либо воздействия на его биодоступность. Такое снижение скорости абсорбции не рассматривается как клинически значимое.

Колестирамин

Одновременное применение колестирамина уменьшало средний показатель AUC суммарного эзетимиба (эзетимиб + эзетимиба глюкуронид) приблизительно на 55%. Усиливающийся эффект снижения концентрации ХС-ЛПНП при добавлении эзетимиба к колестирамину может быть уменьшен этим взаимодействием.

Антикоагулянты, антагонисты витамина К

Сопутствующее применение эзетимиба (10 мг 1 раз/сут) не оказывало значимого воздействия на биодоступность варфарина и протромбиновое время в исследовании с участием 12 здоровых взрослых мужчин. Однако имеются пострегистрационные сообщения о повышении МНО у пациентов, принимавших эзетимиб одновременно с варфарином или флуиндионом. При добавлении эзетимиба к терапии варфарином, другим кумариновым антикоагулянтом или флуиндионом следует осуществлять мониторинг МНО (см. раздел "С осторожностью").

Другие лекарственные препараты

В исследованиях клинического взаимодействия эзетимиб не оказывал какого-либо влияния на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол и левоноргестрел), глипизида, толбутамида или мидазолама во время сопутствующего применения. Циметидин при одновременном применении с эзетимибом не оказывал какого-либо воздействия на биодоступность эзетимиба.

Взаимодействие с лекарственными средствами, которое требует коррекции дозы розувастатина (см. таблицу 2)

Дозу розувастатина следует корректировать при необходимости его совместного применения с лекарственными средствами, увеличивающими его экспозицию. Максимальную суточную дозу розувастатина следует корректировать так, чтобы его ожидаемая экспозиция не превышала таковую для дозы 40 мг, принимаемой без одновременного назначения лекарственных средств, взаимодействующих с розувастатином. Например, максимальная суточная доза розувастатина при одновременном применении с гемфиброзилом составляет 20 мг (увеличение экспозиции в 1.9 раза), с ритонавиром/атазанавиром – 10 мг (увеличение экспозиции в 3.1 раза).

Таблица 2. Влияние сопутствующей терапии на экспозицию розувастатина (AUC, данные приведены в порядке убывания) – результаты опубликованных клинических исследований

* Данные приведены в виде кратного изменения и отражают простое соотношение между одновременным применением и применением только розувастатина. Данные, приведенные в виде выраженного в % изменения, отражают выраженную в % разницу в сравнении с применением только розувастатина.

** Было выполнено несколько исследований взаимодействия с использованием различных доз розувастатина, таблица демонстрирует наиболее значимое отношение.

Данные об острой передозировке Вирасепта у человека ограничены. Специфического антидота при передозировке Вирасепта нет. По показаниям, невсосавшийся препарат удаляют, вызывая рвоту или промыванием желудка. Для удаления невсосавшегося препарата целесообразно назначить активированный уголь. Поскольку нелфинавир в высокой степени связывается с белками, диализ вряд ли будет устранять значительные количества препарата из крови.

Розувастатин

При одновременном приеме нескольких суточных доз фармакокинетические параметры розувастатина не меняются. В случае передозировки необходимо проводить контроль показателей функции печени и активности КФК. Гемодиализ неэффективен.

Эзетимиб

В клинических исследованиях по изучению эффективности и безопасности применения эзетимиба в дозе 50 мг/сут у 15 здоровых добровольцев в течение 14 дней или в дозе 40 мг/сут у 18 пациентов с первичной гиперхолестеринемией в течение 56 дней была продемонстрирована хорошая переносимость препарата.

Сообщалось о нескольких случаях передозировки эзетимибом, большинство из которых не сопровождалось возникновением нежелательных реакций, а в случае их возникновения нежелательные явления не были серьезными.

Лечение

В случае передозировки следует проводить симптоматическое лечение и поддерживающую терапию.