Вирасепт и Кселода

• комбинированная терапия ВИЧ-1-инфицированных взрослых и детей, вместе с противоретровирусными препаратами из группы нуклеозидных аналогов.

Рак молочной железы

• комбинированная терапия с доцетакселом местно-распространенного или метастатического рака молочной железы, при неэффективности химиотерапии, включающей препарат антрациклинового ряда;
• монотерапия местно-распространенного или метастатического рака молочной железы, резистентного к химиотерапии таксанами или препаратами антрациклинового ряда, или при наличии противопоказаний к ним.

Колоректальный рак

• адъювантная терапия рака толстой кишки III стадии после хирургического лечения;
• терапия метастатического колоректального рака.

Рак желудка

• терапия первой линии распространенного рака желудка.

Таблетки и порошок Вирасепта следует принимать во время еды.

Взрослые и дети старше 13 лет: по 750 мг (3 таб. 250 мг) 3 раза/сут внутрь.

Дети до 13 лет включительно: по 25-30 мг/кг 3 раза/сут. Детям, которые не могут глотать таблетки, Вирасепт можно назначать в виде порошка для приема внутрь.

Рекомендованное для детей число таблеток или количество порошка Вирасепта для приема 3 раза/сут

Порошок можно смешивать с водой, молоком, смесями для искусственного вскармливания, в т.ч. соевыми, соевым молоком, пудингом. Порошок Вирасепта, смешанный с этими продуктами, рекомендуется использовать не позже, чем через 6 ч. Не рекомендуется смешивать порошок Вирасепта с кислыми средами (апельсиновый или яблочный сок, яблочный соус), поскольку в результате он приобретает горький вкус. Добавлять воду во флаконы с порошком Вирасепта нельзя.

Нарушение функции печени и почек

В настоящее данных по этим категориям больных еще не получено, поэтому специальных рекомендаций по дозированию дать не представляется возможным.

Препарат принимают внутрь, запивая водой, не позднее, чем через 30 мин после еды.

Стандартный режим дозирования

Монотерапия

Колоректальный рак, рак толстой кишки и рак молочной железы

Препарат Кселода назначают по 1250 мг/м² 2 раза/сут, утром и вечером (общая суточная доза 2500 мг/м²) в течение двух недель с последующим семидневным перерывом.

Комбинированная терапия

Рак молочной железы

Препарат Кселода назначают по 1250 мг/м² 2 раза/сут в течение двух недель с последующим семидневным перерывом, в комбинации с доцетакселом в дозе 75 мг/м² 1 раз в 3 недели в виде в/в инфузии в течение 1 ч.

Премедикация проводится перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией по его применению.

Колоректальный рак и рак желудка

В составе комбинированной терапии доза препарата Кселода должна быть снижена до 800-1000 мг/м² 2 раза/сут в течение двух недель с последующим семидневным перерывом или до 625 мг/м² 2 раза/сут при непрерывном режиме. Добавление иммунобиологических препаратов к комбинированной терапии не влияет на дозу препарата Кселода .

Противорвотные средства и премедикация для обеспечения адекватной гидратации назначаются перед введением цисплатина и оксалиплатина согласно инструкциям по применению цисплатина и оксалиплатина при применении их в комбинации с препаратом Кселода .

В адъювантной терапии рака толстой кишки III стадии рекомендованная продолжительность терапии препаратом Кселода составляет 6 месяцев, т.е. 8 курсов.

В комбинации с цисплатином

Назначают по 1000 мг/м² 2 раза/сут в течение двух недель с последующим семидневным перерывом в комбинации с цисплатином (80 мг/м² 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 2 ч, первая инфузия назначается в первый день цикла). Первая доза препарата Кселода назначается вечером в первый день цикла терапии, последняя - утром на 15-й день.

В комбинации с оксалиплатином и/или бевацизумабом

Назначают по 1000 мг/м² 2 раза/сут в течение двух недель с последующим семидневным перерывом в комбинации с оксалиплатином и/или бевацизумабом. Первая доза препарата Кселода назначается вечером в первый день цикла терапии, последняя - утром на 15-й день. Бевацизумаб вводится в дозе 7.5 мг/кг 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30-90 мин, первая инфузия начинается в первый день цикла. После бевацизумаба вводится оксалиплатин в дозе 130 мг/м², в/в инфузия в течение 2 ч.

В комбинации с эпирубицином и препаратом на основе платины

Назначают по 625 мг/м² 2 раза/сут в непрерывном режиме в комбинации с эпирубицином (50 мг/м² 1 раз в 3 недели, в/в болюсно, начиная с первого дня цикла) и препаратом на основе платины. Препарат на основе платины (цисплатин в дозе 60 мг/м² или оксалиплатин в дозе 130 мг/м²) должен быть введен в первый день цикла в виде в/в инфузии в течение 2 ч, далее 1 раз в 3 недели.

В комбинации с иринотеканом

Назначают по 1000 мг/м² 2 раза/сут в течение двух недель с последующим семидневным перерывом в комбинации с иринотеканом (250 мг/м² 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30 мин, первая инфузия назначается в первый день цикла).

В комбинации с иринотеканом и бевацизумабом

Назначают по 800 мг/м² 2 раза/сут в течение двух недель с последующим семидневным перерывом в комбинации с иринотеканом и бевацизумабом. Иринотекан вводится в дозе 200 мг/м² 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30 мин, первая инфузия в первый день цикла. Бевацизумаб вводится в дозе 7.5 мг/кг 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30-90 мин, первая инфузия начинается в первый день цикла.

Представленные ниже таблицы показывают примеры расчета стандартной и сниженной дозы препарата Кселода для начальной дозы 1250 мг/м² или 1000 мг/м².

Таблица 1. Стандартная и сниженная дозы препарата Кселода для начальной дозы 1250 мг/м², рассчитанные в зависимости от площади поверхности тела.

Таблица 2. Стандартная и сниженная дозы препарата Кселода для начальной дозы 1000 мг/м², рассчитанные в зависимости от площади поверхности тела.

Коррекция дозы в ходе лечения

Общие рекомендации

Токсические явления препарата Кселода можно устранить симптоматической терапией и/или коррекцией дозы препарата (прервав лечение или уменьшив дозу препарата). Если дозу пришлось снизить, нельзя увеличивать ее впоследствии.

Если по оценке лечащего врача токсический эффект препарата Кселода не носит серьезного или угрожающего жизни больного характера, лечение может быть продолжено в начальной дозе без ее уменьшения или прерывания терапии.

При токсичности 1 степени дозу не меняют. При токсичности 2 и 3 степени терапию препаратом Кселода следует прервать.

При исчезновении признаков токсичности или уменьшении последней до 1 степени, проведение терапии препаратом Кселода может быть возобновлено в полной дозе или скорректировано согласно рекомендациям, указанным в таблице 3.

При развитии признаков токсичности 4 степени лечение следует прекратить или временно прервать до купирования или уменьшения симптомов до 1 степени, после чего применение препарата можно возобновить в дозе, составляющей 50% от начальной.

Пациент должен немедленно сообщить врачу о развившихся у него нежелательных явлениях. Следует немедленно прекратить прием препарата Кселода при возникновении токсичности тяжелой или средней степени тяжести.

Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приемов препарата Кселода , то эти дозы не восполняют.

Гематологическая токсичность

Терапию препаратом Кселода следует прервать при обнаружении признаков гематологической токсичности 3 или 4 степени.

В приведенной ниже таблице указаны рекомендации по изменению дозы препарата Кселода в случае развития токсических явлений, связанных с его применением.

Таблица 3. Схема коррекции дозы препарата Кселода .

*В соответствии с общими критериями токсичности Группы по проведению клинических исследований Национального онкологического института Канады (NCIC CTG, версия 1) или общими терминологическими критериями нежелательных явлений Программы по оценке противоопухолевой терапии Национального онкологического института США (CTCAE, версия 3).

Критерии токсичности ладонно-подошвенного синдрома и гипербилирубинемии подробно описаны в разделе "Особые указания".

Общие рекомендации при комбинированной терапии

В случае возникновения явлений токсичности при проведении комбинированной терапии следует придерживаться рекомендаций по коррекции дозы препарата Кселода , указанных выше в таблице 3, и соответствующих рекомендаций в инструкциях по применению других препаратов.

В начале цикла терапии, если ожидается отсрочка с приемом препарата Кселода или другого(-их) препарата(-ов), следует отложить прием всех препаратов до тех пор, пока не будут достигнуты условия для возобновления терапии всеми препаратами.

Если во время проведения цикла комбинированной терапии явления токсичности, по мнению врача, не связаны с применением препарата Кселода , то терапию препаратом Кселода следует продолжить, а дозу другого препарата корректировать в соответствии с рекомендациями инструкции по его применению.

Если другой(-ие) препарат(-ы) приходится отменить, лечение препаратом Кселода можно продолжить при удовлетворении требованиям по возобновлению терапии препаратом Кселода .

Данные рекомендации применимы в отношении всех показаний и всех особых групп пациентов.

Коррекция дозы в особых случаях

У больных с метастазами в печень и легким или умеренным нарушением функции печени не требуется изменение начальной дозы. Однако этих больных следует тщательно наблюдать. Применение препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалось.

Рекомендуется уменьшение начальной дозы до 75% от 1250 мг/м² у больных с исходной умеренной почечной недостаточностью (КК 30-50 мл/мин, по формуле Кокрофта).

У больных с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (КК 51-80 мл/мин) коррекция начальной дозы не требуется.

В случае возникновения у пациента нежелательного явления 2, 3 или 4 степени тяжести, необходим его тщательный мониторинг и немедленный перерыв проводимой терапии с целью последующей коррекции дозы препарата в соответствии с рекомендациями, указанными в таблице 3. Если рассчитанный КК снизился во время проведения терапии до уровня менее 30 мл/мин, терапию препаратом Кселода следует прекратить. Рекомендации по коррекции дозы препарата при умеренной почечной недостаточности относятся как к монотерапии, так и к комбинированной терапии. Расчет дозы указан в таблицах 1 и 2.

Безопасность и эффективность препарата Кселода у детей не установлены.

Пациенты пожилого и старческого возраста. Коррекция начальной дозы при монотерапии препаратом Кселода не требуется. Однако тяжелые нежелательные явления 3 и 4 степени, связанные с проводимой терапией, развивались у пациентов старше 80 лет чаще, чем у более молодых.

При использовании препарата Кселода в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами у пожилых пациентов (≥65 лет) нежелательные реакции 3 и 4 степени тяжести, а также нежелательные реакции, потребовавшие отмены терапии, отмечались чаще, чем у более молодых. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов пожилого возраста.

При лечении в комбинации с доцетакселом у пациентов в возрасте 60 лет и старше отмечалось увеличение частоты нежелательных явлений 3 и 4 степени и серьезных нежелательных явлений, связанных с терапией. Для больных в возрасте 60 лет и старше, которые будут получать комбинацию препарата Кселода с доцетакселом, рекомендуется снизить начальную дозу препарата Кселода до 75% (950 мг/м² 2 раза/сут). Расчет дозы приведен в таблице 1.

При лечении в комбинации с иринотеканом у пациентов в возрасте 65 лет и старше рекомендуется снизить начальную дозу препарата Кселода до 800 мг/м² 2 раза/сут.

Повышенная чувствительность к нелфинавиру; детский возраст до 2 лет. Одновременный прием препаратов с узким "терапевтическим индексом", являющихся субстратами системы цитохрома Р450 (CYP3A4) (терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, амиодарон, хинидин, триазолам, мидазолам (для перорального применения), производные спорыньи, алфузозин, силденафил (только при применении для лечения легочной артериальной гипертензии), препараты зверобоя продырявленного, фенобарбитал, карбамазепин, омепразол; с индуктором CYP3A4 - рифампицином.

С осторожностью: гемофилия, печеночная недостаточность, беременность, период лактации (грудного вскармливания).

• установленный дефицит ДПД (дигидропиримидиндегидрогеназы), как и для других фторпиримидинов;
• одновременный прием соривудина и его структурных аналогов типа бривудина;
• почечная недостаточность тяжелой степени (КК ниже 30 мл/мин);
• исходное содержание нейтрофилов <1.5 × 10⁹/л и/или тромбоцитов <100 × 10⁹/л;
• при наличии противопоказаний к одному из препаратов комбинированной терапии не следует назначать препарат Кселода ;
• беременность;
• период кормления грудью;
• детский возраст (эффективность и безопасность применения не установлены);
• повышенная чувствительность к капецитабину или любым другим компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к фторурацилу или при зарегистрированных случаях развития неожиданных или тяжелых побочных реакций на лечение производными фторпиримидина в анамнезе.

С осторожностью следует назначать препарат при ИБС, почечной недостаточности средней степени тяжести, печеночной недостаточности, одновременном применении с пероральными антикоагулянтами кумаринового ряда, наследственном дефиците лактазы, непереносимости лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбции, пациентам в возрасте старше 60 лет.

Безопасность Вирасепта оценивалась у больных, получавших препарат в виде монотерапии или в сочетании с нуклеозидными аналогами. Большинство из наблюдавшихся нежелательных явлений были выражены слабо. Самым частым побочным действием Вирасепта была диарея.

В клинических исследованиях с частотой > 2% отмечались следующие нежелательные явления (возможно или вероятно связанные с приемом Вирасепта или при невозможности оценки причинной связи с препаратом):

Со стороны кожных покровов: сыпь.

Со стороны пищеварительной системы: метеоризм, тошнота.

Лабораторные изменения: уменьшение числа нейтрофилов, повышение активности креатинкиназы.

Вне клинических исследований, в ходе применения препарата в повседневной практике, редко отмечались следующие побочные реакции: реакции повышенной чувствительности, включая бронхоспазм, умеренно или сильно выраженную сыпь, лихорадку и отеки; рвота.

У некоторых больных комбинированная противоретровирусная терапия с применением ингибиторов протеазы может сопровождаться перераспределением жировых депо, в т.ч. уменьшением количества периферической жировой клетчатки и увеличением висцерального жира, гипертрофией молочных желез и отложением жира по задней поверхности шеи (горбик). Применение ингибиторов протеазы может сопровождаться также нарушениями обмена веществ в виде гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, инсулинорезистентности и гипергликемии, а также усилением спонтанных кровотечений у больных гемофилией.

Частота развития нежелательных реакций изложена в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100).

Монотерапия препаратом Кселода

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто - анорексия; часто - дегидратация, снижение аппетита.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение (кроме вертиго), парестезии, дисгевзия (извращение вкуса).

Со стороны органа зрения: часто - повышенное слезоотделение, конъюнктивит.

Со стороны ЖКТ: очень часто - диарея, рвота, тошнота, стоматит (в т.ч. язвенный), боли в животе; часто - запор, боли в эпигастрии, диспепсия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - ладонно-подошвенный синдром (парестезии, отек, гиперемия, шелушение кожи, образование волдырей), дерматит; часто - сыпь, алопеция, эритема, сухость кожи. Менее чем у 2% пациентов в 7 завершенных клинических исследованиях (N=949) сообщалось о трещинах кожи, по крайней мере, предположительно связанных с терапией препаратом Кселода .

Лабораторные показатели: часто - гипербилирубинемия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - утомляемость, сонливость; часто - лихорадка, слабость, астения.

Следующие нежелательные реакции являются проявлениями токсичности, известными для терапии фторпиримидинами; сообщалось, по крайней мере, о косвенной связи между развитием таких реакций и применением препарата Кселода менее чем у 5% пациентов, участвовавших в 7 завершенных клинических исследованиях (N=949):

Со стороны ЖКТ: сухость во рту, метеоризм, нежелательные реакции, связанные с воспалением/изъязвлением слизистых оболочек, такие как: эзофагит, гастрит, дуоденит, колит, желудочно-кишечное кровотечение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: отеки нижних конечностей, кардиалгии, включая стенокардию, кардиомиопатия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, внезапная смерть, тахикардия, наджелудочковые аритмии, включая фибрилляцию предсердий, желудочковые экстрасистолы.

Со стороны нервной системы: нарушение вкуса, бессонница, спутанность сознания, энцефалопатия, симптомы мозжечковых нарушений (атаксия, дизартрия, нарушение равновесия и координации).

Со стороны психики: депрессия.

Инфекционные и паразитарные заболевания: инфекционные осложнения, связанные с миелосупрессией, ослаблением иммунитета и/или нарушениями целостности слизистых оболочек, такие как местные и фатальные системные инфекции (бактериальной, вирусной или грибковой этиологии) и сепсис.

Со стороны крови и лимфатической системы: анемия, миелосупрессия, панцитопения.

Со стороны кожи и подкожных тканей: зуд, очаговое шелушение кожи, гиперпигментация кожи, изменения ногтей, реакции фотосенсибилизации, синдром, напоминающий лучевой дерматит.

Со стороны органа зрения: раздражение глаз.

Со стороны дыхательной системы: одышка, кашель.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия, миалгия, боль в спине.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: астения, боль в груди (некардиальной этиологии), боль в конечностях, повышенная сонливость.

Применение препарата Кселода в комбинированной терапии

Профиль безопасности не отличался при назначении по различным показаниям и при различных комбинациях, однако нежелательные реакции, перечисленные при монотерапии, могут наблюдаться с большей частотой при применении препарата Кселода в комбинированной терапии.

Некоторые нежелательные реакции часто наблюдаются при химиотерапии (например, периферическая сенсорная нейропатия при терапии доцетакселом или оксалиплатином, повышение АД при терапии бевацизумабом), однако при терапии препаратом Кселода нельзя исключить их ухудшения.

Ниже представлены нежелательные реакции, которые наблюдались дополнительно к таковым при монотерапии.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - кандидоз ротовой полости.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - лейкопения, фебрильная нейтропения.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто - снижение массы тела.

Со стороны нервной системы: очень часто - периферическая невропатия, периферическая сенсорная невропатия, дизестезия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - тромбоз/эмболия, повышение АД.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - дизестезия глотки, боль в горле; часто - носовое кровотечение, дисфония, ринорея.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто - боль в челюсти.

Общие расстройства и реакции в месте введения: очень часто - температурная непереносимость; часто - лихорадка, боль.

В клинических исследованиях и в постмаркетинговом периоде регистрировались случаи печеночной недостаточности и холестатического гепатита. Причинно-следственная связь с приемом препарата Кселода не установлена.

При терапии препаратом Кселода в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами часто (но менее чем у 5% пациентов) сообщалось о случаях реакций гиперчувствительности (2%) и ишемии/инфаркта миокарда (3%).

Изменения со стороны лабораторных показателей

Ниже представлены изменения лабораторных показателей, наблюдавшиеся у 995 пациентов при адъювантной терапии рака толстой кишки и у 949 пациентов при терапии метастатического рака молочной железы и метастатического колоректального рака, вне зависимости от их причинно-следственной связи с приемом капецитабина: снижение числа нейтрофилов, снижение числа гранулоцитов, снижение числа лимфоцитов, снижение числа тромбоцитов, снижение гемоглобина, гипербилирубинемия, повышение активности АЛТ, ACT, ЩФ, гиперкреатининемия, гипергликемия, гипо-/гиперкальциемия, гипонатриемия, гипокалиемия.

Постмаркетинговое наблюдение

Во время постмаркетингового применения препарата Кселода обнаружены следующие нежелательные реакции: очень редко - стеноз слезного канальца неуточненный; очень редко в клинических исследованиях и в постмаркетинговом периоде регистрировались случаи печеночной недостаточности и холестатического гепатита.

Протеаза вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) - фермент, необходимый для протеолитического расщепления полипротеиновых предшественников вируса на отдельные белки, входящие в состав ВИЧ, способного к инфицированию. Расщепление этих вирусных полипротеинов крайне важно для созревания инфекционного вируса. Нелфинавир связывается с активным участком протеазы ВИЧ и препятствует расщеплению полипротеинов, что приводит к образованию незрелых вирусных частиц, неспособных к инфицированию других клеток.

Противовирусная активность in vitro

Противовирусная активность нелфинавира in vitro была продемонстрирована в условиях острой и хронической ВИЧ-инфекции в линиях лимфобластных клеток, лимфоцитах периферической крови и моноцитах и макрофагах. Нелфинавир активен в отношении широкого спектра лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1 и ВИЧ-2, штамма ROD. 95% эффективная концентрация (ЕС₉₅) нелфинавира колеблется от 7 до 111 нМ (в среднем, 58 нМ). Нелфинавир оказывает аддитивный и синергический эффект в отношении ВИЧ как компонент двойных и тройных комбинированных режимов терапии, в которые входят ингибиторы обратной транскриптазы зидовудин (ZDV), ламивудин (ЗТС), диданозин (ddI),залцитабин (ddC) и ставудин (d4T), без усиления цитотоксичности последних.

Эффективность

Монотерапия нелфинавиром или комбинированная терапия с другими противоретровирусными препаратами уменьшает вирусную нагрузку и повышает число CD4 клеток у ВИЧ-1-инфицированных пациентов. Уменьшение концентрации РНК ВИЧ при монотерапии Вирасептом менее выражено и имеет более короткую продолжительность, чем на комбинированной терапии.

Возможность формирования резистентности и перекрестной резистентности

In vitro были получены изоляты ВИЧ со сниженной чувствительностью к нелфинавиру. Генотипирование варианта вируса, чувствительность которого была снижена в 9 раз, показал уникальное замещение аспартовой кислоты (D) на аспарагин (N) в протеазе ВИЧ у аминокислотного остатка 30 (D30N). В соответствии с результатами in vitro, доминирующим изменением генов протеазы ВИЧ в клинических изолятах вируса было замещение D30N, которое у ряда больных сохранялось до 44-й недели терапии. Мутации, описанные для других ингибиторов протеазы, либо не наблюдались никогда (G48V, V82F/T, I84V), либо наблюдались очень редко (L90М). Анализ аминокислотной последовательности генов протеазы, полученных от больных, взятых методом случайной выборки и в течение периода до 16 недель получавших либо монотерапию нелфинавиром, либо нелфинавир в комбинации с зидовудином и ламивудином в рамках крупных исследований, показал достоверное по сравнению с монотерапией уменьшение генотипической резистентности к нелфинавиру в том случае, если он назначался в комбинации с зидовудином и ламивудином (56% и 12%, соответственно).

Перекрестная резистентность между нелфинавиром и ингибиторами обратной транскриптазы маловероятна, поскольку эти препараты действуют на разные ферменты-мишени. Изоляты ВИЧ с высокой степенью устойчивости к зидовудину, ламивудину, невирапину и пиридиону остаются полностью чувствительными к нелфинавиру. In vitro чувствительность шести клинических изолятов вируса, содержащих замещение в положении D30N, к саквинавиру, ритонавиру, индинавиру и ампинавиру не изменялась. Перекрестная резистентность между нелфинавиром и другими ингибиторами протеазы изучалась у тех больных, у которых в ходе клинических исследований на фоне приема нелфинавира уровень РНК ВИЧ возрастал. 24 пациента, ранее получивших массивную противоретровирусную терапию ингибиторами обратной транскриптазы (среднее число препаратов = 2.9) и нелфинавиром, в среднем, в течение 59.7 недель, перевели на другой ингибитор протеазы. В момент перевода уровень РНК ВИЧ составлял 4.44 log10 копий/мл. После начала терапии новым ингибитором протеазы у 16 из 24 больных (67%) была достигнута стойкая супрессия вирусной нагрузки на протяжении 56 недель.

После того, как Вирасепт был назначен 65 больным, ранее получавшим ингибиторы обратной транскриптазы (в среднем, сменив по 4.4 препарата) и ингибиторы протеазы (по 2 препарата), у 51% вирусная нагрузка снизилась более, чем на 0.5 log10.

Противоопухолевое средство, антиметаболит. Капецитабин - производное фторпиримидина карбамата, пероральный цитостатик, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие. In vitro капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом, in vivo превращается в 5-фторурацил (5-ФУ), который подвергается дальнейшему метаболизму. Образование 5-ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы, что сводит к минимуму системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани организма.

Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в 5-ФУ создает более высокие концентрации препарата в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях. После перорального назначения капецитабина больным колоректальным раком (n=8) концентрация 5-ФУ в ткани опухоли в 3.2 раза больше его концентрации в прилежащих здоровых тканях (диапазон от 0.9 до 8.0).

Соотношение концентраций 5-ФУ в ткани опухоли и плазме - 21.4 (диапазон от 3.9 до 59.9), соотношение его концентрации в здоровых тканях и в плазме - 8.9 (диапазон от 3 до 25.8). Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли также в 4 раза выше, чем в прилежащих здоровых тканях.

В опухолевых клетках у больных раком молочной железы, желудка, колоректальным раком, раком шейки матки и яичников содержится более высокий уровень тимидинфосфорилазы, способной превращать 5'-ДФУР (5'-дезокси-5-фторуридин) в 5-ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях.

Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют 5-ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридинмонофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридинтрифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N^5-10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтазой (TC) с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидина трифосфата, который, в свою очередь, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления.

Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридинатрифосфата (УТФ). Эта метаболическая "ошибка" нарушает процессинг РНК и синтез белка.

Фармакокинетические свойства нелфинавира изучались у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных больных, при этом существенных различий между ними не обнаружено.

Всасывание

После однократного или многократного перорального приема 500-750 мг (2 или 3 таб. по 250 мг) нелфинавира во время еды C_max препарата в плазме достигались, как правило, через 2-4 ч. После многократного приема по 750 мг через каждые 8 ч в течение 28 дней (равновесное состояние) C_max в плазме составляли 3-4 мкг/мл, а минимальные (непосредственно перед приемом следующей дозы) - 1-3 мкг/мл. После однократного приема разных доз наблюдалось концентрации нелфинавира в плазме возрастали быстрее, чем соответствующие дозы. Абсолютная биодоступность препарата не определена, однако исследование с радиоактивной меткой, с учетом большого количества метаболитов, обнаруживаемых в моче, позволило предположить, что всасывается около 78% перорально принятой дозы.

При приеме препарата во время еды его C_max в плазме и AUC постоянно были в 2-3 раза выше, чем после приема натощак. Увеличение плазменных концентраций после приема препарата во время еды не зависело от содержания жира в пище.

Распределение

У человека и животных расчетный V_d (2-7 л/кг) превышал общий объем воды в организме, что позволяет предполагать обширное проникновение нелфинавира в ткани. Хотя исследований у человека не проводилось, однократное введение С-нелфинавира в дозе 50 мг/кг крысам показало, что его концентрации в головном мозгу были ниже, чем в других тканях, однако in vitro превышали 95% эффективную противовирусную концентрацию (ЕС₉₅). В сыворотке нелфинавир в большой степени (>98%) связывается с белками.

Метаболизм

После однократного перорального приема 750 мг ¹⁴С-нелфинавира неизмененный нелфинавир составлял 82-86% радиоактивности в плазме. В плазме были найдены одинизглавных и несколько побочных метаболитов, образующихся путем окисления. Главный оксиметаболит in vitro обладает такой же противовирусной активностью, как и исходный препарат. In vitro метаболизм нелфинавира осуществляется под влиянием многочисленных изоферментов цитохрома Р-450, в т.ч. CYP3A, CUP2C19/C9 и CYP2D6.

Выведение

Показатели перорального клиренса после однократного (24-33 л/ч) и повторного приема (26-61 д/ч) указывают на умеренную и высокую печеночную биодоступность нелфинавира. T_1/2 терминальной фазы в плазме, как правило, равнялся 3.5-5 ч. Большая часть (87%) перорально принятой дозы в 750 мг, содержавшей ¹⁴С-нелфинавир, обнаруживалась в кале; радиоактивность каловых масс была обусловлена меченным нелфинавиром (22%) и его многочисленными оксиметаболитами. В моче обнаруживалось лишь 1-2% принятой дозы, причем главным образом - в виде неизмененного нелфинавира.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У детей в возрасте от 2 до 13 лет пероральный клиренс нелфинавира примерно в 2-3 раза выше, чем у взрослых. Назначение Вирасепта в виде порошка для приема внутрь или таблеток в дозах около 25-30 мг/кг 3 раза/сут во время еды позволяет достичь C_ss в плазме, аналогичных таковым у взрослых больных, получающих по 750 мг 3 раза/сут.

Всасывание

После приема внутрь капецитабин быстро и полностью всасывается, после чего происходит его трансформация в метаболиты - 5'-дезокси-5-фторцитидин (5'-ДФЦТ) и 5'-ДФУР. Пища уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако влияет незначительно на величину AUC 5'-ДФУР и следующего метаболита 5-ФУ.

При назначении капецитабина после приема пищи в дозе 1250 мг/м² на 14-й день C_max капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составили соответственно 4.47, 3.05, 12.1, 0.95 и 5.46 мкг/мл. Т_max равнялось 1.50, 2.00, 2.00, 2.00 и 3.34 ч. AUC_0-∞ составила 7.75, 7.24, 24.6, 2.03 и 36.3 мкг × ч/мл соответственно.

Распределение

Исследование in vitro в плазме крови человека показало, что для капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и 5-ФУ связывание с белками (главным образом, с альбумином) составляет 54%, 10%, 62% и 10%, соответственно.

Метаболизм

Первично метаболизируется в печени под воздействием карбоксилэстеразы до метаболита 5'-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5'-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся, в основном, в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая трансформация до активного цитотоксического метаболита 5-ФУ происходит, преимущественно, в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы (дТдФазы).

AUC 5-ФУ в плазме в 6-22 раза меньше, чем после в/в болюсного введения 5-ФУ в дозе 600 мг/м². Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после преобразования в 5-ФУ и метаболиты 5-ФУ. Далее 5-ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов - дигидро-5-фторурацила (ФУН₂), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и α-фтор-β-аланина (ФБАЛ); этот процесс происходит под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.

Выведение

T_1/2 капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет 0.85, 1.11, 0.66, 0.76 и 3.23 ч, соответственно.

Фармакокинетику капецитабина изучали в дозах от 502 до 3514 мг/м²/сут. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5'-ДФЦТ и 5'- ДФУР на 1-й и 14-й день были одинаковы. AUC 5-ФУ увеличивалась к 14 дню на 30-35% и больше не возрастала (22-й день). В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением 5-ФУ, носили дозозависимый характер.

После приема капецитабина внутрь его метаболиты выводятся главным образом с мочой. Большая часть (95.5%) принятой дозы капецитабина выводится с мочой. Выведение с калом минимально (2.6%). Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который приходится 57% принятой дозы. Около 3% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

Комбинированная терапия

Какого-либо воздействия препарата Кселода на фармакокинетику доцетаксела или паклитаксела (C_max и AUC), а также воздействия доцетаксела или паклитаксела на фармакокинетику 5’-ДФУР (основного метаболита капецитабина) не обнаружено.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пол, наличие или отсутствие метастазов в печень до начала лечения, индекс общего состояния пациента, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность АЛТ и АСТ не оказывали статистически значимого эффекта на фармакокинетические свойства 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ.

Больные с печеночной недостаточностью, обусловленной метастатическим поражением печени

У больных с легкой и умеренной степенью нарушений функции печени, обусловленных метастазами, клинически значимого изменения фармакокинетики и биоактивации капецитабина не происходит. Данные по фармакокинетике у больных с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.

Больные с нарушением функции почек

Результаты фармакокинетического исследования показывают, что при различной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности фармакокинетика неизмененного препарата и 5-ФУ не зависит от КК. КК влияет на величину AUC 5'-ДФУР (увеличение AUC на 35% - при снижении КК на 50%) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114% при снижении КК на 50%). ФБАЛ - метаболит, не обладающий антипролиферативной активностью; 5'-ДФУР - непосредственный предшественник 5-ФУ.

Больные пожилого возраста

Возраст не влияет на фармакокинетику 5'-ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивалась с возрастом (увеличение возраста больных на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15%), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.

Раса

Фармакокинетика препарата Кселода у пациентов негроидной расы не отличается от таковой у пациентов европеоидной расы.

В исследованиях репродуктивной токсичности на крысах, в которых животные получали дозы, обеспечивавшие такую же системную экспозицию к препарату, как используемые в клинике, никаких нежелательных явлений, связанных с препаратом, не наблюдалось.

Клинические опыт применения у беременных женщин отсутствует. До появления дополнительных данных Вирасепт следует назначать при беременности только в исключительных случаях.

ВИЧ-инфицированным женщинам ни в коем случае не рекомендуется кормить детей грудью во избежание заражения их ВИЧ. Данные по экскреции нелфинавира с женским молоком отсутствуют. Исследования на лактирующих крысах показали, что нелфинавир попадает в грудное молоко. Данных об экскреции нелфинавира в грудное молоко у человека нет. Женщинам рекомендуется прекратить кормление грудью, если они получают Вирасепт.

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации.

Во время терапии препаратом Кселода и как минимум в течение 3 месяцев после ее окончания следует использовать надежные методы контрацепции. Если беременность наступила в период проведения терапии, пациентка должна быть осведомлена о потенциальной угрозе для плода.

Дети до 13 лет включительно: по 25-30 мг/кг 3 раза/сут. Детям, которые не могут глотать таблетки, Вирасепт можно назначать в виде порошка для приема внутрь.

Безопасность и эффективность нелфинавира у детей младше 2 лет не установлена.

Нелфинавир метаболизируется и выводится, в основном, печенью. Следовательно, необходимо соблюдать осторожность при назначении Вирасепта больным с нарушением функции печени.

С мочой выводится лишь 1-2% дозы Вирасепта, следовательно, нарушение функции почек вряд ли повлияет на концентрации нелфинавира в плазме.

Безопасность и эффективность нелфинавира у детей младше 2 лет не установлена.

Имеются сообщения об увеличении частоты кровотечений, в т.ч. спонтанных подкожных гематом и гемартрозов у больных гемофилией, получающих ингибиторы протеазы. Некоторым больным приходилось назначать фактор VIII. Более, чем в половине описанных случаев лечение ингибитором протеазы продолжали или вначале прерывали, а затем возобновляли. Предполагается наличие причинной связи между ингибиторами протеазы и данным типом побочных действий, хотя ее механизм неясен. Следовательно, больных гемофилией необходимо предупреждать о возможном повышении риска кровотечений.

У больных, получающих ингибиторы протеазы, описаны случаи впервые выявленного сахарного диабета, гипергликемии и ухудшения компенсации уже имеющегося сахарного диабета. Иногда гипергликемия была очень высокой, в ряде случаев ей сопутствовал кетоацидоз. У многих из этих больных имели место сопутствующие состояния и заболевания, требовавшие применения препаратов, которые также могли способствовать развитию сахарного диабета или гипергликемии. Причинная связь между применением ингибиторов протеазы и развитием гипергликемии и диабета не установлена.

При физикальном осмотре больных следует обращать внимание на признаки перераспределения жировой клетчатки. Необходимо помнить об определении липидов сыворотки и глюкозы крови. Механизм развития этих нежелательных явлений и их отдаленные последствия, в т. ч. повышение риска сердечно-сосудистых заболеваний, пока неясны.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении Вирасепта одновременно с индукторами, ингибиторами или субстратами изофермента CYP3A4; при этом может потребоваться коррекция дозы препаратов.

Необходимо проводить тщательный медицинский контроль за проявлениями токсичности у пациентов, получающих терапию препаратом Кселода .

Большинство нежелательных явлений обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.

Диарея

Лечение препаратом Кселода может вызвать диарею, иногда тяжелую. Больных с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, а при развитии дегидратации необходимо проводить регидратацию и возмещение потери электролитов. Стандартные противодиарейные препараты (например, лоперамид) следует назначать как можно раньше по медицинским показаниям. При необходимости следует уменьшить дозу препарата Кселода .

Дегидратация

Дегидратацию следует предупреждать или устранять в самом начале возникновения. Дегидратация может быстро развиться у больных с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей.

При развитии дегидратации 2 степени или выше, лечение препаратом Кселода следует немедленно прервать и провести регидратацию. Лечение нельзя возобновлять до завершения регидратации и устранения или коррекции вызвавших ее факторов. Дозу препарата следует модифицировать в соответствии с рекомендациями для нежелательных явлений, приведших к дегидратации.

Токсичность

Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при использовании других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения на ЭКГ. Эти нежелательные явления более характерны для больных, страдающих ИБС в анамнезе.

В редких случаях неожиданные тяжелые явления токсичности (например, стоматит, диарея, нейтропения и нейротоксичность), ассоциированные с 5-ФУ, обусловлены недостаточной активностью дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД). Таким образом, нельзя исключить связь между сниженной активностью ДПД и более выраженной, потенциально летальной токсичностью 5-ФУ.

Проявлением кожной токсичности препарата Кселода является развитие ладонно-подошвенного синдрома (синонимы - ладонно-подошвенная эритродизестезия или акральная эритема, вызванная химиотерапией). Медиана времени до развития проявлений токсичности у пациентов, получающих монотерапию препаратом Кселода , составляет 79 дней (в диапазоне от 11 до 360 дней), а степень тяжести варьирует от 1-й степени до 3-й степени. Ладонно-подошвенный синдром 1-й степени не нарушает повседневной активности больного и проявляется онемением, дизестезиями/парестезиями, покалыванием или покраснением ладоней и/или подошв, дискомфортом. Ладонно-подошвенный синдром 2-й степени характеризуется болезненным покраснением и отеками кистей и/или стоп, причем вызываемый этими симптомами дискомфорт нарушает повседневную активность пациента. Ладонно-подошвенный синдром 3-й степени определяется как влажная десквамация, изъязвление, образование пузырей и резкие боли в кистях и/или стопах, а также сильный дискомфорт, делающий невозможными для пациента любые виды повседневной деятельности. При возникновении ладонно-подошвенного синдрома 2-й или 3-й степени терапию препаратом Кселода следует прервать до исчезновения симптомов или их уменьшения до 1-й степени. При возникновении синдрома 3-й степени последующие дозы препарата Кселода должны быть уменьшены.

Витамин В₆ (пиридоксин) не рекомендуется применять для симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома при назначении препарата Кселода в комбинации с цисплатином, поскольку он может снижать эффективность цисплатина.

Гипербилирубинемия

Препарат Кселода может вызвать гипербилирубинемию. Если в связи с лечением препаратом Кселода отмечается гипербилирубинемия > 3 × ВГН или повышение активности печеночных аминотрансфераз (АЛТ, ACT) >2.5 × ВГН, лечение следует прервать.

Проведение терапии можно возобновить при снижении уровня билирубина и активности печеночных аминотрансфераз ниже указанных пределов.

Одновременный прием с кумариновыми антикоагулянтами

У больных, одновременно принимающих препарат Кселода и пероральные антикоагулянты - производные кумарина, следует контролировать показатели свертываемости (протромбиновое время или MHO) и в соответствии с этим подбирать дозу антикоагулянта.

Применение препарата у пациентов пожилого и старческого возраста

Частота токсических явлений со стороны ЖКТ у пациентов с колоректальным раком в возрасте 60-79 лет, получавших монотерапию препаратом Кселода , не отличалась от таковой в общей популяции больных. У пациентов 80 лет и старше обратимые нежелательные явления со стороны ЖКТ 3-й и 4-й степени, такие как диарея, тошнота и рвота, развивались чаще. У пациентов ≥ 65 лет, получавших комбинированную терапию капецитабином и другими противоопухолевыми препаратами, отмечалось увеличение частоты нежелательных реакций 3-й и 4-й степени тяжести и нежелательных явлений, которые приводили к прекращению терапии по сравнению с пациентами моложе 65 лет.

При анализе данных безопасности у пациентов ≥60 лет, получавших комбинированную терапию препаратом Кселода и доцетакселом, отмечено увеличение частоты связанных с терапией нежелательных явлений 3-й и 4-й степени тяжести, серьезных нежелательных явлений и ранней отмены терапии из-за нежелательных явлений по сравнению с таковыми у пациентов моложе 60 лет.

Почечная недостаточность

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Кселода пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести. Как и при лечении фторурацилом, частота развития связанных с проводимой терапией нежелательных явлений 3-й и 4-й степени тяжести была выше у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин).

Печеночная недостаточность

Пациенты с печеночной недостаточностью во время терапии препаратом Кселода должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Влияние нарушения функции печени, не обусловленной метастатическим поражением печени или тяжелой печеночной недостаточностью, на распределение препарата Кселода неизвестно.

Дополнительная информация

Обращение с неиспользованным препаратом и препаратом с истекшим сроком годности. Попадание лекарственного препарата вместе с отходами в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Кселода обладает небольшим или умеренным влиянием на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Пациентам, у которых возникли такие нежелательные явления как головокружение, слабость или тошнота, следует воздержаться от управления транспортными средствами, механизмами.

Нелфинавир метаболизируется частично системой CYP3A. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении индукторов CYP3A или потенциально токсичных препаратов, которые сами метаболизируются с помощью CYP3A. По данным, полученным invitro, в терапевтических концентрациях нелфинавир вряд ли подавляет активность других изоферментов цитохрома Р450.

Другие противоретровирусные препараты

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Клинически значимых взаимодействий между нелфинавиром и нуклеозидными аналогами (особенно зидовудином + ламивудином, ставудином и ставудином + диданозином) не наблюдалось. Поскольку диданозин рекомендуется принимать на пустой желудок, Вирасепт следует принимать во время еды через 1 ч после диданозина или более, чем за 2 ч до приема диданозина.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Клинического взаимодействия между Вирасептом и эфавиренцем не отмечалось. Одновременное назначение этих препаратов увеличивает AUC нелфинавира на 20%, при этом AUC эфавиренза не изменяется. Коррекция дозы при их одновременном приеме не требуется.

Одновременный прием делавирдина и нелфинавира сопровождался удвоением экспозиции к нелфинавиру и уменьшением экспозиции к делавирдину на 40%. Безопасность этой комбинации не установлена.

Другие ингибиторы протеазы

Одновременный прием ритонавира и Вирасепта приводил к увеличению AUC нелфинавира на 152% и весьма незначительному изменению AUC ритонавира. В настоящее время данных по эффективности и безопасности этой комбинации нет.

Одновременный прием Вирасепта и индинавира приводил к увеличению AUC нелфинавира на 83%, AUC индинавира - на 51%. В настоящее время данных по эффективности и безопасности этой комбинации нет.

Одновременный прием Вирасепта и саквинавира в мягких желатиновых капсулах (Фортовазы) приводил к увеличению AUC нелфинавира на 18%, AUC саквинавира - в 4 раза. Если Вирасепт назначают в комбинации с саквинавиром в твердых желатиновых капсулах (Инвиразой) в рекомендовашюх дозах по 600 мг 3 раза/сут, коррекция дозы не требуется.

Индукторы ферментов метаболизма

Рифампин уменьшает AUC нелфинавира на 82%. Другие мощные индукторы CYP3A (невирапин, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин) также могут уменьшить концентрации нелфинавира в плазме. Если больному, принимающему Вирасепт, необходимо лечение вышеназванными препаратами, врач должен искать им альтернативу. Одновременное назначение Вирасепта и рифабутина приводит к уменьшению AUC нелфинавира на 32% и к увеличению AUC рифабутина примерно на 200%. При одновременном приеме Вирасепта и рифабутина дозу последнего нужно уменьшить наполовину.

Ингибиторы ферментов метаболизма

Одновременное назначение Вирасепта и сильного ингибитора CYP3A, кетоконазола, сопровождалось увеличением AUC нелфинавира на 35%. Это изменение не считается клинически значимым, поэтому коррекция дозы при одновременном назначении этих препаратов не требуется. С учетом метаболических особенностей, ожидать клинически значимых лекарственных взаимодействий с другими специфическими ин гибиторами CYP3A (флюконазолом, итраконазолом, кларитромицином, эритромицином) не приходится, однако исключить такую возможность нельзя.

Другие возможные взаимодействия

Вирасепт повышает концентрации терфенадина в плазме, следовательно, их не следует назначать одновременно во избежание тяжелых или угрожающих жизни аритмий. Поскольку вероятны аналогичные взаимодействия с астемизолом и цизапридом, Вирасепт не следует назначать одновременно и с этими препаратами. Хотя специальных исследований на эту тему не проводилось, мощные седативные средства, метаболизирующиеся CYP3A, например, триазолам или мидазолам, также не следует применять вместе с Вирасептом, поскольку их седативный эффект может удлиняться. Вирасепт может увеличивать плазменные концентрации других веществ, являющихся субстратами для CYP3A (например, блокаторов кальциевых каналов), следовательно, в таких случаях больных нужно тщательно наблюдать на предмет признаков токсичности этих препаратов.

Оральные контрацептивы

Прием Вирасепта по 750 мг 3 раза/сут и комбинированного орального контрацептива, содержавшего 400 мкг норэтиндрона и 35 мкг 17-α-этинилэстрадиола на протяжении 7 дней сопровождалось снижением AUC этинилэстрадиола на 47%, a AUC норэтиндрона - на 18%. Следует рассмотреть вопрос о применении других мер контрацепции.

Антикоагулянты кумаринового ряда

У больных, принимавших препарат Кселода одновременно с антикоагулянтами кумаринового ряда (варфарин и фенпрокумон), сообщалось о нарушениях показателей свертывания и/или кровотечениях через несколько дней или месяцев от начала терапии капецитабином, а в нескольких случаях - в течение одного месяца после ее завершения.

В исследовании лекарственного взаимодействия после однократного введения варфарина в дозе 20 мг препарат Кселода увеличил AUC S-варфарина на 57%, а величину международного нормализованного отношения (MHO) - на 91%. У пациентов, одновременно принимающих препарат Кселода и антикоагулянты кумаринового ряда, необходимо тщательно следить за показателями свертывания (протромбиновое время или MHO), дозу антикоагулянта следует подбирать в соответствии с этими показателями.

Субстраты цитохрома Р450

Специальных исследований лекарственного взаимодействия капецитабина с другими препаратами, метаболизирующимися изоферментом 2С9 системы цитохрома Р450, не проводилось. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Кселода вместе с этими препаратами.

Фенитоин

При одновременном приеме препарата Кселода и фенитоина сообщалось об увеличении концентрации последнего в плазме. Специальных исследований межлекарственного взаимодействия препарата Кселода и фенитоина не проводилось, однако предполагается, что в основе механизма взаимодействия лежит подавление изофермента CYP2C9 под влиянием капецитабина. У пациентов, получающих одновременно фенитоин и препарат Кселода , необходимо регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме.

Антациды

При оценке фармакокинетических параметров препарата Кселода при одновременном приеме с антацидами, содержащими алюминия гидроксид и магния гидроксид, отмечено небольшое повышение концентрации капецитабина и одного из метаболитов (5'-ДФЦТ) в плазме крови. На три основных метаболита капецитабина (5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ) исследуемые средства влияния не оказывали.

Кальция фолинат (Лейковорин)

Кальция фолинат не влияет на фармакокинетическис свойства капецитабина и его метаболитов. Однако возможно усиление токсического эффекта капецитабина за счет влияния кальция фолината на фармакодинамику препарата Кселода .

Соривудин и его аналоги

В литературных источниках описано клинически значимое лекарственное взаимодействие соривудина и 5-ФУ, в основе которого лежит ингибирующий эффект соривудина на ДПД. Указанное взаимодействие может приводить к фатальному усилению токсичности фторпиримидинов. Поэтому не следует назначать препарат Кселода одновременно с соривудином или его структурными аналогами типа бривудина. Следует соблюдать как минимум четырехнедельный интервал между окончанием терапии соривудином или его структурными аналогами (включая бривудин) и началом лечения препаратом Кселода .

Оксалиплатин

Клинически значимой разницы в экспозиции капецитабина или метаболитов оксалиплатина (свободной платины или общей платины) при комбинированном применении капецитабина и оксалиплатина, независимо от присутствия бевацизумаба, не отмечено.

Бевацизумаб

Клинически значимого эффекта бевацизумаба на фармакокинетику капецитабина или его метаболитов не отмечено.

Данные об острой передозировке Вирасепта у человека ограничены. Специфического антидота при передозировке Вирасепта нет. По показаниям, невсосавшийся препарат удаляют, вызывая рвоту или промыванием желудка. Для удаления невсосавшегося препарата целесообразно назначить активированный уголь. Поскольку нелфинавир в высокой степени связывается с белками, диализ вряд ли будет устранять значительные количества препарата из крови.

Симптомы острой передозировки включают тошноту, рвоту, диарею, воспаление слизистой оболочки (мукозит), раздражение ЖКТ и кровотечения, а также угнетение функции костного мозга.

Лечение передозировки должно включать стандартный комплекс терапевтических и поддерживающих мероприятий, направленных на коррекцию клинических симптомов и предупреждение возможных осложнений.