Вирасепт и Ревлимид

• комбинированная терапия ВИЧ-1-инфицированных взрослых и детей, вместе с противоретровирусными препаратами из группы нуклеозидных аналогов.

• в комбинации с дексаметазоном для лечения больных с множественной миеломой, которые получили, по крайней мере, одну линию терапии.

Таблетки и порошок Вирасепта следует принимать во время еды.

Взрослые и дети старше 13 лет: по 750 мг (3 таб. 250 мг) 3 раза/сут внутрь.

Дети до 13 лет включительно: по 25-30 мг/кг 3 раза/сут. Детям, которые не могут глотать таблетки, Вирасепт можно назначать в виде порошка для приема внутрь.

Рекомендованное для детей число таблеток или количество порошка Вирасепта для приема 3 раза/сут

Порошок можно смешивать с водой, молоком, смесями для искусственного вскармливания, в т.ч. соевыми, соевым молоком, пудингом. Порошок Вирасепта, смешанный с этими продуктами, рекомендуется использовать не позже, чем через 6 ч. Не рекомендуется смешивать порошок Вирасепта с кислыми средами (апельсиновый или яблочный сок, яблочный соус), поскольку в результате он приобретает горький вкус. Добавлять воду во флаконы с порошком Вирасепта нельзя.

Нарушение функции печени и почек

В настоящее данных по этим категориям больных еще не получено, поэтому специальных рекомендаций по дозированию дать не представляется возможным.

Ревлимид предназначен только для приема внутрь.

Капсулы Ревлимида нельзя разламывать или разжевывать. Рекомендуется принимать препарат каждый день в одно и то же время до или после приема пищи, запивая водой.

Рекомендуемая начальная доза Ревлимида составляет 25 мг 1 раз/сут в 1-21 день повторных 28-дневных циклов.

Дексаметазон в дозе 40 мг назначают 1 раз/сут в 1-4, 9-12 и 17-20 дни каждого 28-дневного цикла в ходе первых 4 циклов терапии, а затем - по 40 мг 1 раз/сут в 1-4 дни каждого последующего 28-дневного цикла.

Модификация дозы должна производиться на основании клинических и лабораторных данных. Врачу следует внимательно подбирать дозу дексаметазона, принимая во внимание состояние пациента и стадию заболевания.

Если с момента пропущенного приема Ревлимида прошло менее 12 ч, пациент может принять эту пропущенную дозу препарата, а если прошло более 12 ч - пропущенную дозу принимать не следует. Следующая доза Ревлимида должна быть принята на следующий день, в обычное время.

Лечение леналидомидом не должно быть начато, если абсолютное количество нейтрофилов <1.0×10⁹/л, и/или количество тромбоцитов <75×10⁹/л или, в зависимости от инфильтрации костного мозга плазматическими клетками, количество тромбоцитов <30×10⁹/л.

Модификация дозы в ходе лечения или его возобновления

Ниже представлены возможности модификации дозы при развитии нейтропении, тромбоцитопении или других видов токсичности 3 и 4 степени тяжести, связь которых с применением Ревлимида нельзя исключить.

Пошаговое снижение дозы

Тромбоцитопения

Нейтропения

В случае нейтропении, врач должен рассмотреть возможность назначения пациенту фактора роста.

Безопасность и эффективность леналидомида у детей и подростков младше 18 лет не изучалась.

Фармакокинетика леналидомида у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) не изучалась. В ходе клинических исследований леналидомид назначался больным множественной миеломой в возрасте до 86 лет. Процент пациентов в возрасте старше 65 лет, получавших леналидомид/дексаметазон или плацебо/дексаметазон, был сопоставим. Не отмечено различий эффективности и безопасности леналидомида в зависимости от возраста, хотя нельзя исключить большую чувствительность к препарату больных старшей возрастной группы. Поскольку у пациентов пожилого возраста вероятность нарушения функции почек больше, дозу препарата следует подбирать очень осторожно, при этом во время лечения рекомендуется мониторировать функцию почек.

Фармакокинетика леналидомида не изучалась у пациентов с нарушением функции печени, поэтому не представляется возможным представить рекомендации относительно коррекции дозы у этой категории больных.

Леналидомид выводится главным образом почками. В связи с этим риск токсических реакций может возрастать при нарушении функции почек. При назначении Ревлимида пациентам с нарушенной почечной функцией рекомендуется следовать указанным ниже рекомендациям.

Для пациентов с легкой степенью нарушения функции почек не требуется изменения дозы Ревлимида. В таблице представлены начальные дозы препарата, рекомендуемые в зависимости от степени нарушения функции почек (для пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции почек, а также терминальной стадией почечной недостаточности).

Начальная доза леналидомида в зависимости от степени нарушения функции почек

* Доза препарата может быть повышена до 15 мг 1 раз/сут после 2 циклов терапии при отсутствии ответа на терапию, но хорошей ее переносимости.

** Доза препарата может быть повышена до 10 мг 1 раз/сут при хорошей переносимости терапии.

После начала лечения леналидомидом последующая модификация дозы у больных с нарушениями функции почек должна базироваться на индивидуальной переносимости лечения как указывалось ранее.

Повышенная чувствительность к нелфинавиру; детский возраст до 2 лет. Одновременный прием препаратов с узким "терапевтическим индексом", являющихся субстратами системы цитохрома Р450 (CYP3A4) (терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, амиодарон, хинидин, триазолам, мидазолам (для перорального применения), производные спорыньи, алфузозин, силденафил (только при применении для лечения легочной артериальной гипертензии), препараты зверобоя продырявленного, фенобарбитал, карбамазепин, омепразол; с индуктором CYP3A4 - рифампицином.

С осторожностью: гемофилия, печеночная недостаточность, беременность, период лактации (грудного вскармливания).

• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• сохраненный детородный потенциал, за исключением случаев, когда возможно соблюдение всех необходимых условий Программы предохранения от беременности;
• невозможность или неспособность соблюдать необходимые меры контрацепции;
• детский возраст (недостаточно клинического опыта применения);
• наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы или нарушенное всасывание глюкозы-галактозы, т.к. капсулы Ревлимида содержат лактозу;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат у пожилых пациентов, у пациентов с почечной недостаточностью, а также у больных множественной миеломой, принимающих леналидомид вместе с дексаметазоном, т.к. препараты, обладающие эритропоетической активностью, а также гормонозаместительная терапия, могут повышать риск тромбозов.

Безопасность Вирасепта оценивалась у больных, получавших препарат в виде монотерапии или в сочетании с нуклеозидными аналогами. Большинство из наблюдавшихся нежелательных явлений были выражены слабо. Самым частым побочным действием Вирасепта была диарея.

В клинических исследованиях с частотой > 2% отмечались следующие нежелательные явления (возможно или вероятно связанные с приемом Вирасепта или при невозможности оценки причинной связи с препаратом):

Со стороны кожных покровов: сыпь.

Со стороны пищеварительной системы: метеоризм, тошнота.

Лабораторные изменения: уменьшение числа нейтрофилов, повышение активности креатинкиназы.

Вне клинических исследований, в ходе применения препарата в повседневной практике, редко отмечались следующие побочные реакции: реакции повышенной чувствительности, включая бронхоспазм, умеренно или сильно выраженную сыпь, лихорадку и отеки; рвота.

У некоторых больных комбинированная противоретровирусная терапия с применением ингибиторов протеазы может сопровождаться перераспределением жировых депо, в т.ч. уменьшением количества периферической жировой клетчатки и увеличением висцерального жира, гипертрофией молочных желез и отложением жира по задней поверхности шеи (горбик). Применение ингибиторов протеазы может сопровождаться также нарушениями обмена веществ в виде гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, инсулинорезистентности и гипергликемии, а также усилением спонтанных кровотечений у больных гемофилией.

У пациентов, получающих Ревлимид/дексаметазон, наиболее часто встречались следующие побочные реакции: нейтропения (39.4%), мышечная слабость (27.2%), астения (17.6%), запоры (23.5%), мышечные судороги (20.1%), тромбоцитопения (18.4%), анемия (17%), диарея (14.2%), сыпь (10.2%).

Наиболее тяжелые побочные реакции: венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии), нейтропения 4 степени тяжести.

Показана наибольшая зависимость развития нейтропении и тромбоцитопении от дозы препарата, что позволяет их успешно контролировать путем снижения дозы Ревлимида/дексаметазона.

Определение частоты приведенных ниже побочных реакций: очень часто: (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000, включая единичные случаи), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Побочные реакции, отмечавшиеся в клинических исследованиях у пациентов с множественной миеломой, получавших леналидомид

Сводные данные о побочных реакциях, выявленных в период пострегистрационного периода мониторинга у пациентов, принимавших леналидомид

* Подробная информация представлена в конце данного раздела.

¹ Ниже приведено описание отмеченных побочных реакций:

Тератогенность

Леналидомид является структурным аналогом талидомида - вещества, обладающего активным тератогенным эффектом и вызывающего тяжелые жизнеугрожающие аномалии развития. Леналидомид индуцировал у обезьян появление врожденных аномалий, схожих с теми, что описаны для талидомида. Если леналидомид принимается во время беременности, то можно прогнозировать тератогенный эффект, поэтому леналидомид противопоказан при беременности.

Нейтропения и тромбоцитопения

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с множественной миеломой сопровождалось повышением частоты развития нейтропении 4 степени тяжести (у 5.1% у пациентов, принимавших леналидомид с дексаметазоном по сравнению с 0.6% у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо). Фебрильная нейтропения 4 степени тяжести у пациентов, принимавших комбинацию леналидомида с дексаметазоном, отмечалась нечасто - 0.6% (у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо - 0.0%).

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном при множественной миеломе сопровождалось повышением вероятности развития тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести (соответственно, 9.9% и 1.4% у пациентов, принимавших леналидомид с дексаметазоном, относительно 2.3% и 0.0% у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо).

Венозная тромбоэмболия

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с множественной миеломой сопровождалось повышенным риском развития тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии. Одновременное назначение эритропоэтических средств или наличие тромбоза глубоких вен в анамнезе также могут увеличить риск тромботических осложнений у данной группы пациентов.

Инфаркт миокарда

У пациентов, принимавших леналидомид, отмечались случаи развития инфаркта миокарда, особенно при наличии известных факторов риска.

Геморрагические осложнения

Геморрагические осложнения приведены в соответствии системно-органным классам: нарушения со стороны крови и лимфатической системы; нарушения со стороны нервной системы (внутричерепное кровоизлияние); со стороны дыхательной системы (носовое кровотечение); со стороны ЖКТ (ректальное, геморроидальное, гингивальное кровотечения); со стороны почек и мочевыводящих путей (гематурия); со стороны сосудов (экхимозы); травмы, интоксикации и осложнения манипуляций (ушибы).

Аллергические реакции

Имеются сообщения о развитии аллергических реакций/реакций гиперчувствительности. Описана возможная кросс-реактивность между леналидомидом и талидомидом.

Тяжелые кожные реакции

Имеются сообщения о развитии синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. Леналидомид не следует назначать пациентам, у которых отмечались тяжелые формы сыпи при приеме талидомида в анамнезе.

Первичные злокачественные опухоли другой локализации

*Новые злокачественные новообразования, отмечавшиеся в клинических исследованиях у пациентов с миеломой после применения комбинации леналидомида с дексаметазоном по сравнению с контролем, представляли, главным образом, базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи.

Протеаза вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) - фермент, необходимый для протеолитического расщепления полипротеиновых предшественников вируса на отдельные белки, входящие в состав ВИЧ, способного к инфицированию. Расщепление этих вирусных полипротеинов крайне важно для созревания инфекционного вируса. Нелфинавир связывается с активным участком протеазы ВИЧ и препятствует расщеплению полипротеинов, что приводит к образованию незрелых вирусных частиц, неспособных к инфицированию других клеток.

Противовирусная активность in vitro

Противовирусная активность нелфинавира in vitro была продемонстрирована в условиях острой и хронической ВИЧ-инфекции в линиях лимфобластных клеток, лимфоцитах периферической крови и моноцитах и макрофагах. Нелфинавир активен в отношении широкого спектра лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1 и ВИЧ-2, штамма ROD. 95% эффективная концентрация (ЕС₉₅) нелфинавира колеблется от 7 до 111 нМ (в среднем, 58 нМ). Нелфинавир оказывает аддитивный и синергический эффект в отношении ВИЧ как компонент двойных и тройных комбинированных режимов терапии, в которые входят ингибиторы обратной транскриптазы зидовудин (ZDV), ламивудин (ЗТС), диданозин (ddI),залцитабин (ddC) и ставудин (d4T), без усиления цитотоксичности последних.

Эффективность

Монотерапия нелфинавиром или комбинированная терапия с другими противоретровирусными препаратами уменьшает вирусную нагрузку и повышает число CD4 клеток у ВИЧ-1-инфицированных пациентов. Уменьшение концентрации РНК ВИЧ при монотерапии Вирасептом менее выражено и имеет более короткую продолжительность, чем на комбинированной терапии.

Возможность формирования резистентности и перекрестной резистентности

In vitro были получены изоляты ВИЧ со сниженной чувствительностью к нелфинавиру. Генотипирование варианта вируса, чувствительность которого была снижена в 9 раз, показал уникальное замещение аспартовой кислоты (D) на аспарагин (N) в протеазе ВИЧ у аминокислотного остатка 30 (D30N). В соответствии с результатами in vitro, доминирующим изменением генов протеазы ВИЧ в клинических изолятах вируса было замещение D30N, которое у ряда больных сохранялось до 44-й недели терапии. Мутации, описанные для других ингибиторов протеазы, либо не наблюдались никогда (G48V, V82F/T, I84V), либо наблюдались очень редко (L90М). Анализ аминокислотной последовательности генов протеазы, полученных от больных, взятых методом случайной выборки и в течение периода до 16 недель получавших либо монотерапию нелфинавиром, либо нелфинавир в комбинации с зидовудином и ламивудином в рамках крупных исследований, показал достоверное по сравнению с монотерапией уменьшение генотипической резистентности к нелфинавиру в том случае, если он назначался в комбинации с зидовудином и ламивудином (56% и 12%, соответственно).

Перекрестная резистентность между нелфинавиром и ингибиторами обратной транскриптазы маловероятна, поскольку эти препараты действуют на разные ферменты-мишени. Изоляты ВИЧ с высокой степенью устойчивости к зидовудину, ламивудину, невирапину и пиридиону остаются полностью чувствительными к нелфинавиру. In vitro чувствительность шести клинических изолятов вируса, содержащих замещение в положении D30N, к саквинавиру, ритонавиру, индинавиру и ампинавиру не изменялась. Перекрестная резистентность между нелфинавиром и другими ингибиторами протеазы изучалась у тех больных, у которых в ходе клинических исследований на фоне приема нелфинавира уровень РНК ВИЧ возрастал. 24 пациента, ранее получивших массивную противоретровирусную терапию ингибиторами обратной транскриптазы (среднее число препаратов = 2.9) и нелфинавиром, в среднем, в течение 59.7 недель, перевели на другой ингибитор протеазы. В момент перевода уровень РНК ВИЧ составлял 4.44 log10 копий/мл. После начала терапии новым ингибитором протеазы у 16 из 24 больных (67%) была достигнута стойкая супрессия вирусной нагрузки на протяжении 56 недель.

После того, как Вирасепт был назначен 65 больным, ранее получавшим ингибиторы обратной транскриптазы (в среднем, сменив по 4.4 препарата) и ингибиторы протеазы (по 2 препарата), у 51% вирусная нагрузка снизилась более, чем на 0.5 log10.

Противоопухолевый препарат, иммуномодулятор. Ревлимид является представителем нового класса иммуномодуляторов (IMiDsSM), который обладает как иммуномодулирующими, так и антиангиогенными свойствами.

Леналидомид ингибирует секрецию провоспалительных цитокинов, включая ФНО-α, интерлейкин-1β (ИЛ-1β), ИЛ-6 и ИЛ-12, из липосахарид (ЛПС)-стимулированных периферических мононуклеарных клеток крови (ПМКК).

Леналидомид повышает продукцию противовоспалительного цитокина ИЛ-10 из ЛПС-стимулированных ПМКК, вследствие этого происходит ингибирование экспрессии, но не ферментной активности ЦОГ-2.

Леналидомид индуцирует пролиферацию Т-клеток и повышает синтез ИЛ-2 и интерферона-1γ, а также повышает цитотоксическую активность собственных клеток-киллеров.

Леналидомид ингибирует пролиферацию клеток различных линий гемопоэтических опухолей, главным образом тех, которые имеют цитогенетические дефекты хромосомы 5.

На модели дифференциации эритроидных клеток-предшественниц леналидомид индуцирует экспрессию фетального гемоглобина, судя по дифференциации CD34⁺ стволовых гемопоэтических клеток.

Леналидомид ингибирует ангиогенез, блокируя образование микрососудов и эндотелиальных каналов, а также миграцию эндотелиальных клеток на модели ангиогенеза in vitro. Кроме того, леналидомид ингибирует синтез проангиогенного сосудистого эндотелиального фактора роста посредством РС-3 клеток опухоли предстательной железы.

Клиническая эффективность и безопасность Ревлимида была подтверждена результатами двух мультицентровых рандомизированных исследований III фазы, в которых больные множественной миеломой получали Ревлимид совместно с дексаметазоном или только один дексаметазон в качестве терапии 2-й линии. По всем критериям эффективности, включая процент полного и частичного ответов, комбинированная терапия Ревлимидом и дексаметазоном превосходила монотерапию дексаметазоном.

Фармакокинетические свойства нелфинавира изучались у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных больных, при этом существенных различий между ними не обнаружено.

Всасывание

После однократного или многократного перорального приема 500-750 мг (2 или 3 таб. по 250 мг) нелфинавира во время еды C_max препарата в плазме достигались, как правило, через 2-4 ч. После многократного приема по 750 мг через каждые 8 ч в течение 28 дней (равновесное состояние) C_max в плазме составляли 3-4 мкг/мл, а минимальные (непосредственно перед приемом следующей дозы) - 1-3 мкг/мл. После однократного приема разных доз наблюдалось концентрации нелфинавира в плазме возрастали быстрее, чем соответствующие дозы. Абсолютная биодоступность препарата не определена, однако исследование с радиоактивной меткой, с учетом большого количества метаболитов, обнаруживаемых в моче, позволило предположить, что всасывается около 78% перорально принятой дозы.

При приеме препарата во время еды его C_max в плазме и AUC постоянно были в 2-3 раза выше, чем после приема натощак. Увеличение плазменных концентраций после приема препарата во время еды не зависело от содержания жира в пище.

Распределение

У человека и животных расчетный V_d (2-7 л/кг) превышал общий объем воды в организме, что позволяет предполагать обширное проникновение нелфинавира в ткани. Хотя исследований у человека не проводилось, однократное введение С-нелфинавира в дозе 50 мг/кг крысам показало, что его концентрации в головном мозгу были ниже, чем в других тканях, однако in vitro превышали 95% эффективную противовирусную концентрацию (ЕС₉₅). В сыворотке нелфинавир в большой степени (>98%) связывается с белками.

Метаболизм

После однократного перорального приема 750 мг ¹⁴С-нелфинавира неизмененный нелфинавир составлял 82-86% радиоактивности в плазме. В плазме были найдены одинизглавных и несколько побочных метаболитов, образующихся путем окисления. Главный оксиметаболит in vitro обладает такой же противовирусной активностью, как и исходный препарат. In vitro метаболизм нелфинавира осуществляется под влиянием многочисленных изоферментов цитохрома Р-450, в т.ч. CYP3A, CUP2C19/C9 и CYP2D6.

Выведение

Показатели перорального клиренса после однократного (24-33 л/ч) и повторного приема (26-61 д/ч) указывают на умеренную и высокую печеночную биодоступность нелфинавира. T_1/2 терминальной фазы в плазме, как правило, равнялся 3.5-5 ч. Большая часть (87%) перорально принятой дозы в 750 мг, содержавшей ¹⁴С-нелфинавир, обнаруживалась в кале; радиоактивность каловых масс была обусловлена меченным нелфинавиром (22%) и его многочисленными оксиметаболитами. В моче обнаруживалось лишь 1-2% принятой дозы, причем главным образом - в виде неизмененного нелфинавира.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У детей в возрасте от 2 до 13 лет пероральный клиренс нелфинавира примерно в 2-3 раза выше, чем у взрослых. Назначение Вирасепта в виде порошка для приема внутрь или таблеток в дозах около 25-30 мг/кг 3 раза/сут во время еды позволяет достичь C_ss в плазме, аналогичных таковым у взрослых больных, получающих по 750 мг 3 раза/сут.

Всасывание

Леналидомид представляет собой рацемическую смесь двух оптически активных форм: S(-) и R(+) с суммарным оптическим вращением, равным нулю.

После приема внутрь здоровыми добровольцами леналидомид быстро всасывается. При этом C_max достигается через 0.5-2.0 ч после однократного приема. Фармакокинетическое распределение имеет линейный характер. C_max и AUC повышаются пропорционально увеличению дозы. Повторные приемы препарата не приводят к его кумуляции. Прием пищи не влияет на степень абсорбции. C_max и AUC повышаются пропорционально как при однократном, так и при повторном приеме препарата.

По данным С_max и AUC экспозиция леналидомида у больных множественной миеломой выше, чем у здоровых добровольцев, что объясняется более низким отношением клиренса к фильтрации (CL/F) у больных множественной миеломой по сравнению со здоровыми добровольцами.

Распределение

In vitro связывание (¹⁴С)-леналидомида с белками плазмы у больных множественной миеломой и здоровых добровольцев составляло 23% и 29% соответственно.

Леналидомид присутствует в семенной жидкости (< 0.01% от дозы) после приема его в дозе 25 мг/сут, но не определяется в семенной жидкости спустя 3 дня после прекращения приема препарата.

Данных о поступлении леналидомида в грудное молоко нет.

Метаболизм и выведение

Леналидомид практически не метаболизируется в организме, так как 82% его дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Таким образом, почечный клиренс превышает скорость гломерулярной фильтрации, тем не менее, процесс выведения носит и активный характер.

При приеме в рекомендованных дозах (5-25 мг/сут) T_1/2 препарата составляет примерно 3 ч у здоровых добровольцев и больных множественной миеломой.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

C_max не различается у пациентов с нормальной и с нарушенной функцией почек. При этом выведение леналидомида замедляется пропорционально степени нарушения почечной функции. Снижение КК ниже 50 мл/мин сопровождается повышением AUC. T_1/2 леналидомида повышается примерно с 3.5 ч (у пациентов с КК выше 50 мл/мин) до приблизительно 9 ч (у пациентов с КК менее 50 мл/мин).

Фармакокинетика леналидомида у больных с нарушением функции печени не изучалась.

В исследованиях репродуктивной токсичности на крысах, в которых животные получали дозы, обеспечивавшие такую же системную экспозицию к препарату, как используемые в клинике, никаких нежелательных явлений, связанных с препаратом, не наблюдалось.

Клинические опыт применения у беременных женщин отсутствует. До появления дополнительных данных Вирасепт следует назначать при беременности только в исключительных случаях.

ВИЧ-инфицированным женщинам ни в коем случае не рекомендуется кормить детей грудью во избежание заражения их ВИЧ. Данные по экскреции нелфинавира с женским молоком отсутствуют. Исследования на лактирующих крысах показали, что нелфинавир попадает в грудное молоко. Данных об экскреции нелфинавира в грудное молоко у человека нет. Женщинам рекомендуется прекратить кормление грудью, если они получают Вирасепт.

Препарат противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Леналидомид - структурный аналог талидомида, который обладает выраженным тератогенным действием. Известно, что прием талидомида беременными женщинами вызывает тяжелые и жизнеугрожающие нарушения внутренних органов плода. Экспериментальные исследования на обезьянах показали результаты, сходные с описанными ранее результатами для талидомида. Риск развития врожденных дефектов очень велик, если Ревлимид принимается при беременности.

Женщинам репродуктивного возраста в период лечения препаратом Ревлимид следует использовать эффективные методы контрацепции. Применение леналидомида должно быть прекращено, если у женщины диагностирована беременность, а пациентку необходимо направить на консультацию к врачу, имеющему опыт наблюдения беременных женщин для оценки и клинических рекомендаций. В случае, когда у женщины, являющейся сексуальным партнером пациента, получающего лечение леналидомидом, диагностируют беременность, женщину также направляют к врачу-специалисту в области тератологии для оценки ситуации и клинических рекомендаций.

Неизвестно, проникает ли леналидомид в грудное молоко. В связи с этим, в период лечения леналидомидом грудное вскармливание должно быть прекращено.

Неукоснительное соблюдение всех требований Программы предохранения от беременности, должно распространяться и на женщин, и на мужчин.

Для женщин, недетородного возраста

Женщина-пациент или женщина, сексуальный партнер мужчины-пациента, не считаются способными к деторождению при наличии хотя бы одного из перечисленных факторов:

• возраст ≥ 50 лет и длительность естественной аменореи ≥ 1 года*;
• ранняя недостаточность яичников, подтвержденная гинекологом;
• двусторонняя сальпингоофорэктомия или гистерэктомия в анамнезе;
• генотип XY, синдром Тернера, анатомический дефект матки.

*- аменорея вследствие противораковой терапии не исключает наличие детородного потенциала.

Применение леналидомида у женщин детородного возраста противопоказано в тех случаях, если не верно одно из следующих утверждений:

Женщина детородного возраста должна:

• знать о тератогенном действии Ревлимида на плод;
• понимать необходимость непрерывного использования эффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, во время лечения и 4 недель после лечения Ревлимидом;
• даже в случае аменореи соблюдать все правила эффективной контрацепции;
• быть способной к соблюдению всех правил эффективной контрацепции;
• знать и понимать возможные последствия беременности, а также необходимость быстрого обращения за консультацией при подозрении на наступившую беременность;
• понимать необходимость незамедлительного приема Ревлимида после получения отрицательных результатов теста на беременность;
• осознавать необходимость проведения теста и выполнять тест на беременность каждые 4 недели;
• подтвердить, что понимает риск всех возможных нежелательных последствий и необходимость их предупреждения на фоне лечения Ревлимидом.

Применение у мужчин:

Данные изучения фармакокинетики леналидомида у мужчин-добровольцев свидетельствуют о том, что леналидомид может содержаться в семенной жидкости пациентов в период лечения в предельно низких концентрациях и не определяется через 3 дня после прекращения применения у здоровых добровольцев. В качестве меры предосторожности, учитывая возможное снижение скорости выведения леналидомида в особых группах пациентов (у пациентов с нарушениями функции почек), у всех пациентов-мужчин принимающих Ревлимид, должны быть верны следующие утверждения:

Мужчина, принимающий Ревлимид, должен:

• понимать возможный риск тератогенного действия Ревлимида при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной детородного возраста;
• понимать необходимость использования презервативов при сексуальном контакте с беременными женщинами или женщинами детородного возраста, не использующими надежные методы контрацепции в период лечения, при перерыве в лечении и в течение 1 недели после завершения лечения.

Врач, назначающий лечение Ревлимидом женщинам детородного возраста, должен:

• быть уверенным в том, что пациентка удовлетворяет всем условиям Программы предохранения от беременности, включая подтверждение того, что она адекватно понимает ситуацию;
• получить информированное согласие пациентки об обязательном соблюдении ею всех условий вышеуказанной Программы.

Правила контрацепции

Женщины детородного возраста должны использовать один из высокоэффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, во время терапии Ревлимидом и в течение 4 недель после окончания лечения, даже в случае перерывов в лечении. Исключение составляют лишь пациентки, которые воздерживаются от гетеросексуальных отношений на протяжении всего указанного срока, что документируется ежемесячно. Если пациентке не подобран эффективный метод контрацепции, ее необходимо направить к врачу-гинекологу для подбора метода эффективной контрацепции. Пациентка должна сразу же начать использование эффективного метода контрацепции.

К высокоэффективным методам контрацепции относят:

• подкожные гормональные импланты;
• внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел;
• депо-препараты медроксипрогестерон ацетата;
• перевязка маточных труб;
• вазэктомия партнера (подтверждается двумя отрицательными анализами семенной жидкости);
• прогестерон-содержащие таблетки, ингибирующие овуляцию (например, дезогестрел).

Прием комбинированных пероральных контрацептивов не показан больным множественной миеломой в связи с повышенным риском тромбоэмболических осложнений на фоне лечения Ревлимидом и дексаметазоном. Для эффективной контрацепции этим больным рекомендуется использовать один из перечисленных выше методов. Повышенный риск развития тромбоэмболии сохраняется в течение 4-6 недель после прекращения приема комбинированных противозачаточных средств. Эффективность гормональных противозачаточных препаратов может быть снижена при одновременном назначении дексаметазона.

Пациенткам с нейтропенией, использующим в качестве противозачаточного средства подкожные гормональные импланты или внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел, необходимо профилактически назначать антибиотики в связи с повышенным риском инфекционных осложнений в момент установки этих терапевтических систем.

Использование внутриматочных систем, выделяющих медь, как правило, не рекомендуется в связи с высоким риском развития инфекционных осложнений в момент имплантации и повышенной кровопотери во время менструации, которая может усилить выраженность нейтропении или тромбоцитопении у больной.

Тесты на беременность (чувствительность не менее 25 мМЕ/мл) должны выполняться в присутствии врача для всех женщин детородного возраста, включая и тех, которые полностью исключают и длительно воздерживаются от гетеросексуальных отношений. После того, как пациентки используют эффективный метод контрацепции в течение 4 или более недель, тесты выполняются в день назначения лечения или за 3 дня до визита к лечащему врачу, а затем каждые 4 недели, в т.ч. и после окончания приема Ревлимида. Результаты теста должны подтвердить факт отсутствия беременности у пациентки на фоне лечения Ревлимидом.

Мужчины-пациенты должны пользоваться презервативами в течение всего курса лечения Ревлимидом и в течение 1 недели после прерывания или прекращения лечения в том случае, если сексуальный партнер - беременная женщина или женщина детородного возраста, не использующая высокоэффективные методы контрацепции.

Обучающие материалы

Для повышения безопасности терапии Ревлимидом и снижения риска тератогенного эффекта в помощь пациентам предоставляются обучающие материалы, которые включают всю необходимую информацию о препарате, а также Программу предохранения от беременности. Владелец регистрационного удостоверения обеспечивает врачей необходимыми для их пациентов материалами. Подробную информацию о тератогенном риске Ревлимида и мерах по предохранению от беременности врач передает пациенткам детородного возраста и сексуально активным мужчинам.

Дети до 13 лет включительно: по 25-30 мг/кг 3 раза/сут. Детям, которые не могут глотать таблетки, Вирасепт можно назначать в виде порошка для приема внутрь.

Безопасность и эффективность нелфинавира у детей младше 2 лет не установлена.

Нелфинавир метаболизируется и выводится, в основном, печенью. Следовательно, необходимо соблюдать осторожность при назначении Вирасепта больным с нарушением функции печени.

С мочой выводится лишь 1-2% дозы Вирасепта, следовательно, нарушение функции почек вряд ли повлияет на концентрации нелфинавира в плазме.

Безопасность и эффективность нелфинавира у детей младше 2 лет не установлена.

Имеются сообщения об увеличении частоты кровотечений, в т.ч. спонтанных подкожных гематом и гемартрозов у больных гемофилией, получающих ингибиторы протеазы. Некоторым больным приходилось назначать фактор VIII. Более, чем в половине описанных случаев лечение ингибитором протеазы продолжали или вначале прерывали, а затем возобновляли. Предполагается наличие причинной связи между ингибиторами протеазы и данным типом побочных действий, хотя ее механизм неясен. Следовательно, больных гемофилией необходимо предупреждать о возможном повышении риска кровотечений.

У больных, получающих ингибиторы протеазы, описаны случаи впервые выявленного сахарного диабета, гипергликемии и ухудшения компенсации уже имеющегося сахарного диабета. Иногда гипергликемия была очень высокой, в ряде случаев ей сопутствовал кетоацидоз. У многих из этих больных имели место сопутствующие состояния и заболевания, требовавшие применения препаратов, которые также могли способствовать развитию сахарного диабета или гипергликемии. Причинная связь между применением ингибиторов протеазы и развитием гипергликемии и диабета не установлена.

При физикальном осмотре больных следует обращать внимание на признаки перераспределения жировой клетчатки. Необходимо помнить об определении липидов сыворотки и глюкозы крови. Механизм развития этих нежелательных явлений и их отдаленные последствия, в т. ч. повышение риска сердечно-сосудистых заболеваний, пока неясны.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении Вирасепта одновременно с индукторами, ингибиторами или субстратами изофермента CYP3A4; при этом может потребоваться коррекция дозы препаратов.

Лечение Ревлимидом необходимо проводить под наблюдением гематолога или химиотерапевта.

Инфаркт миокарда

Имеются сообщения о случаях инфаркта миокарда у пациентов, принимающих леналидомид, в частности, у лиц, имеющих факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. В случае наличия факторов риска, включая, в первую очередь, тромбозы в анамнезе, необходимо контролировать состояние больных, а также предпринимать действия, направленные на возможное уменьшение влияния факторов риска (курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемии).

Венозная и артериальная тромбоэмболия

На фоне комбинированной терапии Ревлимидом и дексаметазоном отмечается повышение частоты венозных тромбоэмболий (в основном, тромбозов глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии), а также артериальных тромбоэмболий (главным образом, инфаркта миокарда и инсульта) у больных множественной миеломой. Следовательно, необходимо наблюдать за пациентами, имеющими факторы риска тромбоэмболий, в т.ч. и тромбозы в анамнезе. Следует предпринимать меры по возможному устранению таких факторов риска как курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия. Наибольшее прогностическое значение имеют тромбоэмболические осложнения в анамнезе, сопутствующая терапия эритропоэтином, заместительная гормональная терапия. Таким образом, препараты, обладающие эритропоэтической активностью, а также другие препараты, которые могут повышать риск развития тромбозов (например, гормонозаместительная терапия) должны назначаться с осторожностью больным множественной миеломой, принимающим леналидомид вместе с дексаметазоном. Концентрация гемоглобина выше 12 г% предполагает прекращение терапии эритропоэтином. Врачи и пациенты должны внимательно оценивать клинические симптомы, свидетельствующие о возможной тромбоэмболии. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости немедленного обращения к врачу в случае появления таких симптомов как одышка, боль в грудной клетке, отек верхней или нижней конечности.

Для профилактики венозной тромбоэмболии, особенно у пациентов, имеющих дополнительные факторы риска, рекомендуется использовать низкомолекулярные гепарины или варфарин. Решение о назначении противотромботической терапии следует принимать после тщательной оценки индивидуальных факторов риска.

Если у пациента появляются симптомы тромбоэмболии, необходимо прекратить лечение леналидомидом и назначить стандартную антикоагулянтную терапию. После того, как состояние пациента стабилизируется на антикоагулянтной терапии, и симптомы тромбоэмболии устранены, можно вновь начать лечение леналидомидом в той же дозе, при благоприятной оценке соотношения польза/риск. Пациенту следует продолжить антикоагулянтную терапию в течение всего дальнейшего периода лечения леналидомидом.

Нейтропения и тромбоцитопения

Риск развития нейтропении 4 степени тяжести у больных множественной миеломой при одновременном назначении Ревлимида и дексаметазона очень высок (5.1% в группе больных, получавших Ревлимид/дексаметазон, и 0.6% в группе больных, получавших плацебо/дексаметазон). Эпизоды фебрильной нейтропении регистрируются нечасто (0.6% в группе больных, получавших Ревлимид/дексаметазон, и 0.0% в группе больных, получавших плацебо/дексаметазон). Пациенты должны быть проинформированы о необходимости своевременно сообщать лечащему врачу о повышении температуры (выше 38°С). При необходимости доза препарата может быть снижена. При выраженной нейтропении целесообразно назначение препаратов фактора роста.

Высокая частота развития тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести отмечается у больных множественной миеломой при одновременном назначении Ревлимида и дексаметазона (9.9% и 1.4%, соответственно, у больных на фоне лечения Ревлимидом/дексаметазоном, и 2.3% и 0.0% - на фоне лечения плацебо/дексаметазоном). Рекомендуется тщательный контроль со стороны и врача и пациента симптомов повышенной кровоточивости, включая петехии и кровохарканье. При необходимости доза препарата может быть снижена.

В течение первых 2-х месяцев лечения Ревлимидом рекомендуется каждую неделю проводить развернутый анализ крови, включая определение количества лейкоцитов, формулы крови, количества тромбоцитов, гемоглобина, гематокрита. В последующем исследования крови должны выполняться ежемесячно.

К проявлениям токсичности Ревлимида, которые наиболее часто ограничивают его применение, относятся нейтропения и тромбоцитопения. В связи с этим, решение о совместном назначении Ревлимида и других иммунодепрессивных препаратов должно быть клинически обоснованным.

Почечная недостаточность

Учитывая преимущественное выделение Ревлимида почками, у пациентов с почечной недостаточностью необходимо тщательно контролировать состояние функции почек и дозу Ревлимида.

Функция щитовидной железы

Необходим регулярный контроль функции щитовидной железы в связи с возможностью Ревлимида вызывать гипотиреоз.

Периферическая невропатия

Нельзя исключить возможность нейротоксического действия Ревлимида при длительном его приеме, учитывая структурное подобие молекул Ревлимида и талидомида, который известен своим выраженным нейротоксическим побочным эффектом.

Синдром лизиса опухоли

В связи с выраженной антинеопластической активностью Ревлимида возможно развитие синдрома лизиса опухоли, особенно у больных, имеющих большую опухолевую массу. За этими больными должно быть организовано соответствующее наблюдение, и применение общепринятых профилактических мер.

Аллергические реакции

Имеются сообщения о случаях аллергических реакций/реакций повышенной чувствительности. В связи с тем, что имеются научные публикации о возможных перекрестных реакциях между леналидомидом и талидомидом, следует с особой тщательностью контролировать состояние пациентов, у которых в анамнезе есть указания на аллергические реакции в период лечения талидомидом.

Тяжелые кожные реакции

Имеются сообщения о случаях синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. При появлении экфолиативных или буллезных высыпаний на коже, или подозрения на развитие синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, следует немедленно прекратить применение леналидомида, лечение которым не возобновляют и после исчезновения кожных проявлений. Необходимость перерыва или отмены леналидомида следует рассмотреть в случае появления других видов кожных реакций в зависимости от их выраженности. Леналидомид нельзя назначать пациентам, у которых имеются в анамнезе указания на тяжелые кожные реакции на фоне применения талидомида.

Непереносимость лактозы

В состав капсул Ревлимида входит лактоза. Пациентам с редкими заболеваниями - непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы lapp или синдромом глюкозо-галактозной мальабсоробции не рекомендуется применение препарата.

Развитие первичных злокачественных опухолей другой локализации (ПОДЛ)

В клинических исследованиях отмечена более высокая частота возникновения первичных злокачественных опухолей другой локализации у пациентов, ранее получающих лечение леналидомидом и дексаметазоном (3.98 на 100 пациенто-лет) по сравнению с контрольной группой (1.38 на 100 пациенто-лет). Неинвазивные ПОДЛ включали базалиому и плоскоклеточный рак кожи. Большая часть инвазивных ПОДЛ относилась к солидным опухолям.

В клинических исследованиях у больных с вновь диагностированной множественной миеломой, получающих Ревлимид, отмечено увеличение в 4 раза (7%) случаев ПОДЛ по сравнению с контрольной группой (1.8%).

Из инвазивных ПОДЛ у пациентов, получающих комбинированное лечение Ревлимидом и мелфаланом, или сразу после применения высоких доз мелфалана и аутологичной трансплантации стволовых клеток, отмечены случаи острого миелоидного лейкоза, МДС (синдром миелоидной дисплазии) и солидных опухолей. Случаи развития В-клеточных опухолей (включая лимфому Ходжкина) были отмечены в клинических исследованиях, когда Ревлимид применяли после трансплантации стволовых клеток.

Риск развития ПОДЛ следует учитывать перед назначением препарата Ревлимид. Врачи должны внимательно обследовать больных с использованием стандартных диагностических методов как перед принятием решения о назначении Ревлимида, так и в течение всего периода лечения Ревлимидом. Лечение следует проводить согласно общепринятым рекомендациям.

Пациенты не должны передавать Ревлимид другим лицам. Неиспользованный препарат необходимо возвратить в медицинское учреждение.

Пациентам не разрешается сдавать кровь или сперму в качестве донора на протяжении всего лечения Ревлимидом и в течение одной недели после его окончания.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Некоторые побочные действия Ревлимида, такие как головокружение, слабость, сонливость и неясное зрение могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В этой связи при управлении транспортными средствами и работе с механизмами следует проявлять особую осторожность.

Нелфинавир метаболизируется частично системой CYP3A. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении индукторов CYP3A или потенциально токсичных препаратов, которые сами метаболизируются с помощью CYP3A. По данным, полученным invitro, в терапевтических концентрациях нелфинавир вряд ли подавляет активность других изоферментов цитохрома Р450.

Другие противоретровирусные препараты

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Клинически значимых взаимодействий между нелфинавиром и нуклеозидными аналогами (особенно зидовудином + ламивудином, ставудином и ставудином + диданозином) не наблюдалось. Поскольку диданозин рекомендуется принимать на пустой желудок, Вирасепт следует принимать во время еды через 1 ч после диданозина или более, чем за 2 ч до приема диданозина.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Клинического взаимодействия между Вирасептом и эфавиренцем не отмечалось. Одновременное назначение этих препаратов увеличивает AUC нелфинавира на 20%, при этом AUC эфавиренза не изменяется. Коррекция дозы при их одновременном приеме не требуется.

Одновременный прием делавирдина и нелфинавира сопровождался удвоением экспозиции к нелфинавиру и уменьшением экспозиции к делавирдину на 40%. Безопасность этой комбинации не установлена.

Другие ингибиторы протеазы

Одновременный прием ритонавира и Вирасепта приводил к увеличению AUC нелфинавира на 152% и весьма незначительному изменению AUC ритонавира. В настоящее время данных по эффективности и безопасности этой комбинации нет.

Одновременный прием Вирасепта и индинавира приводил к увеличению AUC нелфинавира на 83%, AUC индинавира - на 51%. В настоящее время данных по эффективности и безопасности этой комбинации нет.

Одновременный прием Вирасепта и саквинавира в мягких желатиновых капсулах (Фортовазы) приводил к увеличению AUC нелфинавира на 18%, AUC саквинавира - в 4 раза. Если Вирасепт назначают в комбинации с саквинавиром в твердых желатиновых капсулах (Инвиразой) в рекомендовашюх дозах по 600 мг 3 раза/сут, коррекция дозы не требуется.

Индукторы ферментов метаболизма

Рифампин уменьшает AUC нелфинавира на 82%. Другие мощные индукторы CYP3A (невирапин, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин) также могут уменьшить концентрации нелфинавира в плазме. Если больному, принимающему Вирасепт, необходимо лечение вышеназванными препаратами, врач должен искать им альтернативу. Одновременное назначение Вирасепта и рифабутина приводит к уменьшению AUC нелфинавира на 32% и к увеличению AUC рифабутина примерно на 200%. При одновременном приеме Вирасепта и рифабутина дозу последнего нужно уменьшить наполовину.

Ингибиторы ферментов метаболизма

Одновременное назначение Вирасепта и сильного ингибитора CYP3A, кетоконазола, сопровождалось увеличением AUC нелфинавира на 35%. Это изменение не считается клинически значимым, поэтому коррекция дозы при одновременном назначении этих препаратов не требуется. С учетом метаболических особенностей, ожидать клинически значимых лекарственных взаимодействий с другими специфическими ин гибиторами CYP3A (флюконазолом, итраконазолом, кларитромицином, эритромицином) не приходится, однако исключить такую возможность нельзя.

Другие возможные взаимодействия

Вирасепт повышает концентрации терфенадина в плазме, следовательно, их не следует назначать одновременно во избежание тяжелых или угрожающих жизни аритмий. Поскольку вероятны аналогичные взаимодействия с астемизолом и цизапридом, Вирасепт не следует назначать одновременно и с этими препаратами. Хотя специальных исследований на эту тему не проводилось, мощные седативные средства, метаболизирующиеся CYP3A, например, триазолам или мидазолам, также не следует применять вместе с Вирасептом, поскольку их седативный эффект может удлиняться. Вирасепт может увеличивать плазменные концентрации других веществ, являющихся субстратами для CYP3A (например, блокаторов кальциевых каналов), следовательно, в таких случаях больных нужно тщательно наблюдать на предмет признаков токсичности этих препаратов.

Оральные контрацептивы

Прием Вирасепта по 750 мг 3 раза/сут и комбинированного орального контрацептива, содержавшего 400 мкг норэтиндрона и 35 мкг 17-α-этинилэстрадиола на протяжении 7 дней сопровождалось снижением AUC этинилэстрадиола на 47%, a AUC норэтиндрона - на 18%. Следует рассмотреть вопрос о применении других мер контрацепции.

Эритропоэтические средства, а также другие средства, которые могут повышать риск тромбоза, например, препараты для гормонозаместительной терапии, следует применять с осторожностью у пациентов с множественной миеломой, принимающих леналидомид в комбинации с дексаметазоном.

Взаимное влияние на метаболизм леналидомида и других препаратов маловероятно в связи с тем, что леналидомид не метаболизируется с помощью системы цитохрома Р450.

Дигоксин

Одновременное назначение леналидомида с дигоксином сопровождается увеличением плазменной концентрации дигоксина (C_max дигоксина составляла 114%, a AUC_0-∞ 108%). Таким образом, на фоне лечения леналидомидом рекомендуется мониторировать концентрацию дигоксина.

Пероральные контрацептивы

Дексаметазон, который является обязательным компонентом лечебной схемы с Ревлимидом, может уменьшать эффективность пероральных контрацептивов. Для эффективного предупреждения беременности необходимо использовать средства, указанные в Программе предохранения от беременности.

Варфарин

Не отмечено взаимного влияния на фармакокинетические параметры леналидомида и варфарина. Учитывая использование в комплексе с леналидомидом дексаметазона, нельзя исключить влияние последнего на эффекты варфарина. Таким образом, на фоне комбинированной терапии леналидомидом и дексаметазоном рекомендуется тщательный контроль концентрации варфарина.

Данные об острой передозировке Вирасепта у человека ограничены. Специфического антидота при передозировке Вирасепта нет. По показаниям, невсосавшийся препарат удаляют, вызывая рвоту или промыванием желудка. Для удаления невсосавшегося препарата целесообразно назначить активированный уголь. Поскольку нелфинавир в высокой степени связывается с белками, диализ вряд ли будет устранять значительные количества препарата из крови.

Специального плана действий при передозировке леналидомида у пациентов с множественной миеломой в настоящее время не выработано, несмотря на то, что в исследованиях по определению диапазона доз часть пациентов получала дозы до 150 мг, а в исследованиях воздействия однократной дозы - до 400 мг препарата. Токсические проявления, лимитировавшие величину дозы в этих исследованиях, были исключительно гематологическими.

В случае передозировки рекомендуется симптоматическая поддерживающая терапия.