Вирасепт и Милеран

• комбинированная терапия ВИЧ-1-инфицированных взрослых и детей, вместе с противоретровирусными препаратами из группы нуклеозидных аналогов.

• хронический миелолейкоз в хронической фазе заболевания.

Бусульфан вызывает длительную ремиссию при истинной полицитемии, особенно протекающей с выраженным тромбоцитозом.

Бусульфан может быть в отдельных случаях эффективен при эссенциальной тромбоцитемии и миелофиброзе.

Таблетки и порошок Вирасепта следует принимать во время еды.

Взрослые и дети старше 13 лет: по 750 мг (3 таб. 250 мг) 3 раза/сут внутрь.

Дети до 13 лет включительно: по 25-30 мг/кг 3 раза/сут. Детям, которые не могут глотать таблетки, Вирасепт можно назначать в виде порошка для приема внутрь.

Рекомендованное для детей число таблеток или количество порошка Вирасепта для приема 3 раза/сут

Порошок можно смешивать с водой, молоком, смесями для искусственного вскармливания, в т.ч. соевыми, соевым молоком, пудингом. Порошок Вирасепта, смешанный с этими продуктами, рекомендуется использовать не позже, чем через 6 ч. Не рекомендуется смешивать порошок Вирасепта с кислыми средами (апельсиновый или яблочный сок, яблочный соус), поскольку в результате он приобретает горький вкус. Добавлять воду во флаконы с порошком Вирасепта нельзя.

Нарушение функции печени и почек

В настоящее данных по этим категориям больных еще не получено, поэтому специальных рекомендаций по дозированию дать не представляется возможным.

Бусульфан обычно назначают курсами или постоянно. Дозу подбирают индивидуально для каждого пациента в зависимости от клинического состояния и гематологических показателей. Если пациенту необходима доза менее 2 мг/сут (менее одной таблетки), препарат можно принимать не ежедневно, а с интервалами в один или более дней. Делить таблетку на части нельзя.

Хронический миелолейкоз. Индукция ремиссии у взрослых: лечение обычно начинают сразу после установления диагноза.

Доза составляет 0.06 мг/кг/сут; максимальная начальная доза составляет 4 мг/сут, ее можно назначать в один прием.

Индивидуальная реакция на бусульфан вариабельна; у некоторых пациентов возможна высокая чувствительность клеток костного мозга к препарату. Во время индукции ремиссии необходимо проводить контроль анализов крови не реже одного раза в неделю.

Дозу следует повышать только при отсутствии должного эффекта через 3 недели лечения. Лечение необходимо продолжать до тех пор, пока общее число лейкоцитов не снизится до 15-25 х 10⁹/л (обычно в течение 12-20 недель). Затем лечение можно прервать; после этого в течение еще 2 недель может происходить дальнейшее снижение числа лейкоцитов. Продолжение лечения в индукционной дозе после этого момента или после снижения числа тромбоцитов менее 100 х 10⁹/л сопровождается значительным риском длительной и, возможно, необратимой аплазии костного мозга.

Поддерживающая терапия у взрослых:

Длительная ремиссия лейкоза может быть обеспечена без последующей терапии бусульфаном; дополнительные курсы лечения обычно проводят при повышении числа лейкоцитов до 50 х 10⁹/л или при появлении симптомов заболевания.

Некоторые специалисты предпочитают проводить непрерывную поддерживающую терапию. Постоянное лечение является более обоснованным при короткой продолжительности ремиссий.

Цель лечения - поддержать число лейкоцитов на уровне 10-15 х 10⁹/л; число клеток крови следует контролировать не реже одного раза в 4 недели. Обычно поддерживающая доза составляет 0.5-2 мг/сут, однако в индивидуальных случаях она может быть значительно ниже.

ПРИМЕЧАНИЕ: бусульфан следует назначать в более низких дозах, если он применяется в комбинации с другими цитотоксическими средствами.

Дети:

Хронический миелолейкоз у детей встречается редко.

Бусульфан можно применять для лечения лейкоза с филадельфийской хромосомой (Ph'-позитивного). Ювенильный Ph'-негативный вариант на терапию бусульфаном отвечает плохо.

Истинная полицитемия:

Обычно доза составляет 4-6 мг/сут; лечение проводится в течение 4-6 недель под тщательным контролем числа клеток крови, особенно тромбоцитов.

При развитии рецидивов может быть возобновлена курсовая терапия или в качестве альтернативы может проводиться поддерживающая терапия в дозе, составляющей приблизительно половину индукционной дозы.

Если лечение полицитемии в основном осуществляется путем венесекций, то для контроля числа тромбоцитов могут быть назначены короткие курсы.

Миелофиброз:

Обычно начальная доза составляет 2-4 мг/сут бусульфана.

Необходим тщательный контроль гематологических показателей, учитывая очень высокую чувствительность клеток костного мозга при миелофиброзе.

Эссенциальная тромбоцитемия:

Обычно доза составляет 2-4 мг/сут.

Лечение следует прекратить, если общее число лейкоцитов снижается менее 5 х 10⁹/л или число тромбоцитов составляет менее 500 х 10⁹/л.

Повышенная чувствительность к нелфинавиру; детский возраст до 2 лет. Одновременный прием препаратов с узким "терапевтическим индексом", являющихся субстратами системы цитохрома Р450 (CYP3A4) (терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, амиодарон, хинидин, триазолам, мидазолам (для перорального применения), производные спорыньи, алфузозин, силденафил (только при применении для лечения легочной артериальной гипертензии), препараты зверобоя продырявленного, фенобарбитал, карбамазепин, омепразол; с индуктором CYP3A4 - рифампицином.

С осторожностью: гемофилия, печеночная недостаточность, беременность, период лактации (грудного вскармливания).

• пациентам с ранее выявленной резистентностью к бусульфану;
• пациентам с гиперчувствительностью к любому компоненту данного препарата.

Безопасность Вирасепта оценивалась у больных, получавших препарат в виде монотерапии или в сочетании с нуклеозидными аналогами. Большинство из наблюдавшихся нежелательных явлений были выражены слабо. Самым частым побочным действием Вирасепта была диарея.

В клинических исследованиях с частотой > 2% отмечались следующие нежелательные явления (возможно или вероятно связанные с приемом Вирасепта или при невозможности оценки причинной связи с препаратом):

Со стороны кожных покровов: сыпь.

Со стороны пищеварительной системы: метеоризм, тошнота.

Лабораторные изменения: уменьшение числа нейтрофилов, повышение активности креатинкиназы.

Вне клинических исследований, в ходе применения препарата в повседневной практике, редко отмечались следующие побочные реакции: реакции повышенной чувствительности, включая бронхоспазм, умеренно или сильно выраженную сыпь, лихорадку и отеки; рвота.

У некоторых больных комбинированная противоретровирусная терапия с применением ингибиторов протеазы может сопровождаться перераспределением жировых депо, в т.ч. уменьшением количества периферической жировой клетчатки и увеличением висцерального жира, гипертрофией молочных желез и отложением жира по задней поверхности шеи (горбик). Применение ингибиторов протеазы может сопровождаться также нарушениями обмена веществ в виде гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, инсулинорезистентности и гипергликемии, а также усилением спонтанных кровотечений у больных гемофилией.

В отношении этого препарата нет современных клинических данных, которые можно было бы использовать для определения частоты побочных эффектов. Частота побочных эффектов может варьироваться в зависимости от полученной пациентом дозы Бусульфана, а также от используемых в комбинации с ним других препаратов.

По частоте побочные эффекты были разделены на следующие категории: очень частые: ≥ 1:10; частые: ≥ 1:100 и < 1:10; нечастые: ≥ 1:1000 и < 1:100; редкие: ≥ 1:10 000 и < 1:1000; очень редкие: <1/10 000.

Со стороны кроветворной и лимфатической системы: очень частые: дозозависимое угнетение костного мозга, проявляющееся лейкопенией и особенно тромбоцитопенией; редкие: апластическая анемия, обычно после длительного применения стандартных доз, а также при использовании высоких доз бусульфана.

Со стороны нервной системы: редкие: судороги при использовании высоких доз; очень редкие: тяжелая миастения.

Со стороны органов зрения: редкие: изменения хрусталика и катаракта, которые могут быть двусторонними; истончение роговицы наблюдалось после трансплантации костного мозга, которой предшествовала терапия высокими дозами бусульфана.

Со стороны сердца: частые: тампонада сердца у пациентов с талассемией, получающих высокие дозы бусульфана.

Со стороны органов дыхания, органов грудной клетки и средостения: редкие: интерстициальный фиброз легких. Диффузный интерстициальный фиброз легких с прогрессирующей одышкой и стойким непродуктивным кашлем возникает редко, обычно после длительного лечения в течение нескольких лет. Гистологические признаки включают атипичные изменения эпителия альвеол и бронхиол и присутствие гигантских клеток с крупными гиперхроматическими ядрами. В случае обнаружения токсического поражения легких, прогноз, даже, несмотря на отмену бусульфана, неблагоприятный - в этой ситуации пользы от применения кортикостероидов мало. Интерстициальный фиброз легких обычно развивается постепенно, но может иметь и острое течение. Эта легочная патология может осложняться инфекциями. Описаны также оссификация и дистрофическая кальцификация легких. Не исключено, что последующая лучевая терапия может усиливать субклиническое поражение легких, вызванное бусульфаном. Другие цитотоксические препараты могут вызывать аддитивное токсическое поражение легких.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень частые: тошнота, рвота, диарея и изъязвление слизистой оболочки полости рта при использовании высоких доз бусульфана. Вероятно, симптомы можно облегчить путем применения дробных доз.

Гепатобилиарные нарушения: очень частые: гипербилирубинемия, желтуха, окклюзия печеночных вен и центролобулярный синусоидальный фиброз с гепатоцеллюлярной атрофией и некрозом при использовании высоких доз; редкие: холестатическая желтуха и нарушения функции печени при использовании обычных доз, центролобулярный синусоидальный фиброз.

Считается, что в обычных терапевтических дозах бусульфан не оказывает значимого токсического действия на печень. Вместе с тем, ретроспективный анализ патологоанатомических данных о пациентах, которые получали низкую дозу бусульфана не менее двух лет по поводу хронического гранулоцитарного лейкоза, выявил наличие центролобулярного синусоидального фиброза.

Комбинация бусульфана и тиогуанина оказывает сильное токсическое действие на печень.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частые: алопеция при лечении высокими дозами, гиперпигментация; редкие: алопеция при использовании обычных доз, кожные реакции, включая крапивницу, многоформную эритему, узловатую эритему, позднюю кожную порфирию, сыпь аллопуринолового типа, а также чрезмерную сухость и ломкость кожи с полным ангидрозом, сухость слизистых оболочек полости рта и хейлоз, синдром Шегрена. Более выраженные лучевые изменения кожи у пациентов, получающих лучевую терапию вскоре после лечения высокими дозами бусульфана.

Описаны случаи гиперпигментации, в частности у темнокожих пациентов. Зачастую она наиболее выражена на шее, верхней части туловища, сосках, на животе и в ладонных складках. Гиперпигментация может быть частью клинического синдрома.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: частые: геморрагический цистит при лечении высокими дозами в комбинации с циклофосфамидом.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: очень частые: угнетение функции яичников и аменорея с симптомами менопаузы у пациенток в пременопаузе при лечении высокими дозами; тяжелая и стойкая недостаточность яичников, включая отсутствие половой зрелости после введения высоких доз молодым девушкам и девочкам, не достигшим подросткового возраста. Стерильность, азооспермия и атрофия яичек у мужчин, получающих бусульфан; нечастые: угнетение функции яичников и аменорея с симптомами менопаузы у пациенток в пременопаузе при лечении обычными дозами. В очень редких случаях наблюдалось восстановление функции яичников при продолжении лечения; очень редкие: гинекомастия.

Исследование бусульфана в опытах на животных выявило его токсическое действие на репродуктивную систему.

Нарушения общего характера: очень редкие: клинический синдром (слабость, сильная усталость, анорексия, снижение массы тела, тошнота и рвота, гиперпигментация кожи), напоминающий адреналовую недостаточность (болезнь Аддисона), но без биохимических признаков угнетения надпочечников, гиперпигментации слизистых оболочек и выпадения волос; редкие: распространенная дисплазия эпителия (наблюдается в редких случаях после длительной терапии бусульфаном). Этот синдром иногда исчезает после отмены бусульфана.

У пациентов, леченных бусульфаном, обнаружены многочисленные гистологические и цитологические изменения, включая распространенную дисплазию эпителия шейки матки, бронхов и эпителия иной локализации. В большинстве случаев такие изменения возникают в результаты длительной терапии, однако транзиторные аномалии эпителия описаны и после кратковременного лечения высокими дозами.

Протеаза вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) - фермент, необходимый для протеолитического расщепления полипротеиновых предшественников вируса на отдельные белки, входящие в состав ВИЧ, способного к инфицированию. Расщепление этих вирусных полипротеинов крайне важно для созревания инфекционного вируса. Нелфинавир связывается с активным участком протеазы ВИЧ и препятствует расщеплению полипротеинов, что приводит к образованию незрелых вирусных частиц, неспособных к инфицированию других клеток.

Противовирусная активность in vitro

Противовирусная активность нелфинавира in vitro была продемонстрирована в условиях острой и хронической ВИЧ-инфекции в линиях лимфобластных клеток, лимфоцитах периферической крови и моноцитах и макрофагах. Нелфинавир активен в отношении широкого спектра лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1 и ВИЧ-2, штамма ROD. 95% эффективная концентрация (ЕС₉₅) нелфинавира колеблется от 7 до 111 нМ (в среднем, 58 нМ). Нелфинавир оказывает аддитивный и синергический эффект в отношении ВИЧ как компонент двойных и тройных комбинированных режимов терапии, в которые входят ингибиторы обратной транскриптазы зидовудин (ZDV), ламивудин (ЗТС), диданозин (ddI),залцитабин (ddC) и ставудин (d4T), без усиления цитотоксичности последних.

Эффективность

Монотерапия нелфинавиром или комбинированная терапия с другими противоретровирусными препаратами уменьшает вирусную нагрузку и повышает число CD4 клеток у ВИЧ-1-инфицированных пациентов. Уменьшение концентрации РНК ВИЧ при монотерапии Вирасептом менее выражено и имеет более короткую продолжительность, чем на комбинированной терапии.

Возможность формирования резистентности и перекрестной резистентности

In vitro были получены изоляты ВИЧ со сниженной чувствительностью к нелфинавиру. Генотипирование варианта вируса, чувствительность которого была снижена в 9 раз, показал уникальное замещение аспартовой кислоты (D) на аспарагин (N) в протеазе ВИЧ у аминокислотного остатка 30 (D30N). В соответствии с результатами in vitro, доминирующим изменением генов протеазы ВИЧ в клинических изолятах вируса было замещение D30N, которое у ряда больных сохранялось до 44-й недели терапии. Мутации, описанные для других ингибиторов протеазы, либо не наблюдались никогда (G48V, V82F/T, I84V), либо наблюдались очень редко (L90М). Анализ аминокислотной последовательности генов протеазы, полученных от больных, взятых методом случайной выборки и в течение периода до 16 недель получавших либо монотерапию нелфинавиром, либо нелфинавир в комбинации с зидовудином и ламивудином в рамках крупных исследований, показал достоверное по сравнению с монотерапией уменьшение генотипической резистентности к нелфинавиру в том случае, если он назначался в комбинации с зидовудином и ламивудином (56% и 12%, соответственно).

Перекрестная резистентность между нелфинавиром и ингибиторами обратной транскриптазы маловероятна, поскольку эти препараты действуют на разные ферменты-мишени. Изоляты ВИЧ с высокой степенью устойчивости к зидовудину, ламивудину, невирапину и пиридиону остаются полностью чувствительными к нелфинавиру. In vitro чувствительность шести клинических изолятов вируса, содержащих замещение в положении D30N, к саквинавиру, ритонавиру, индинавиру и ампинавиру не изменялась. Перекрестная резистентность между нелфинавиром и другими ингибиторами протеазы изучалась у тех больных, у которых в ходе клинических исследований на фоне приема нелфинавира уровень РНК ВИЧ возрастал. 24 пациента, ранее получивших массивную противоретровирусную терапию ингибиторами обратной транскриптазы (среднее число препаратов = 2.9) и нелфинавиром, в среднем, в течение 59.7 недель, перевели на другой ингибитор протеазы. В момент перевода уровень РНК ВИЧ составлял 4.44 log10 копий/мл. После начала терапии новым ингибитором протеазы у 16 из 24 больных (67%) была достигнута стойкая супрессия вирусной нагрузки на протяжении 56 недель.

После того, как Вирасепт был назначен 65 больным, ранее получавшим ингибиторы обратной транскриптазы (в среднем, сменив по 4.4 препарата) и ингибиторы протеазы (по 2 препарата), у 51% вирусная нагрузка снизилась более, чем на 0.5 log10.

Бусульфан-бифункциональный алкилирующий препарат. Полагают, что механизм действия бусульфана обусловлен связыванием с ДНК; были выделены дигуаниловые производные, но образование межцепочечных связей не было подтверждено.

Причины уникального селективного влияния бусульфана на гранулоцитопоэз полностью не установлены. Хотя препарат не позволяет добиться излечения, однако он значительно снижает общее число гранулоцитов и приводит к облегчению симптомов заболевания и улучшению общего состояния пациентов.

Терапия бусульфаном оказалась более эффективной, чем облучение селезенки, по таким критериям, как выживаемость и поддержание уровня гемоглобина; по влиянию на размеры селезенки эффективность обоих методов не различалась.

Фармакокинетические свойства нелфинавира изучались у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных больных, при этом существенных различий между ними не обнаружено.

Всасывание

После однократного или многократного перорального приема 500-750 мг (2 или 3 таб. по 250 мг) нелфинавира во время еды C_max препарата в плазме достигались, как правило, через 2-4 ч. После многократного приема по 750 мг через каждые 8 ч в течение 28 дней (равновесное состояние) C_max в плазме составляли 3-4 мкг/мл, а минимальные (непосредственно перед приемом следующей дозы) - 1-3 мкг/мл. После однократного приема разных доз наблюдалось концентрации нелфинавира в плазме возрастали быстрее, чем соответствующие дозы. Абсолютная биодоступность препарата не определена, однако исследование с радиоактивной меткой, с учетом большого количества метаболитов, обнаруживаемых в моче, позволило предположить, что всасывается около 78% перорально принятой дозы.

При приеме препарата во время еды его C_max в плазме и AUC постоянно были в 2-3 раза выше, чем после приема натощак. Увеличение плазменных концентраций после приема препарата во время еды не зависело от содержания жира в пище.

Распределение

У человека и животных расчетный V_d (2-7 л/кг) превышал общий объем воды в организме, что позволяет предполагать обширное проникновение нелфинавира в ткани. Хотя исследований у человека не проводилось, однократное введение С-нелфинавира в дозе 50 мг/кг крысам показало, что его концентрации в головном мозгу были ниже, чем в других тканях, однако in vitro превышали 95% эффективную противовирусную концентрацию (ЕС₉₅). В сыворотке нелфинавир в большой степени (>98%) связывается с белками.

Метаболизм

После однократного перорального приема 750 мг ¹⁴С-нелфинавира неизмененный нелфинавир составлял 82-86% радиоактивности в плазме. В плазме были найдены одинизглавных и несколько побочных метаболитов, образующихся путем окисления. Главный оксиметаболит in vitro обладает такой же противовирусной активностью, как и исходный препарат. In vitro метаболизм нелфинавира осуществляется под влиянием многочисленных изоферментов цитохрома Р-450, в т.ч. CYP3A, CUP2C19/C9 и CYP2D6.

Выведение

Показатели перорального клиренса после однократного (24-33 л/ч) и повторного приема (26-61 д/ч) указывают на умеренную и высокую печеночную биодоступность нелфинавира. T_1/2 терминальной фазы в плазме, как правило, равнялся 3.5-5 ч. Большая часть (87%) перорально принятой дозы в 750 мг, содержавшей ¹⁴С-нелфинавир, обнаруживалась в кале; радиоактивность каловых масс была обусловлена меченным нелфинавиром (22%) и его многочисленными оксиметаболитами. В моче обнаруживалось лишь 1-2% принятой дозы, причем главным образом - в виде неизмененного нелфинавира.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У детей в возрасте от 2 до 13 лет пероральный клиренс нелфинавира примерно в 2-3 раза выше, чем у взрослых. Назначение Вирасепта в виде порошка для приема внутрь или таблеток в дозах около 25-30 мг/кг 3 раза/сут во время еды позволяет достичь C_ss в плазме, аналогичных таковым у взрослых больных, получающих по 750 мг 3 раза/сут.

Бусульфан в дозах 2-6 мг хорошо всасывается; период полувыведения составляет 2.57 ч.

Показатели фармакокинетики бусульфана также изучались у пациентов, принимающих высокие дозы препарата (1 мг/кг каждые 6 ч в течение 4 дней). Период полувыведения составлял 3.4 ч после приема первой дозы и 2.3 ч после приема последней дозы. Эти данные позволяют предположить, что бусульфан может повышать скорость своего собственного метаболизма при повторном применении.

Стационарные концентрации бусульфана в плазме варьируют от 0.5 до 2.0 мкг/мл (2-8 мкмоль). C_max составили 3.1-5.9 мкг/мл у пациента, получившего суммарную дозу 16 мг/кг, и 3.8-9.7 мкг/мл у двух пациентов, получивших суммарную дозу 20 мг/кг.

У пациентов, получавших высокие дозы бусульфана, в моче были обнаружены его метаболиты: 3-гидроксисульфолан, тетрагидротиофен-1-оксид и сульфолан. Незначительное количество препарата (1-2%) выводится с мочой в неизмененном виде.

При назначении в высоких дозах бусульфан проникает в спинномозговую жидкость, где его концентрации сравнимы с плазменными. Соотношение концентраций бусульфана в спинномозговой жидкости и плазме составляет в среднем 1.3 : 1. Соотношение концентраций бусульфана в слюне и плазме составляет 1.1 : 1.

Степень обратимого связывания с белками плазмы варьирует: от незначительной до 55%. Степень необратимого связывания с клетками крови и белками плазмы составляет 47% и 32%.

В исследованиях репродуктивной токсичности на крысах, в которых животные получали дозы, обеспечивавшие такую же системную экспозицию к препарату, как используемые в клинике, никаких нежелательных явлений, связанных с препаратом, не наблюдалось.

Клинические опыт применения у беременных женщин отсутствует. До появления дополнительных данных Вирасепт следует назначать при беременности только в исключительных случаях.

ВИЧ-инфицированным женщинам ни в коем случае не рекомендуется кормить детей грудью во избежание заражения их ВИЧ. Данные по экскреции нелфинавира с женским молоком отсутствуют. Исследования на лактирующих крысах показали, что нелфинавир попадает в грудное молоко. Данных об экскреции нелфинавира в грудное молоко у человека нет. Женщинам рекомендуется прекратить кормление грудью, если они получают Вирасепт.

Применение препарата при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Тератогенные свойства: бусульфан оказывал тератогенное действие в исследованиях у животных и обладает потенциальными тератогенными свойствами у человека. Описаны несколько случаев врожденных пороков, которые необязательно были связаны с бусульфаном; применение препарата в третьем триместре беременности может сопровождаться нарушением роста плода. В то же время известно много случаев рождения здоровых детей после воздействия бусульфана in vivo даже во время первого триместра беременности.

Женщинам, принимающим данный препарат, не рекомендуется кормить ребенка грудью.

Дети до 13 лет включительно: по 25-30 мг/кг 3 раза/сут. Детям, которые не могут глотать таблетки, Вирасепт можно назначать в виде порошка для приема внутрь.

Безопасность и эффективность нелфинавира у детей младше 2 лет не установлена.

Нелфинавир метаболизируется и выводится, в основном, печенью. Следовательно, необходимо соблюдать осторожность при назначении Вирасепта больным с нарушением функции печени.

С мочой выводится лишь 1-2% дозы Вирасепта, следовательно, нарушение функции почек вряд ли повлияет на концентрации нелфинавира в плазме.

Безопасность и эффективность нелфинавира у детей младше 2 лет не установлена.

Имеются сообщения об увеличении частоты кровотечений, в т.ч. спонтанных подкожных гематом и гемартрозов у больных гемофилией, получающих ингибиторы протеазы. Некоторым больным приходилось назначать фактор VIII. Более, чем в половине описанных случаев лечение ингибитором протеазы продолжали или вначале прерывали, а затем возобновляли. Предполагается наличие причинной связи между ингибиторами протеазы и данным типом побочных действий, хотя ее механизм неясен. Следовательно, больных гемофилией необходимо предупреждать о возможном повышении риска кровотечений.

У больных, получающих ингибиторы протеазы, описаны случаи впервые выявленного сахарного диабета, гипергликемии и ухудшения компенсации уже имеющегося сахарного диабета. Иногда гипергликемия была очень высокой, в ряде случаев ей сопутствовал кетоацидоз. У многих из этих больных имели место сопутствующие состояния и заболевания, требовавшие применения препаратов, которые также могли способствовать развитию сахарного диабета или гипергликемии. Причинная связь между применением ингибиторов протеазы и развитием гипергликемии и диабета не установлена.

При физикальном осмотре больных следует обращать внимание на признаки перераспределения жировой клетчатки. Необходимо помнить об определении липидов сыворотки и глюкозы крови. Механизм развития этих нежелательных явлений и их отдаленные последствия, в т. ч. повышение риска сердечно-сосудистых заболеваний, пока неясны.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении Вирасепта одновременно с индукторами, ингибиторами или субстратами изофермента CYP3A4; при этом может потребоваться коррекция дозы препаратов.

Бусульфан является цитотоксическим средством, которое следует использовать только под контролем врачей, имеющих опыт применения подобных препаратов.

При интактной наружной оболочке использование таблеток бусульфана не представляет риска. Таблетки не следует делить на части. При использовании таблеток бусульфана следует выполнять рекомендации по применению цитотоксических препаратов.

Бусульфан следует отменить при появлении признаков токсического действия на ткань легких.

Как правило, бусульфан не применяют в комбинации с радиотерапией или вскоре после проведения курса радиотерапии.

Бусульфан не эффективен в стадии бластной трансформации.

Если пациенты с возможным токсическим поражением легких нуждаются в проведении общей анестезии, то концентрацию вдыхаемого кислорода следует поддерживать на наиболее низком безопасном уровне; в послеоперационном периоде необходимо тщательно контролировать и поддерживать функцию внешнего дыхания.

У пациентов с хроническим миелолейкозом нередко отмечаются гиперурикемия и/или гиперурикозурия, которые следует устранить перед назначением бусульфана. Во время лечения бусульфаном необходима профилактика гиперурикемии и мочекислой нефропатии, включая потребление достаточного количества жидкости и применение аллопуринола.

Следует соблюдать особую осторожность при применении бусульфана для лечения истинной полицитемии и эссенциальной тромбоцитемии, учитывая канцерогенные свойства препарата. При указанных заболеваниях не рекомендуется применять бусульфан у пациентов молодого возраста или при отсутствии симптомов. Если назначение бусульфана необходимо, то курсы терапии должны быть как можно короче.

При лечении высокими дозами бусульфана пациентам следует принимать противосудорожные препараты с профилактической целью; предпочтительнее назначать препараты бензодиазепинового ряда, чем фенитоин.

При одновременном приеме бусульфана и итраконазола следует тщательно контролировать состояние пациента с целью своевременного выявления признаков интоксикации бусульфаном.

Мониторирование: во время лечения бусульфаном необходимо регулярно проводить контроль общего анализа крови во избежание выраженной миелосупрессии и необратимой аплазии костного мозга.

Мутагенные и канцерогенные свойства: у пациентов, принимавших бусульфан, отмечались различные хромосомные аберрации.

По заключению ВОЗ, существует причинно-следственная связь между воздействием бусульфана и развитием рака. У пациентов, принимавших бусульфан в течение длительного времени, выявляли распространенную эпителиальную дисплазию; некоторые изменения были сходны с предраковыми. У нескольких пациентов, получавших бусульфан, описаны случаи развития злокачественных опухолей.

Имеются данные, свидетельствующие о том, что бусульфан, как и другие алкилирующие средства, оказывает лейкозогенное действие. Хотя острый лейкоз, вероятно, является компонентом естественного течения истинной полицитемии, длительная терапия алкилирующим средством может повысить риск его развития.

Тератогенные свойства: бусульфан оказывал тератогенное действие в исследованиях у животных и обладает потенциальными тератогенными свойствами у человека. Описаны несколько случаев врожденных пороков, которые необязательно были связаны с бусульфаном; применение препарата в третьем триместре беременности может сопровождаться нарушением роста плода. В то же время известно много случаев рождения здоровых детей после воздействия бусульфана in vivo даже во время первого триместра беременности.

Фертильность: у женщин в пременопаузе часто наблюдается подавление функции яичников и аменорея с симптомами менопаузы. В редких случаях отмечалось восстановление функции яичников при продолжении лечения.

Лечение высокими дозами бусульфана девочек в детском и подростковом возрасте приводило к недостаточности функции яичников, включая отсутствие пубертатного периода.

Бусульфан нарушает сперматогенез в эксперименте у животных; у мужчин описаны случаи стерильности, азооспермии и атрофии яичек.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Нет данных о влиянии бусульфана на способность управлять машиной и работать со сложным оборудованием. Учитывая фармакологические свойства препарата, такое влияние маловероятно.

Нелфинавир метаболизируется частично системой CYP3A. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении индукторов CYP3A или потенциально токсичных препаратов, которые сами метаболизируются с помощью CYP3A. По данным, полученным invitro, в терапевтических концентрациях нелфинавир вряд ли подавляет активность других изоферментов цитохрома Р450.

Другие противоретровирусные препараты

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Клинически значимых взаимодействий между нелфинавиром и нуклеозидными аналогами (особенно зидовудином + ламивудином, ставудином и ставудином + диданозином) не наблюдалось. Поскольку диданозин рекомендуется принимать на пустой желудок, Вирасепт следует принимать во время еды через 1 ч после диданозина или более, чем за 2 ч до приема диданозина.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Клинического взаимодействия между Вирасептом и эфавиренцем не отмечалось. Одновременное назначение этих препаратов увеличивает AUC нелфинавира на 20%, при этом AUC эфавиренза не изменяется. Коррекция дозы при их одновременном приеме не требуется.

Одновременный прием делавирдина и нелфинавира сопровождался удвоением экспозиции к нелфинавиру и уменьшением экспозиции к делавирдину на 40%. Безопасность этой комбинации не установлена.

Другие ингибиторы протеазы

Одновременный прием ритонавира и Вирасепта приводил к увеличению AUC нелфинавира на 152% и весьма незначительному изменению AUC ритонавира. В настоящее время данных по эффективности и безопасности этой комбинации нет.

Одновременный прием Вирасепта и индинавира приводил к увеличению AUC нелфинавира на 83%, AUC индинавира - на 51%. В настоящее время данных по эффективности и безопасности этой комбинации нет.

Одновременный прием Вирасепта и саквинавира в мягких желатиновых капсулах (Фортовазы) приводил к увеличению AUC нелфинавира на 18%, AUC саквинавира - в 4 раза. Если Вирасепт назначают в комбинации с саквинавиром в твердых желатиновых капсулах (Инвиразой) в рекомендовашюх дозах по 600 мг 3 раза/сут, коррекция дозы не требуется.

Индукторы ферментов метаболизма

Рифампин уменьшает AUC нелфинавира на 82%. Другие мощные индукторы CYP3A (невирапин, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин) также могут уменьшить концентрации нелфинавира в плазме. Если больному, принимающему Вирасепт, необходимо лечение вышеназванными препаратами, врач должен искать им альтернативу. Одновременное назначение Вирасепта и рифабутина приводит к уменьшению AUC нелфинавира на 32% и к увеличению AUC рифабутина примерно на 200%. При одновременном приеме Вирасепта и рифабутина дозу последнего нужно уменьшить наполовину.

Ингибиторы ферментов метаболизма

Одновременное назначение Вирасепта и сильного ингибитора CYP3A, кетоконазола, сопровождалось увеличением AUC нелфинавира на 35%. Это изменение не считается клинически значимым, поэтому коррекция дозы при одновременном назначении этих препаратов не требуется. С учетом метаболических особенностей, ожидать клинически значимых лекарственных взаимодействий с другими специфическими ин гибиторами CYP3A (флюконазолом, итраконазолом, кларитромицином, эритромицином) не приходится, однако исключить такую возможность нельзя.

Другие возможные взаимодействия

Вирасепт повышает концентрации терфенадина в плазме, следовательно, их не следует назначать одновременно во избежание тяжелых или угрожающих жизни аритмий. Поскольку вероятны аналогичные взаимодействия с астемизолом и цизапридом, Вирасепт не следует назначать одновременно и с этими препаратами. Хотя специальных исследований на эту тему не проводилось, мощные седативные средства, метаболизирующиеся CYP3A, например, триазолам или мидазолам, также не следует применять вместе с Вирасептом, поскольку их седативный эффект может удлиняться. Вирасепт может увеличивать плазменные концентрации других веществ, являющихся субстратами для CYP3A (например, блокаторов кальциевых каналов), следовательно, в таких случаях больных нужно тщательно наблюдать на предмет признаков токсичности этих препаратов.

Оральные контрацептивы

Прием Вирасепта по 750 мг 3 раза/сут и комбинированного орального контрацептива, содержавшего 400 мкг норэтиндрона и 35 мкг 17-α-этинилэстрадиола на протяжении 7 дней сопровождалось снижением AUC этинилэстрадиола на 47%, a AUC норэтиндрона - на 18%. Следует рассмотреть вопрос о применении других мер контрацепции.

Сочетание бусульфана с другими пульмонотоксичными цитостатическими препаратами может усиливать токсическое действие на ткань легких.

Назначение фенитоина пациентам, принимающим высокие дозы бусульфана, может привести к снижению эффекта последнего.

Одновременное применение бусульфана и итраконазола может снижать клиренс бусульфана.

Данные об острой передозировке Вирасепта у человека ограничены. Специфического антидота при передозировке Вирасепта нет. По показаниям, невсосавшийся препарат удаляют, вызывая рвоту или промыванием желудка. Для удаления невсосавшегося препарата целесообразно назначить активированный уголь. Поскольку нелфинавир в высокой степени связывается с белками, диализ вряд ли будет устранять значительные количества препарата из крови.

Симптомы: проявлением острой дозолимитирующей токсичности бусульфана у человека является миелосупрессия. Если бусульфан применяют в высокой дозе в сочетании с трансплантацией костного мозга, то дозолимитирующим фактором становится токсическое действие на желудочно-кишечный тракт с поражением слизистых оболочек, тошнотой, рвотой, диареей и анорексией.

Основное проявление хронической передозировки препарата - угнетение функции костного мозга и панцитопения.

Лечение: антидот неизвестен. Сведений о возможной эффективности диализа нет.

При наличии признаков токсического действия на гемопоэз проводят соответствующую симптоматическую терапию.