Вирасепт и Таптиком

• комбинированная терапия ВИЧ-1-инфицированных взрослых и детей, вместе с противоретровирусными препаратами из группы нуклеозидных аналогов.

• снижение ВГД у взрослых пациентов с открытоугольной глаукомой или внутриглазной гипертензией при недостаточной реакции на местную монотерапию препаратами группы бета-адреноблокаторов или аналогов простагландина в случаях, когда показана комбинированная терапия, а также у пациентов, при применении у которых ожидается улучшение переносимости лечения за счет применения глазных капель, не содержащих консервантов.

Таблетки и порошок Вирасепта следует принимать во время еды.

Взрослые и дети старше 13 лет: по 750 мг (3 таб. 250 мг) 3 раза/сут внутрь.

Дети до 13 лет включительно: по 25-30 мг/кг 3 раза/сут. Детям, которые не могут глотать таблетки, Вирасепт можно назначать в виде порошка для приема внутрь.

Рекомендованное для детей число таблеток или количество порошка Вирасепта для приема 3 раза/сут

Порошок можно смешивать с водой, молоком, смесями для искусственного вскармливания, в т.ч. соевыми, соевым молоком, пудингом. Порошок Вирасепта, смешанный с этими продуктами, рекомендуется использовать не позже, чем через 6 ч. Не рекомендуется смешивать порошок Вирасепта с кислыми средами (апельсиновый или яблочный сок, яблочный соус), поскольку в результате он приобретает горький вкус. Добавлять воду во флаконы с порошком Вирасепта нельзя.

Нарушение функции печени и почек

В настоящее данных по этим категориям больных еще не получено, поэтому специальных рекомендаций по дозированию дать не представляется возможным.

Препарат предназначен только для офтальмологического применения.

Рекомендуемая доза - 1 капля препарата Таптиком в конъюнктивальный мешок пораженного глаза (глаз) 1 раз/сут.

Доза не должна превышать 1 каплю в пораженный глаз (глаза)/сут, поскольку более частое применение препарата может уменьшить ожидаемый эффект снижения ВГД.

В случае пропуска одной дозы, лечение продолжают со следующей запланированной дозы.

Таптиком представляет собой стерильный раствор, не содержащий консервантов, расфасованный в одноразовые тюбики-капельницы. Раствор в одном тюбике-капельнице предназначен только для однократного использования, и его количество достаточно для применения в оба глаза.

Применение препарата Таптиком у детей и подростков в возрасте до 18 лет не рекомендуется.

У пациентов пожилого возраста не требуется коррекция дозы препарата.

Применение препарата Таптиком не изучалось у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью, поэтому применять препарат у таких пациентов следует с осторожностью.

Способ применения

Чтобы уменьшить риск потемнения кожи век, пациентам следует удалять избыток раствора с кожи.

Как и при применении других глазных капель, при кратковременном пальцевом прижатии носослезных каналов или закрытии век на 2 мин после применения происходит снижение системной абсорбции лекарственного препарата. Такая мера позволяет снизить риск системных побочных эффектов и усилить местное действие препарата. При применении нескольких офтальмологических препаратов местного действия интервалы между их применением должны быть не менее 5 мин.

Перед применением препарата контактные линзы необходимо вынуть и вновь установить, спустя 15 мин.

Пациентов необходимо предупредить о том, что не следует касаться глаза и окружающих его тканей кончиком тюбика-капельницы, поскольку это может привести к их повреждению.

Повышенная чувствительность к нелфинавиру; детский возраст до 2 лет. Одновременный прием препаратов с узким "терапевтическим индексом", являющихся субстратами системы цитохрома Р450 (CYP3A4) (терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, амиодарон, хинидин, триазолам, мидазолам (для перорального применения), производные спорыньи, алфузозин, силденафил (только при применении для лечения легочной артериальной гипертензии), препараты зверобоя продырявленного, фенобарбитал, карбамазепин, омепразол; с индуктором CYP3A4 - рифампицином.

С осторожностью: гемофилия, печеночная недостаточность, беременность, период лактации (грудного вскармливания).

• синдром повышенной реактивности дыхательных путей, включая бронхиальную астму или анамнез бронхиальной астмы, тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких;
• синусовая брадикардия;
• СССУ;
• синоатриальная блокада;
• AV-блокада II и III степени без кардиостимулятора;
• декомпенсированная сердечная недостаточность;
• кардиогенный шок;
• возраст до 18 лет (нет данных клинического применения);
• беременность;
• грудное вскармливание;
• повышенная чувствительность к тафлупросту, тимололу или любому из компонентов препарата.

С осторожностью следует применять препарат (в связи с ограниченным опытом применения) у пациентов с печеночной и почечной недостаточностью, с афакией, псевдофакией с разрывом задней капсулы хрусталика или имплантацией хрусталика в переднюю камеру глаза, псевдоэксфолиативной или пигментной глаукомой, а также у пациентов с установленными факторами риска развития кистоидного макулярного отека или ирита/увеита; при неоваскулярной, закрытоугольной, узкоугольной и врожденной глаукоме (отсутствует опыт применения тафлупроста); у пациентов с заболеваниями роговицы (может вызывать синдром сухого глаза), сердечно-сосудистыми заболеваниями (ИБС, стенокардией Принцметала, сердечной недостаточностью, AV-блокадой I степени), при нарушениях периферического кровообращения (при тяжелых формах болезни Рейно или синдрома Рейно), ХОБЛ легкой и средней тяжести (применение препарата возможно только если ожидаемая польза превышает потенциальный риск), у пациентов с лабильным течением сахарного диабета или спонтанной гипогликемией (поскольку бета-адреноблокаторы могут маскировать клинические признаки и симптомы острой гипогликемии), сопутствующим лечением бета-адреноблокаторами (при приеме внутрь и в виде глазных средств).

Безопасность Вирасепта оценивалась у больных, получавших препарат в виде монотерапии или в сочетании с нуклеозидными аналогами. Большинство из наблюдавшихся нежелательных явлений были выражены слабо. Самым частым побочным действием Вирасепта была диарея.

В клинических исследованиях с частотой > 2% отмечались следующие нежелательные явления (возможно или вероятно связанные с приемом Вирасепта или при невозможности оценки причинной связи с препаратом):

Со стороны кожных покровов: сыпь.

Со стороны пищеварительной системы: метеоризм, тошнота.

Лабораторные изменения: уменьшение числа нейтрофилов, повышение активности креатинкиназы.

Вне клинических исследований, в ходе применения препарата в повседневной практике, редко отмечались следующие побочные реакции: реакции повышенной чувствительности, включая бронхоспазм, умеренно или сильно выраженную сыпь, лихорадку и отеки; рвота.

У некоторых больных комбинированная противоретровирусная терапия с применением ингибиторов протеазы может сопровождаться перераспределением жировых депо, в т.ч. уменьшением количества периферической жировой клетчатки и увеличением висцерального жира, гипертрофией молочных желез и отложением жира по задней поверхности шеи (горбик). Применение ингибиторов протеазы может сопровождаться также нарушениями обмена веществ в виде гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, инсулинорезистентности и гипергликемии, а также усилением спонтанных кровотечений у больных гемофилией.

В рамках клинических исследований более 484 пациентов получали лечение препаратом Таптиком . Наиболее часто выявляемым побочным эффектом, связанным с проводимым лечением, появление которого отмечалось приблизительно у 7% пациентов, была гиперемия конъюнктивы/глаз, в большинстве случаев легкой степени. Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях препарата Таптиком , ограничивались теми же реакциями, которые ранее наблюдались при раздельном применении тафлупроста и тимолола. Новых нежелательных реакций, характерных только для препарата Таптиком , в клинических исследованиях выявлено не было. Большинство нежелательных реакций наблюдались со стороны органа зрения, имели легкую или умеренную степень, серьезные реакции отмечены не были.

Для оценки частоты нежелательных реакций, согласно терминологии MedDRA, использовалась следующая классификация: очень часто (≥1/10 случаев); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000) и неизвестно (частота не может быть определена по имеющимся данным).

Таптиком (комбинация тафлупроста и тимолола)

Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль.

Со стороны органа зрения: часто - гиперемия конъюнктивы/глаз, зуд в глазах, боль в глазах, изменения ресниц (увеличение длины, толщины и числа ресниц), изменение цвета ресниц, раздражение глаз, ощущение инородного тела в глазах, затуманивание зрения, светобоязнь; нечасто - неприятные ощущения в области глаз, сухость слизистой оболочки глаз, ощущение дискомфорта в глазах, конъюнктивит, эритема век, симптомы аллергического поражения глаз, отек век, поверхностный точечный кератит, слезотечение, воспалительная реакция во влаге передней камеры, астенопия, блефарит.

Нежелательные реакции, которые наблюдались в период лечения тафлупростом или тимололом, и которые могут потенциально развиться при применении препарата Типтиком , представлены ниже.

Тафлупрост

Со стороны органа зрения: снижение остроты зрения, усиление пигментации радужной оболочки, пигментация век, отек конъюнктивы, появление отделяемого из глаз, клеточная опалесценция в передней камере глаза, аллергический конъюнктивит, пигментация конъюнктивы, фолликулы конъюнктивы, углубление складки века, ирит/увеит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: гипертрихоз век.

Со стороны дыхательной системы: неизвестно - обострение астмы, одышка.

Тимолол

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, включая ангионевротический отек, крапивницу, местную или генерализованную кожную сыпь, анафилаксию, кожный зуд.

Со стороны обмена веществ: гипогликемия.

Нарушения психики: депрессия, бессонница, ночные кошмары, потеря памяти, нервозность.

Со стороны нервной системы: головокружение, обморок, парестезии, усиление симптомов миастении, острое нарушение мозгового кровообращения, церебральная ишемия.

Со стороны органа зрения: кератит, снижение чувствительности роговицы, нарушение остроты зрения, включая рефракционные изменения (в некоторых случаях в результате отмены миотической терапии), птоз, диплопия, отслойка сосудистой оболочки после фистулизирующей операции, слезотечение, эрозия роговицы.

Со стороны органа слуха и равновесия: звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, боль в груди, сердцебиение, отеки, аритмия, застойная сердечная недостаточность, остановка сердца, блокада сердца, AV-блокада, сердечная недостаточность, снижение АД, перемежающаяся хромота, феномен Рейно, холодные кисти рук и стопы.

Со стороны дыхательной системы: одышка, бронхоспазм (преимущественно у пациентов с имеющимся в анамнезе указанием на бронхоспастическое заболевание), дыхательная недостаточность, кашель.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, диспепсия, диарея, сухость слизистой оболочки полости рта, дисгевзия, боль в животе, рвота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция, псориазоподобная сыпь или обострение течения псориаза, кожная сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: системная красная волчанка, миалгия, артропатия.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: болезнь Пейрони, снижение либидо, сексуальная дисфункция.

Общие расстройства: астения/утомляемость, жажда.

Очень редко при применении глазных капель, содержащих фосфаты, сообщалось о случаях кальцификации роговицы у некоторых пациентов с серьезными повреждениями роговицы.

Протеаза вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) - фермент, необходимый для протеолитического расщепления полипротеиновых предшественников вируса на отдельные белки, входящие в состав ВИЧ, способного к инфицированию. Расщепление этих вирусных полипротеинов крайне важно для созревания инфекционного вируса. Нелфинавир связывается с активным участком протеазы ВИЧ и препятствует расщеплению полипротеинов, что приводит к образованию незрелых вирусных частиц, неспособных к инфицированию других клеток.

Противовирусная активность in vitro

Противовирусная активность нелфинавира in vitro была продемонстрирована в условиях острой и хронической ВИЧ-инфекции в линиях лимфобластных клеток, лимфоцитах периферической крови и моноцитах и макрофагах. Нелфинавир активен в отношении широкого спектра лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1 и ВИЧ-2, штамма ROD. 95% эффективная концентрация (ЕС₉₅) нелфинавира колеблется от 7 до 111 нМ (в среднем, 58 нМ). Нелфинавир оказывает аддитивный и синергический эффект в отношении ВИЧ как компонент двойных и тройных комбинированных режимов терапии, в которые входят ингибиторы обратной транскриптазы зидовудин (ZDV), ламивудин (ЗТС), диданозин (ddI),залцитабин (ddC) и ставудин (d4T), без усиления цитотоксичности последних.

Эффективность

Монотерапия нелфинавиром или комбинированная терапия с другими противоретровирусными препаратами уменьшает вирусную нагрузку и повышает число CD4 клеток у ВИЧ-1-инфицированных пациентов. Уменьшение концентрации РНК ВИЧ при монотерапии Вирасептом менее выражено и имеет более короткую продолжительность, чем на комбинированной терапии.

Возможность формирования резистентности и перекрестной резистентности

In vitro были получены изоляты ВИЧ со сниженной чувствительностью к нелфинавиру. Генотипирование варианта вируса, чувствительность которого была снижена в 9 раз, показал уникальное замещение аспартовой кислоты (D) на аспарагин (N) в протеазе ВИЧ у аминокислотного остатка 30 (D30N). В соответствии с результатами in vitro, доминирующим изменением генов протеазы ВИЧ в клинических изолятах вируса было замещение D30N, которое у ряда больных сохранялось до 44-й недели терапии. Мутации, описанные для других ингибиторов протеазы, либо не наблюдались никогда (G48V, V82F/T, I84V), либо наблюдались очень редко (L90М). Анализ аминокислотной последовательности генов протеазы, полученных от больных, взятых методом случайной выборки и в течение периода до 16 недель получавших либо монотерапию нелфинавиром, либо нелфинавир в комбинации с зидовудином и ламивудином в рамках крупных исследований, показал достоверное по сравнению с монотерапией уменьшение генотипической резистентности к нелфинавиру в том случае, если он назначался в комбинации с зидовудином и ламивудином (56% и 12%, соответственно).

Перекрестная резистентность между нелфинавиром и ингибиторами обратной транскриптазы маловероятна, поскольку эти препараты действуют на разные ферменты-мишени. Изоляты ВИЧ с высокой степенью устойчивости к зидовудину, ламивудину, невирапину и пиридиону остаются полностью чувствительными к нелфинавиру. In vitro чувствительность шести клинических изолятов вируса, содержащих замещение в положении D30N, к саквинавиру, ритонавиру, индинавиру и ампинавиру не изменялась. Перекрестная резистентность между нелфинавиром и другими ингибиторами протеазы изучалась у тех больных, у которых в ходе клинических исследований на фоне приема нелфинавира уровень РНК ВИЧ возрастал. 24 пациента, ранее получивших массивную противоретровирусную терапию ингибиторами обратной транскриптазы (среднее число препаратов = 2.9) и нелфинавиром, в среднем, в течение 59.7 недель, перевели на другой ингибитор протеазы. В момент перевода уровень РНК ВИЧ составлял 4.44 log10 копий/мл. После начала терапии новым ингибитором протеазы у 16 из 24 больных (67%) была достигнута стойкая супрессия вирусной нагрузки на протяжении 56 недель.

После того, как Вирасепт был назначен 65 больным, ранее получавшим ингибиторы обратной транскриптазы (в среднем, сменив по 4.4 препарата) и ингибиторы протеазы (по 2 препарата), у 51% вирусная нагрузка снизилась более, чем на 0.5 log10.

Препарат, содержащий фиксированную комбинацию двух действующих веществ - тафлупроста и тимолола. Оба действующие вещества снижают внутриглазное давление (ВГД), взаимно усиливая действие друг друга, в результате чего эффект снижения ВГД при применении комбинированного препарата более выражен, чем эффект каждого из действующих веществ в отдельности.

Тафлупрост - фторированный аналог простагландина F_2α. Кислота тафлупроста, являясь биологически активным метаболитом тафлупроста, обладает высокой активностью и селективностью в отношении FP-рецепторов человека (рецепторов простагландина F_2α). Данные изучения фармакодинамики (доклинические исследования) свидетельствуют о том, что тафлупрост снижает ВГД, усиливая увеосклеральный отток водянистой влаги.

Тимолола малеат является неселективным бета-адреноблокатором. Точный механизм снижения ВГД при применении тимолола малеата в настоящее время до конца не установлен, однако методы флюоресценции и тонографии указывают на то, что основное действие может быть обусловлено снижением образования внутриглазной жидкости. В то же время в некоторых исследованиях отмечалось небольшое усиление ее оттока.

Показано, что у пациентов с открытоугольной глаукомой или глазной гипертензией и средним значением ВГД до лечения 24-26 мм рт.ст. эффект снижения ВГД на фоне применения препарата Таптиком был не ниже, чем эффект, наблюдавшийся при сочетанном применении тафлупроста 0.0015% и тимолола 0.5%, а снижение среднесуточного ВГД через 6 месяцев составило 8 мм рт.ст. от исходных значений.

Кроме того, проводилось сравнение активности препарата Таптиком и соответствующих препаратов монотерапии у пациентов с открытоугольной глаукомой или офтальмогипертензией и средним значением ВГД до лечения, составлявшем 26-27 мм рт.ст. Снижение среднесуточного ВГД на фоне применения препарата Таптиком было статистически более значимо, чем таковое на фоне монотерапии тафлупростом, применявшимся 1 раз/сут утром, или тимололом, применявшимся 2 раза/сут. Через 3 месяца лечения снижение среднесуточного ВГД по сравнению с его исходным уровнем в группе препарата Таптиком составило 9 мм рт.ст. по сравнению с 7 мм рт.ст., наблюдаемыми в обеих группах монотерапии. Снижение ВГД у применявших Таптиком в течение суток колебалось между 7 и 9 мм рт.ст.

Объединенные данные этих двух клинических исследований у пациентов (n=168) с исходно высоким ВГД от 26 мм рт.ст. или выше показали, что у получавших Таптиком через 3 или 6 месяцев среднее суточное снижение ВГД составляло 10 мм рт.ст., с диапазоном от 9 до 12 мм рт.ст. в течение суток.

Фармакокинетические свойства нелфинавира изучались у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных больных, при этом существенных различий между ними не обнаружено.

Всасывание

После однократного или многократного перорального приема 500-750 мг (2 или 3 таб. по 250 мг) нелфинавира во время еды C_max препарата в плазме достигались, как правило, через 2-4 ч. После многократного приема по 750 мг через каждые 8 ч в течение 28 дней (равновесное состояние) C_max в плазме составляли 3-4 мкг/мл, а минимальные (непосредственно перед приемом следующей дозы) - 1-3 мкг/мл. После однократного приема разных доз наблюдалось концентрации нелфинавира в плазме возрастали быстрее, чем соответствующие дозы. Абсолютная биодоступность препарата не определена, однако исследование с радиоактивной меткой, с учетом большого количества метаболитов, обнаруживаемых в моче, позволило предположить, что всасывается около 78% перорально принятой дозы.

При приеме препарата во время еды его C_max в плазме и AUC постоянно были в 2-3 раза выше, чем после приема натощак. Увеличение плазменных концентраций после приема препарата во время еды не зависело от содержания жира в пище.

Распределение

У человека и животных расчетный V_d (2-7 л/кг) превышал общий объем воды в организме, что позволяет предполагать обширное проникновение нелфинавира в ткани. Хотя исследований у человека не проводилось, однократное введение С-нелфинавира в дозе 50 мг/кг крысам показало, что его концентрации в головном мозгу были ниже, чем в других тканях, однако in vitro превышали 95% эффективную противовирусную концентрацию (ЕС₉₅). В сыворотке нелфинавир в большой степени (>98%) связывается с белками.

Метаболизм

После однократного перорального приема 750 мг ¹⁴С-нелфинавира неизмененный нелфинавир составлял 82-86% радиоактивности в плазме. В плазме были найдены одинизглавных и несколько побочных метаболитов, образующихся путем окисления. Главный оксиметаболит in vitro обладает такой же противовирусной активностью, как и исходный препарат. In vitro метаболизм нелфинавира осуществляется под влиянием многочисленных изоферментов цитохрома Р-450, в т.ч. CYP3A, CUP2C19/C9 и CYP2D6.

Выведение

Показатели перорального клиренса после однократного (24-33 л/ч) и повторного приема (26-61 д/ч) указывают на умеренную и высокую печеночную биодоступность нелфинавира. T_1/2 терминальной фазы в плазме, как правило, равнялся 3.5-5 ч. Большая часть (87%) перорально принятой дозы в 750 мг, содержавшей ¹⁴С-нелфинавир, обнаруживалась в кале; радиоактивность каловых масс была обусловлена меченным нелфинавиром (22%) и его многочисленными оксиметаболитами. В моче обнаруживалось лишь 1-2% принятой дозы, причем главным образом - в виде неизмененного нелфинавира.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У детей в возрасте от 2 до 13 лет пероральный клиренс нелфинавира примерно в 2-3 раза выше, чем у взрослых. Назначение Вирасепта в виде порошка для приема внутрь или таблеток в дозах около 25-30 мг/кг 3 раза/сут во время еды позволяет достичь C_ss в плазме, аналогичных таковым у взрослых больных, получающих по 750 мг 3 раза/сут.

Всасывание

В плазме крови здоровых добровольцев концентрации кислоты тафлупроста и тимолола определялись после однократного и повторного применения в течение 8 дней препарата Таптиком в виде глазных капель (1 раз/сут), а также тафлупроста 0.0015% (1 раз/сут) и тимолола 0.5% (2 раза/сут). Было выявлено, что C_max кислоты тафлупроста в плазме крови достигается к 10 минуте после применения препарата Таптиком (T_max), с последующим ее снижением ниже порогового значения чувствительности метода (10 пг/мл) в течение примерно 30 мин. Накопление кислоты тафлупроста было ничтожно мало и на 8 день лечения средние значения показателей AUC_0-last (монотерапия: 4.45±2.57 пг×ч/мл; Таптиком : 3.6±3.7 пг×ч/мл) и С_max (монотерапия: 23.9±11.8 пг/мл; Таптиком : 18.7±11.9 пг/мл) были немного ниже при применении препарата Таптиком по сравнению с монотерапией тафлупростом. Концентрация тимолола в плазме крови после инсталляции препарата Таптиком на первый и восьмой день достигала максимума через 15 мин и 37.5 мин (медиана Т_max) соответственно. На восьмой день величина AUC_0-last тимолола (монотерапия: 5750±2440 пг×ч/мл; Таптиком : 4560±2980 пг×ч/мл) и среднее значение С_max (монотерапия: 1100±550 пг/мл; Таптиком : 840±520 пг/мл) были несколько ниже при применении препарата Таптиком , чем при монотерапии тимололом. Более низкая концентрация тимолола в плазме крови при применении препарата Таптиком объясняется его однократным применением в сутки, в то время как при монотерапии тимолол применяется 2 раза/сут.

Всасывание тафлупроста и тимолола осуществляется через роговицу. На основании результатов доклинических исследований было установлено, что проникновение тафлупроста из препарата Таптиком через роговицу было сопоставимо с его проникновением при применении тафлупроста в монотерапии 1 раз/сут, в то время как проникновение тимолола из препарата Таптиком было несколько ниже, чем при монотерапии тимололом. Величина AUC_4часа кислоты тафлупроста после инстилляции препарата Таптиком составила 7.5 нг×ч/мл и 7.7 нг×ч/мл - после инстилляции монопрепарата тафлупроста. Величина АUC_4часа тимолола после применения препарата Таптиком и препарата монотерапии составила 585 нг×ч/мл и 737 нг×ч/мл соответственно. Т_max кислоты тафлупроста составляет 60 мин, как при применении препарата Таптиком , так и в монотерапии тафлупростом, а Т_max тимолола составляет 60 мин при применении препарата Таптиком и 30 мин - в монотерапии тимололом.

Распределение

Тафлупрост

Согласно проведенным доклиническим исследованиям, распределение тафлупроста, меченого радиоизотопом, в тканях глаза позволяет предположить, что тафлупрост имеет низкое сродство к меланиновому пигменту.

Ауторадиографическое исследование показало, что самая высокая концентрация радиоактивности наблюдалась в роговице, после чего в веках, склере и радужной оболочке. Распределение радиоактивно-меченого тафлупроста в других органах было следующим: слезный аппарат, небо, пищевод, ЖКТ, почки, печень, желчный и мочевой пузырь. Связывание кислоты тафлупроста с сывороточным альбумином человека in vitro составляло 99% при концентрации 500 нг/мл кислоты тафлупроста.

Тимолол

По данным доклинических исследований, C_max тимолола с радиоактивной меткой в водянистой влаге достигается через 30 мин после однократного применения тимолола, содержащего радиоактивный ³Н изотоп (0.5% раствор: 20 мкл/глаз). Тимолол выводится из водянистой влаги значительно быстрее, чем из содержащих пигмент тканей радужной оболочки и цилиарного тела.

Метаболизм

Тафлупрост

Основным путем метаболизма тафлупроста в организме человека, подтвержденным исследованиями in vitro, является гидролиз с образованием фармакологически активного метаболита, кислоты тафлупроста, которая затем метаболизируется посредством глюкуронидации или бета-окисления. Продуктами бета-окисления являются фармакологически неактивные 1,2-динор и 1,2,3,4-тетранор кислоты тафлупроста, которые могут быть глюкуронированы или гидроксилированы. Ферментная система цитохрома Р450 не участвует в метаболизме кислоты тафлупроста. В исследовании, проведенном на тканях роговицы кролика с рафинированными энзимами, было выявлено, что основной эстеразой, отвечающей за эфирный гидролиз тафлупроста до кислоты тафлупроста, является карбоксилэстераза. Бутирилхолинэстераза также может способствовать гидролизу.

Тимолол

Тимолол метаболизируется в печени с участием изофермента CYP2D6 цитохрома Р450 с образованием неактивных метаболитов, которые выводятся преимущественно почками.

Выведение

Тафлупрост

В исследовании на крысах было установлено, что после инстилляций ³Н-тафлупроста в форме 0.005% офтальмологического раствора в оба глаза однократно в день в течение 21 дня около 87% общей радиоактивной дозы выводится через экскреторные органы. Примерно 27-38% общей дозы выводилось почками, а около 44-58% - через ЖКТ.

Тимолол

Ожидаемый Т_1/2 из плазмы крови составляет около 4 ч. После приема внутрь тимолол постепенно метаболизируется в печени, метаболиты выводятся с мочой вместе с 20% неизмененного тимолола. Данные о выведении тимолола получены при его пероральном приеме.

В исследованиях репродуктивной токсичности на крысах, в которых животные получали дозы, обеспечивавшие такую же системную экспозицию к препарату, как используемые в клинике, никаких нежелательных явлений, связанных с препаратом, не наблюдалось.

Клинические опыт применения у беременных женщин отсутствует. До появления дополнительных данных Вирасепт следует назначать при беременности только в исключительных случаях.

ВИЧ-инфицированным женщинам ни в коем случае не рекомендуется кормить детей грудью во избежание заражения их ВИЧ. Данные по экскреции нелфинавира с женским молоком отсутствуют. Исследования на лактирующих крысах показали, что нелфинавир попадает в грудное молоко. Данных об экскреции нелфинавира в грудное молоко у человека нет. Женщинам рекомендуется прекратить кормление грудью, если они получают Вирасепт.

Беременность

Отсутствуют адекватные данные о применении препарата Таптиком у беременных женщин.

Женщинам детородного возраста необходимо использовать эффективные методы контрацепции в период лечения препаратом Таптиком .

Не следует применять препарат Таптиком во время беременности, за исключением особых случаев (если отсутствуют другие способы лечения).

Тафлупрост

Отсутствуют адекватные данные о применении тафлупроста у беременных женщин. Тафлупрост может оказывать неблагоприятное фармакологическое воздействие на течение беременности и/или на развитие плода или новорожденного ребенка. В исследованиях на животных имеются данные, свидетельствующие о репродуктивной токсичности тафлупроста, в то же время, потенциальный риск его применения у человека неизвестен.

Тимолол

Адекватные данные о применении тимолола у беременных женщин отсутствуют.

Таптиком не следует применять у беременных женщин, кроме случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Информация о мерах по уменьшению системной абсорбции представлена в разделе "Режим дозирования".

В эпидемиологических исследованиях не было выявлено системных нарушений развития плода, но отмечен риск замедления внутриутробного развития в случае приема бета-адреноблокаторов внутрь. Кроме того, клинические проявления и симптомы блокады β-адренорецепторов (например, брадикардия, гипотензия, нарушения дыхания и гипогликемия) наблюдались у новорожденных, если бета-адреноблокаторы использовались до родов. В случае применения препарата Таптиком до родоразрешения, следует тщательно наблюдать за состоянием новорожденного в течение первых дней жизни.

Грудное вскармливание

Известно, что бета-адреноблокаторы проникают в грудное молоко. Однако маловероятно, что при применении тимолола в составе глазных капель в рекомендуемых терапевтических дозах, достаточные количества вещества могут проникать в грудное молоко, чтобы вызвать симптомы блокады β-адренорецепторов у грудного ребенка. Информация о мерах по уменьшению системной абсорбции представлена в разделе "Режим дозирования".

Отсутствуют данные об экскреции тафлупроста или его метаболитов в грудное молоко человека. Имеющиеся токсикологические данные у животных свидетельствуют о возможной экскреции тафлупроста и его метаболитов в грудное молоко. Однако маловероятно, что при применении тафлупроста в составе глазных капель в рекомендуемых терапевтических дозах, достаточные количества вещества проникнут в грудное молоко, чтобы вызвать клинические симптомы у грудного ребенка. С целью предосторожности не рекомендуется грудное вскармливание детей, если матери требуется терапия препаратом Таптиком .

Фертильность

Отсутствуют данные о влиянии препарата Таптиком на фертильность (способность к деторождению) у человека.

Дети до 13 лет включительно: по 25-30 мг/кг 3 раза/сут. Детям, которые не могут глотать таблетки, Вирасепт можно назначать в виде порошка для приема внутрь.

Безопасность и эффективность нелфинавира у детей младше 2 лет не установлена.

Нелфинавир метаболизируется и выводится, в основном, печенью. Следовательно, необходимо соблюдать осторожность при назначении Вирасепта больным с нарушением функции печени.

С мочой выводится лишь 1-2% дозы Вирасепта, следовательно, нарушение функции почек вряд ли повлияет на концентрации нелфинавира в плазме.

Безопасность и эффективность нелфинавира у детей младше 2 лет не установлена.

Имеются сообщения об увеличении частоты кровотечений, в т.ч. спонтанных подкожных гематом и гемартрозов у больных гемофилией, получающих ингибиторы протеазы. Некоторым больным приходилось назначать фактор VIII. Более, чем в половине описанных случаев лечение ингибитором протеазы продолжали или вначале прерывали, а затем возобновляли. Предполагается наличие причинной связи между ингибиторами протеазы и данным типом побочных действий, хотя ее механизм неясен. Следовательно, больных гемофилией необходимо предупреждать о возможном повышении риска кровотечений.

У больных, получающих ингибиторы протеазы, описаны случаи впервые выявленного сахарного диабета, гипергликемии и ухудшения компенсации уже имеющегося сахарного диабета. Иногда гипергликемия была очень высокой, в ряде случаев ей сопутствовал кетоацидоз. У многих из этих больных имели место сопутствующие состояния и заболевания, требовавшие применения препаратов, которые также могли способствовать развитию сахарного диабета или гипергликемии. Причинная связь между применением ингибиторов протеазы и развитием гипергликемии и диабета не установлена.

При физикальном осмотре больных следует обращать внимание на признаки перераспределения жировой клетчатки. Необходимо помнить об определении липидов сыворотки и глюкозы крови. Механизм развития этих нежелательных явлений и их отдаленные последствия, в т. ч. повышение риска сердечно-сосудистых заболеваний, пока неясны.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении Вирасепта одновременно с индукторами, ингибиторами или субстратами изофермента CYP3A4; при этом может потребоваться коррекция дозы препаратов.

Системные эффекты

Как и другие офтальмологические препараты, тафлупрост и тимолол абсорбируются системно. В связи с наличием в составе препарата бета-адренергического компонента тимолола могут развиться такие же нежелательные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы и органов дыхания, как при применении системных бета-адреноблокаторов. Частота развития системных нежелательных реакций после местного применения глазных капель ниже, чем после системного введения. Информация о мерах по снижению системной абсорбции представлена в разделе "Режим дозирования".

Нарушения со стороны сердца

У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, ИБС, стенокардия Принцметала, сердечная недостаточность) и артериальной гипотензией необходимо тщательно оценить потребность в терапии бета-адреноблокаторами и рассмотреть возможность применения препаратов других групп. Необходимо проводить наблюдение за состоянием пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями с целью своевременного выявления симптомов ухудшения заболеваний и нежелательных реакций. В связи со своим отрицательным влиянием на скорость проведения импульса бета-адреноблокаторы следует с осторожностью использовать у пациентов с AV-блокадой I степени.

Нарушения со стороны сосудов

Необходимо с осторожностью использовать препарат у пациентов с тяжелым нарушением периферического кровообращения (например, тяжелые формы болезни Рейно или синдрома Рейно).

Нарушения со стороны органов дыхания

После применения некоторых офтальмологических бета-адреноблокаторов может повыситься риск нежелательных реакций со стороны органов дыхания, включая случаи смерти в результате бронхоспазма у пациентов с бронхиальной астмой. У пациентов с легкой/умеренной степенью ХОБЛ Таптиком следует применять с осторожностью, и только если ожидаемая польза его применения перевешивает возможный риск.

Гипогликемия/сахарный диабет

Бета-адреноблокаторы необходимо с осторожностью применять у пациентов, подверженных спонтанной гипогликемии, или у пациентов с лабильным течением сахарного диабета, т.к. бета-адреноблокаторы могут маскировать признаки и симптомы острой гипогликемии.

Гипертиреоз

Бета-адреноблокаторы также могут маскировать признаки гипертиреоза. Резкая отмена терапии бета-адреноблокатором может приводить к ухудшению симптомов заболевания.

Заболевания роговицы

Офтальмологические бета-адреноблокаторы могут способствовать развитию синдрома сухого глаза. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с заболеваниями роговицы.

Другие бета-адреноблокаторы

Влияние на внутриглазное давление или известные эффекты системной блокады β-адренорецепторов может усиливаться при применении тимолола (одно из действующих веществ препарата Таптиком ) у пациентов, уже получающих системный бета-адреноблокатор. Следует тщательно контролировать состояние таких больных. Не рекомендуется использовать два местных бета-адреноблокатора одновременно.

Закрытоугольная глаукома

У пациентов с закрытоугольной глаукомой первоочередной целью терапии является открытие угла передней камеры глаза. Это требует сужения зрачка миотическим препаратом. Тимолол оказывает минимальный эффект на зрачок или вовсе не оказывает. Когда тимолол используется для уменьшения повышенного внутриглазного давления при закрытоугольной глаукоме, его следует применять в сочетании с миотическим средством, а не в виде монотерапии.

Анафилактические реакции

При применении бета-адреноблокаторов пациенты с атопией в анамнезе или тяжелой анафилактической реакцией на ряд аллергенов в анамнезе могут сильнее реагировать на повторное введение таких аллергенов и не реагировать на обычные дозы адреналина, использующегося для лечения анафилактических реакций.

Отслойка сосудистой оболочки

Сообщилось о случаях отслойки сосудистой оболочки при применении препаратов, подавляющих продукцию водянистой влаги (например, тимолол, ацетазоламид) после фистулизирующих операций.

Общая анестезия

Офтальмологические бета-адреноблокаторы могут блокировать эффекты системных агонистов β-адренорецепторов, например, адреналина. Анестезиолога необходимо проинформировать о применении пациентом тимолола.

До начала терапии пациентов следует проинформировать о возможном чрезмерном росте ресниц, потемнении кожи век и усилении пигментации радужной оболочки глаза, которые связаны с терапией тафлупростом. Некоторые из этих изменений могут быть постоянными, и это может привести к различиям во внешнем виде глаз, если только один глаз подвергался лечению.

Изменение пигментации радужной оболочки происходит медленно и в течение нескольких месяцев может оставаться незаметным. Изменение цвета глаз наблюдается преимущественно у пациентов с радужными оболочками смешанных цветов, например, если глаза коричнево-голубые, серо-коричневые, желто-коричневые или зелено-коричневые. Лечение только одного глаза может привести к стойкой гетерохромии.

При несоблюдении правил хранения глазных препаратов возможна их бактериальная контаминация, что может привести к развитию бактериальных инфекций органа зрения, потенциально способных привести к значительному ухудшению зрения или его утрате.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние препарата Таптиком на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не изучалось. Как и при применении любых других офтальмологических средств, после применения препарата может возникнуть кратковременное затуманивание зрения, поэтому необходимо воздержаться от управления транспортными средствами и выполнения видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, до восстановления зрения.

Нелфинавир метаболизируется частично системой CYP3A. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении индукторов CYP3A или потенциально токсичных препаратов, которые сами метаболизируются с помощью CYP3A. По данным, полученным invitro, в терапевтических концентрациях нелфинавир вряд ли подавляет активность других изоферментов цитохрома Р450.

Другие противоретровирусные препараты

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Клинически значимых взаимодействий между нелфинавиром и нуклеозидными аналогами (особенно зидовудином + ламивудином, ставудином и ставудином + диданозином) не наблюдалось. Поскольку диданозин рекомендуется принимать на пустой желудок, Вирасепт следует принимать во время еды через 1 ч после диданозина или более, чем за 2 ч до приема диданозина.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Клинического взаимодействия между Вирасептом и эфавиренцем не отмечалось. Одновременное назначение этих препаратов увеличивает AUC нелфинавира на 20%, при этом AUC эфавиренза не изменяется. Коррекция дозы при их одновременном приеме не требуется.

Одновременный прием делавирдина и нелфинавира сопровождался удвоением экспозиции к нелфинавиру и уменьшением экспозиции к делавирдину на 40%. Безопасность этой комбинации не установлена.

Другие ингибиторы протеазы

Одновременный прием ритонавира и Вирасепта приводил к увеличению AUC нелфинавира на 152% и весьма незначительному изменению AUC ритонавира. В настоящее время данных по эффективности и безопасности этой комбинации нет.

Одновременный прием Вирасепта и индинавира приводил к увеличению AUC нелфинавира на 83%, AUC индинавира - на 51%. В настоящее время данных по эффективности и безопасности этой комбинации нет.

Одновременный прием Вирасепта и саквинавира в мягких желатиновых капсулах (Фортовазы) приводил к увеличению AUC нелфинавира на 18%, AUC саквинавира - в 4 раза. Если Вирасепт назначают в комбинации с саквинавиром в твердых желатиновых капсулах (Инвиразой) в рекомендовашюх дозах по 600 мг 3 раза/сут, коррекция дозы не требуется.

Индукторы ферментов метаболизма

Рифампин уменьшает AUC нелфинавира на 82%. Другие мощные индукторы CYP3A (невирапин, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин) также могут уменьшить концентрации нелфинавира в плазме. Если больному, принимающему Вирасепт, необходимо лечение вышеназванными препаратами, врач должен искать им альтернативу. Одновременное назначение Вирасепта и рифабутина приводит к уменьшению AUC нелфинавира на 32% и к увеличению AUC рифабутина примерно на 200%. При одновременном приеме Вирасепта и рифабутина дозу последнего нужно уменьшить наполовину.

Ингибиторы ферментов метаболизма

Одновременное назначение Вирасепта и сильного ингибитора CYP3A, кетоконазола, сопровождалось увеличением AUC нелфинавира на 35%. Это изменение не считается клинически значимым, поэтому коррекция дозы при одновременном назначении этих препаратов не требуется. С учетом метаболических особенностей, ожидать клинически значимых лекарственных взаимодействий с другими специфическими ин гибиторами CYP3A (флюконазолом, итраконазолом, кларитромицином, эритромицином) не приходится, однако исключить такую возможность нельзя.

Другие возможные взаимодействия

Вирасепт повышает концентрации терфенадина в плазме, следовательно, их не следует назначать одновременно во избежание тяжелых или угрожающих жизни аритмий. Поскольку вероятны аналогичные взаимодействия с астемизолом и цизапридом, Вирасепт не следует назначать одновременно и с этими препаратами. Хотя специальных исследований на эту тему не проводилось, мощные седативные средства, метаболизирующиеся CYP3A, например, триазолам или мидазолам, также не следует применять вместе с Вирасептом, поскольку их седативный эффект может удлиняться. Вирасепт может увеличивать плазменные концентрации других веществ, являющихся субстратами для CYP3A (например, блокаторов кальциевых каналов), следовательно, в таких случаях больных нужно тщательно наблюдать на предмет признаков токсичности этих препаратов.

Оральные контрацептивы

Прием Вирасепта по 750 мг 3 раза/сут и комбинированного орального контрацептива, содержавшего 400 мкг норэтиндрона и 35 мкг 17-α-этинилэстрадиола на протяжении 7 дней сопровождалось снижением AUC этинилэстрадиола на 47%, a AUC норэтиндрона - на 18%. Следует рассмотреть вопрос о применении других мер контрацепции.

Клинические исследования по изучению взаимодействия препарата не проводились.

Возможно снижение АД и/или появление клинически выраженной брадикардии в случае одновременного применения офтальмологических препаратов, содержащих бета-адреноблокаторы, и системного применения блокаторов медленных кальциевых каналов, других бета-адреноблокаторов, антиаритмических препаратов (включая амиодарон), сердечных гликозидов, парасимпатомиметиков, гуанетидина.

Прием бета-адреноблокаторов внутрь может приводить к усилению рикошетной артериальной гипертензии, наблюдающейся при отмене клонидина.

При одновременном применении ингибиторов изофермента CYP2D6 (например, хинидина, флуоксетина, пароксетина) и тимолола сообщалось об усилении системного действия бета-адреноблокатора (снижение ЧСС, депрессия).

При одновременном применении офтальмологических препаратов, содержащих бета-адреноблокатор и адреналин (эпинефрин), в отдельных случаях отмечалось расширение зрачка.

Данные об острой передозировке Вирасепта у человека ограничены. Специфического антидота при передозировке Вирасепта нет. По показаниям, невсосавшийся препарат удаляют, вызывая рвоту или промыванием желудка. Для удаления невсосавшегося препарата целесообразно назначить активированный уголь. Поскольку нелфинавир в высокой степени связывается с белками, диализ вряд ли будет устранять значительные количества препарата из крови.

О случаях передозировки препарата Таптиком не сообщалось. При закапывании препарата в глаз возникновение симптомов передозировки маловероятно.

Симптомы: были сообщения о непреднамеренной передозировке тимолола, которая привела к развитию системных эффектов, схожих с таковыми при системном применении бета-адреноблокаторов, а именно, головокружение, головная боль, одышка, брадикардия, бронхоспазм и остановка сердца.

Лечение: если возникли симптомы передозировки при применении препарата Таптиком , необходимо проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. Выведение тимолола при гемодиализе замедлено.