Вирдел и Тетрациклин

Взрослые

• лечение опоясывающего лишая (Herpes zoster);
• лечение инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных ВПГ типа 1 и 2 (включая впервые выявленный генитальный герпес, рецидивирующий генитальный герпес (Herpes genitalis) и лабиальный герпес (Herpes labialis);
• профилактика (супрессия) рецидивов инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных ВПГ типа 1 и 2 (включая генитальный герпес);
• снижение риска передачи генитального герпеса здоровому партнеру.

Взрослые и подростки 12 лет и старше

• профилактика цитомегаловирусной инфекции, возникающей при трансплантации органов.

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к тетрациклину микроорганизмами: пневмония и инфекции дыхательных путей, вызванные Mycoplasma pneumoniae, инфекции дыхательных путей, вызванные Haemophilus influenzae и Klebsiella spp., бактериальные инфекции органов мочевыделительной и половой системы, инфекции кожи и мягких тканей, язвенно-некротический гингивостоматит, конъюнктивит, угревая сыпь, актиномикоз, кишечный амебиаз, сибирская язва, бруцеллез, бартонеллез, шанкроид, холера, хламидиоз, неосложненная гонорея, паховая гранулема, венерическая лимфогранулема, листериоз, чума, пситтакоз, везикулезный риккетсиоз, пятнистая лихорадка Скалистых гор, сыпной тиф, сифилис, трахома, туляремия, фрамбезия.

Внутрь, независимо от приема пищи.

Лечение опоясывающего лишая (лечение рекомендуется начинать при появлении первых симптомов).

Взрослые - по 1000 мг 3 раза/сут в течение 7 дней.

Лечение инфекций, вызванных ВПГ (лечение рекомендуется начинать в продромальном периоде или при появлении первых симптомов).

Взрослые - по 500 мг 2 раза/сут. При рецидиве герпеса курс лечения – 3-5 дней; при необходимости курс лечения может быть продлен до 10 дней.

При лабиальном герпесе возможен также прием валацикловира в дозе 2 г 2 раза/сут (вторую дозу следует принимать приблизительно через 12 ч, но не ранее, чем через 6 ч после приема первой дозы); курс лечения - 1 день. Лечение рекомендуется начинать при появлении самых ранних симптомов лабиального герпеса, таких как покалывание, зуд, жжение.

Профилактика (супрессия) рецидивов инфекций, вызванных ВПГ

Взрослые

Пациенты с нормальным иммунным статусом - по 500 мг 1 раз/сут, пациенты с иммунодефицитом - по 500 мг 2 раза/сут.

Снижение риска передачи генитального герпеса здоровому партнеру

Для снижения риска передачи генитального герпеса здоровому партнеру у гетеросексуальных взрослых пациентов с сохраненным иммунитетом и с числом обострений до 9 в год: по 500 мг 1 раз/сут в течение года и более каждый день при регулярных половых контактах. Данные о профилактике инфицирования в других популяциях больных отсутствуют.

Профилактика цитомегаловирусной инфекции после трансплантации

Взрослые и подростки в возрасте от 12 лет и старше - по 2 г 4 раза/сут. Лечение рекомендуется начинать как можно раньше после трансплантации. Дозу следует снижать в зависимости от КК. Курс лечения – 90 дней (у пациентов с высоким риском развития инфекций может быть продлен).

У пожилых пациентов коррекции дозы не требуется, за исключением значительного нарушения функции почек.

При хронической почечной недостаточности режим дозирования устанавливают в зависимости от КК и показаний.

Лечение опоясывающего лишая: КК 15-30 мл/мин - по 1 г 2 раза/сут; КК менее 15 мл/мин - по 1 г 1 раз/сут.

Лечение инфекций, вызванных ВПГ: КК менее 15 мл/мин - по 500 мг 1 раз/сут.

Лечение лабиального герпеса: КК 31-49 мл/мин - по 1 г 2 раза/сут в течение 1 дня; КК 15-30 мл/мин - по 500 мг 2 раза/сут в течение 1 дня; КК менее 15 мл/мин - 500 мг однократно.

Профилактика (супрессия) рецидивов инфекций, вызванных ВПГ

Взрослые пациенты с нормальным иммунным статусом: КК менее 15 мл/мин - по 250 мг 1 раз/сут, взрослые пациенты с иммунодефицитом: КК менее 15 мл/мин - по 500 мг 1 раз/сут.

Снижение риска передачи генитального герпеса здоровому партнеру: КК менее 15 мл/мин - по 250 мг 1 раз/сут.

Профилактика цитомегаловирусной инфекции после трансплантации

Взрослые и подростки в возрасте от 12 лет и старше: КК 75 мл/мин и более - по 2 г 4 раза/сут; КК от 50 до менее 75 мл/мин - по 1.5 г 4 раза/сут; КК от 25 до менее 50 мл/мин - по 1.5 г 3 раза/сут; КК от 10 до менее 25 мл/мин - по 1.5 г 2 раза/сут; КК менее 10 мл/мин или у пациентов, находящихся на гемодиализе - по 1.5 г 1 раз/сут.

Пациентам, находящимся на гемодиализе, препарат рекомендуется принимать сразу после процедуры гемодиализа в такой же дозе, как пациентам с КК менее 15 мл/мин.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов со слабо или умеренно выраженным циррозом печени (синтетическая функция печени сохранена) коррекции дозы не требуется. При исследовании фармакокинетики у пациентов с тяжелым циррозом печени (с нарушением синтетической функции печени и наличием шунтов между портальной системой и общим сосудистым руслом) также не получено данных, свидетельствующих о необходимости коррекции режима дозирования; однако клинический опыт применения валацикловира у этой категории пациентов органичен.

При приеме внутрь разовая доза для взрослых может составлять от 300 мг до 1.5 г в зависимости от показаний, функции почек и применяемой схемы лечения.

Детям старше 8 лет - по 20-25 мг/кг каждые 6 ч.

• ВИЧ-инфекция при содержании CD4+-лимфоцитов менее 100/мкл;
• детский возраст (до 12 лет – для профилактики цитомегаловирусной инфекции при трансплантации органов, до 18 лет – по другим показаниям);
• повышенная чувствительность к валацикловиру, ацикловиру, а также к другим компонентам, входящим в состав препарата.

С осторожностью: печеночная/почечная недостаточность, клинически выраженные формы ВИЧ-инфекции; беременность, период лактации; пожилой возраст; гипогидратация, одновременный прием нефротоксичных препаратов.

Повышенная чувствительность к тетрациклину, лейкопения, почечная недостаточность (КК<50-10 мл/мин), беременность, период грудного вскармливания, детский возраст до 8 лет.

С осторожностью

Почечная недостаточность (КК>80-50 мл/мин).

По частоте возникновения побочные эффекты разделены на следующие категории: очень часто (≥10%), часто (≥1% и <10%), нечасто (≥0.1% и <1%), редко (≥0.01% и <0.1%), очень редко (<0.01%).

Со стороны ЦНС: часто - головная боль; редко - головокружение, спутанность сознания, галлюцинации, нарушение умственных способностей; очень редко - возбуждение, тремор, атаксия, дизартрия, психотические симптомы, судороги, энцефалопатия, кома.

Перечисленные симптомы обратимы и обычно наблюдаются у больных с нарушением функции почек или на фоне других предрасполагающих состояний.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота; редко - дискомфорт в животе, рвота, диарея; очень редко - обратимые нарушения функциональных печеночных проб, которые иногда расценивают как проявления гепатита.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь, фотосенсибилизация; редко - зуд.

Аллергические реакции: очень редко - крапивница, ангионевротический отек, анафилактические реакции.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - нарушение функции почек; очень редко - острая почечная недостаточность, почечная колика. Почечная колика может быть связана с нарушением функции почек.

Со стороны органов кроветворения: очень редко - лейкопения, тромбоцитопения.

Прочие: у пациентов с тяжелыми нарушениями иммунитета, особенно у взрослых пациентов на поздней стадии СПИД, получающих валацикловир в высоких дозах (8 г/сут ежедневно) в течение длительного времени, наблюдались случаи почечной недостаточности, микроангиопатической гемолитической анемии и тромбоцитопении (иногда в сочетании). Подобные осложнения были отмечены у пациентов с такими же заболеваниями, но не получающих валацикловир.

Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, рвота, диарея, тошнота, глоссит, эзофагит, гастрит, изъявления желудка и двенадцатиперстной кишки, гипертрофия сосочков языка, дисфагия, гепатотоксическое действие, повышение активности печеночных трансаминаз, панкреатит, стоматит, колит, кишечный дисбактериоз.

Со стороны нервной системы: повышение внутричерепного давления, головная боль, головокружение или неустойчивость.

Со стороны органов кроветворения: гемолитическая анемия, тромбоцитопения, нейтропения.

Со стороны мочевыделительной системы: азотемия, гиперкреатининемия.

Аллергические реакции: макулопапулезная сыпь, гиперемия кожи, ангионевротический отек, анафилактоидные реакции, лекарственная системная красная волчанка (СКВ), фотосенсибилизация, эозинофилия, эксфолиативный дерматит, лихорадка, крапивница, артралгия, перикардит

Иммунологические реакции: ангионевротический отек, анафилактоидные реакции, лекарственная системная красная волчанка, эозинофилия, лихорадка, крапивница, артралгия, перикардит.

Со стороны кожных покровов: макулопапулезная сыпь, гиперемия кожи, фотосенсибилизация, эксфолиативный дерматит.

Прочие: суперинфекция, кандидоз, гиповитаминоз В, гипербилирубинемия, изменение цвета зубной эмали у детей.

Противовирусный препарат. Специфический нуклеозидный ингибитор ДНК-полимеразы вирусов герпеса. В организме человека быстро превращается в ацикловир и L-валин; в результате фосфорилирования из ацикловира образуется активный ацикловиртрифосфат, который конкурентно подавляет вирусную ДНК-полимеразу, и, будучи аналогом пуринового нуклеозида (гуанина), встраивается в вирусную ДНК, что приводит к полному разрыву цепи, прекращению синтеза ДНК и блокированию репликации вируса. Первый этап фосфорилирования происходит под влиянием вирусоспецифического фермента (для вирусов Herpes simplex типа 1 и 2, Varicella zoster – вирусная тимидинкиназа, которую обнаруживают только в клетках, инфицированных вирусом). Для цитомегаловируса (ЦМВ) селективность препарата обусловлена тем, что фосфорилирование частично опосредовано продуктом гена фосфотрансферазы UL97. Препарат активен in vitro в отношении вирусов простого герпеса (ВПГ) типа 1 и 2, вируса опоясывающего лишая, вируса Эпштейна-Барр, ЦМВ и вируса герпеса человека 6 типа.

У пациентов с сохраненным иммунитетом вирусы Herpes simplex и Varicella zoster с пониженной чувствительностью к валацикловиру встречаются крайне редко (менее 0.1%), но иногда могут быть обнаружены у пациентов с тяжелыми нарушениями иммунитета, например, с трансплантатом костного мозга, у получающих химиотерапию по поводу злокачественных новообразований и у ВИЧ-инфицированных.

Антибиотик широкого спектра действия. Оказывает бактериостатическое действие за счет подавления синтеза белка возбудителей вследствие нарушения образования комплекса между транспортной РНК и рибосомой.

Активен в отношении грамположительных микроорганизмов: Staphylococcus spp. (в т.ч. Staphylococcus aureus, включая штаммы, продуцирующие пенициллиназу), Streptococcus pneumoniae, Listeria spp., Bacillus anthracis, Clostridium spp., Actinomyces israelii; грамотрицательных микроорганизмов: Haemophilus influenzae, Haemophilus ducreyi, Bordetella pertussis, Escherichia coli, Enterobacter spp. (включая Enterobacter aerogenes), Acinetobacter spp., Klebsiella spp., Salmonella spp., Shigella spp., Yersinia pestis, Francisella tularensis, Bartonella bacilliformis, Vibrio cholerae, Vibrio fetus, Rickettsia spp, Brucella spp. (в комбинации со стрептомицином); в случае противопоказаний к применению препаратов группы пенициллинов - Clostridium spp., Neisseria gonorrhoeae, Actinomyces spp; активен также в отношении Calymmatobacterium granulomatis, Chlamydia trachomatis, Chlamydia psittaci, Mycoplasma pneumoniae, Treponema spp., Entamoeba spp.

К тетрациклину устойчивы Pseudomonas aeruginosa, Proteus spp., Serratia spp., большинство штаммов Bacteroides fragilis, большинство грибов, вирусы, Streptococcus pyogenes, Streptococcus faecalis.

Всасывание

После приема внутрь хорошо абсорбируется из ЖКТ. При участии фермента печени валацикловиргидролазы быстро и практически полностью превращается в ацикловир и L-валин. Биодоступность (в пересчете на ацикловир) при приеме в дозе 1000 мг составляет 54% и не зависит от приема пищи. После применения валацикловира в дозе 1 г 4 раза/сут AUC примерно равна AUC при в/в введении ацикловира в дозе 5 мг каждые 8 ч. C_max в плазме после однократного приема 1 г - 15-25 мкмоль/мл, время достижения C_max – 1.6-2.1 ч; через 3 ч неметаболизированный валацикловир в плазме не определяется.

Распределение

Связывание с белками плазмы валацикловира - 13-18%, ацикловира - 9-33%.

Ацикловир широко распределяется в тканях и жидкостях организма, включая головной мозг, печень, матку, слизистую оболочку и секрет влагалища, сперму, спинномозговую жидкость (50% от концентрации в плазме), жидкость герпетических пузырьков. Проникает через плаценту и в грудное молоко.

Метаболизм

Метаболизм валацикловира/ацикловира не связан с ферментами цитохрома P450.

После повторного применения валацикловира у пациентов с нормальной функцией почек ацикловир не кумулирует.

Выведение

T_1/2 валацикловира у пациентов с нормальной функцией почек - менее 30 мин; ацикловира – 2.5-3.3 ч.

Выводится почками (45,6%), преимущественно в виде ацикловира (более 80% дозы) и его метаболита 9-карбоксиметоксиметилгуанина, менее 1% - в неизмененном виде; и через кишечник (47.12%) в течение 96 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

T_1/2 валацикловира при терминальной стадии хронической почечной недостаточности - 14 ч, у пожилых пациентов (65-83 лет) – 3.3-3.7 ч.

У пациентов, находящихся на гемодиализе, Т_1/2 около 4 ч; во время 4-часовой процедуры удаляется около 30% препарата. При перитонеальном диализе препарат удаляется в меньшей степени.

После приема внутрь абсорбция - 75-77 %, при приеме пищи снижается, связывание с белками плазмы - 55-65%.
Время достижения C_max при пероральном приеме — 2-3 ч (для достижения терапевтической концентрации может потребоваться 2-3 дня). В течение последующих 8 ч концентрация постепенно снижается. C_max - 1.5-3.5 мг/л (для достижения лечебного эффекта достаточно концентрации 1 мг/л). В организме распределяется неравномерно: C_max определяется в печени, почках, легких и в органах с хорошо развитой РЭС - селезенке, лимфатических узлах. Концентрация в желчи в 5-10 раз выше, чем в сыворотке крови. В тканях щитовидной и предстательной железы концентрация тетрациклина соответствует обнаруживаемой в плазме; в плевральной, асцитической жидкости, слюне, грудном молоке женщин - 60-100% концентрации в плазме. В больших количествах накапливается в костной ткани, тканях опухолей, в дентине и эмали молочных зубов. Плохо проникает через ГЭБ. При интактных мозговых оболочках в спинномозговой жидкости не определяется или обнаруживается в незначительном количестве (5-10% от концентрации в плазме). У пациентов с заболеваниями ЦНС, особенно при воспалительных процессах в оболочках мозга, концентрация в спинномозговой жидкости составляет 8-36% концентрации в плазме. Проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком. V_d - 1.3-1.6 л/кг. Незначительно метаболизируется в печени. T_1/2 6-11 ч, при анурии - 57-108 ч. В моче обнаруживается в высокой концентрации через 2 ч после введения и сохраняется в течение 6-12 ч; за первые 12 ч почками выводится до 10-20% дозы. В меньших количествах (5-10% общей дозы) выводится с желчью в кишечник, где происходит частичное обратное всасывание, что способствует длительной циркуляции активного вещества в организме (кишечно-печеночная циркуляция). Выведение через кишечник - 20-50%. При гемодиализе удаляется медленно.

Имеются ограниченные данные по применению валацикловира при беременности. Валацикловир применяют только в тех случаях, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода. Зарегистрированные данные об исходе беременности у женщин, принимавших валацикловир или ацикловир, не показали увеличения числа врожденных дефектов у их детей по сравнению с общей популяцией. Поскольку в регистр включено небольшое количество женщин, принимавших валацикловир при беременности, то достоверных и определенных заключений о безопасности применения валацикловира при беременности сделать нельзя.

Ацикловир, основной метаболит валацикловира, выделяется с грудным молоком. При приеме матерью валацикловира внутрь в дозе 500 мг 2 раза/сут ребенок подвергнется такому же воздействию ацикловира, как при приеме его внутрь в дозе около 0.61 мг/кг/сут. Период полувыведения ацикловира из грудного молока такой же, как из плазмы крови. Валацикловир в неизмененном виде не определялся в плазме матери, грудном молоке или в моче ребенка. Валацикловир следует назначать с осторожностью кормящим женщинам. Однако в/в введение ацикловира в дозе 30 мг/кг/сут используется у новорожденных для лечения заболеваний, вызванных вирусом простого герпеса.

Наружное применение тетрациклина при беременности и в период грудного вскармливания не рекомендуется. В небольших количествах возможно проникновение тетрациклина в общее кровяное русло и через плаценту к плоду. Может выделяться с грудным молоком.

У пациентов пожилого возраста применять с учетом состояния функции почек.

У пациентов с риском дегидратации, особенно больных пожилого возраста, необходимо поддерживать адекватный водно-электролитный баланс.

Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами с нарушением функции почек и пожилыми пациентами в связи с более высоким риском развития нежелательных явлений со стороны ЦНС, острой почечной недостаточности и риском передозировки у данной категории пациентов.

У пациентов с хронической почечной недостаточностью рекомендуется часто определять клиренс креатинина, особенно, в период, когда функция почек быстро меняется (в частности, сразу после трансплантации или приживления трансплантата), при этом доза валацикловира корректируется в соответствии с показателями клиренса креатинина. При отсутствии выраженных нарушений функции почек, коррекции режима дозирования не требуется.

Необходимо с осторожностью применять валацикловир (особенно в дозах, превышающих 4 мг/сут) одновременно с лекарственными препаратами, которые конкурируют с ацикловиром за путь элиминации, а также с препаратами, нарушающими функцию почек.

Нет данных о применении валацикловира в высоких дозах (4 г/сут и более) у пациентов с заболеваниями печени, поэтому следует с осторожностью назначать препарат в высоких дозах этой категории пациентов.

Валацикловир снижает риск передачи генитального герпеса у гетеросексуальных взрослых пациентов с сохраненным иммунитетом. Данные о профилактике инфицирования в других популяциях больных отсутствуют.

Валацикловир снижает риск передачи генитального герпеса, но не исключает его полностью и не приводит к полному излечению. Во время терапии валацикловиром пациент должен принять меры для обеспечения безопасности партнера при половых контактах.

Прием препарата в высоких дозах в течение длительного времени при состояниях, сопровождающихся выраженным иммунодефицитом (трансплантация костного мозга, клинически выраженные формы ВИЧ-инфекции, трансплантация почки), приводил к развитию тромбоцитопенической пурпуры и гемолитико-уремическому синдрому, вплоть до летального исхода.

При возникновении побочных эффектов со стороны ЦНС (в т.ч. ажитации, галлюцинаций, спутанности сознания, бреда, судорог и энцефалопатии) препарат отменяют.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При оценке способности пациента управлять автомобилем и другими механизмами следует учитывать клиническое состояние пациента и профиль побочных реакций валацикловира.

При длительном применении необходимо периодически контролировать функции почек, печени, органов кроветворения.

Может маскировать проявления сифилиса, в связи с чем, при возможности смешанной инфекции, необходимо ежемесячное проведение серологического анализа на протяжении 4 мес.

Все тетрациклины образуют стойкие комплексы с ионами кальция в любой костнообразующей ткани. В связи с этим прием в период развития зубов может стать причиной долговременного окрашивания зубов в желто-серо-коричневый цвет, а также гипоплазии эмали.

В период лечения для профилактики гиповитаминоза следует применять витамины группы B, K, пивные дрожжи.

Тетрациклин нельзя принимать одновременно с молоком и другими молочными продуктами, т.к. при этом нарушается абсорбция антибиотика.

В связи с возможным развитием фотосенсибилизации необходимо ограничение инсоляции.

Циметидин и пробенецид (блокаторы канальцевой секреции) повышают AUC ацикловира и уменьшают его почечный клиренс. У пациентов с нормальным КК коррекции режима дозирования не требуется, т.к. ацикловир обладает широким терапевтическим диапазоном.

Нефротоксичные лекарственные средства (в т.ч. циклоспорин, такролимус) повышают риск развития нарушения функции почек.

Ацикловир выводится из организма с мочой в основном в неизмененном виде путем активной канальцевой секреции. При одновременном приеме валацикловира и препаратов, конкурирующих за данный механизм выведения, возможно повышение уровня ацикловира или обоих препаратов (или их метаболитов). Было отмечено повышение AUC ацикловира и неактивного метаболита микофенолата мофетила при одновременном применении этих препаратов.

Фармакокинетика валацикловира не меняется при одновременном приеме с дигоксином, алюминий/магнийсодержащими антацидами, тиазидными диуретиками.

Препараты, содержащие ионы металлов (антациды, препараты, содержащие железо, магний, кальций), образуют с тетрациклином неактивные хелаты, в связи с чем необходимо избегать их одновременного назначения.

Необходимо избегать комбинации с пенициллинами, цефалоспоринами, оказывающими бактерицидное действие и являющимися антагонистами бактериостатических антибиотиков (в т.ч. тетрациклина).

При одновременном применении тетрациклина с ретинолом возможно развитие внутричерепной гипертензии.

При одновременном применении с колестирамином или колестиполом отмечается нарушение всасывания тетрациклина.

Химотрипсин повышает концентрацию и продолжительность циркуляции тетрациклина в организме.

В связи с подавлением кишечной микрофлоры снижает протромбиновый индекс (требует снижения дозы непрямых антикоагулянтов).

Снижает эффективность эстрогенсодержащих пероральных контрацептивов и увеличивает риск развития кровотечений "прорыва".

Симптомы: острая почечная недостаточность и нарушения со стороны ЦНС (спутанность сознания, галлюцинации, возбуждение, судороги, кома); возможны тошнота, рвота.

Лечение: гемодиализ (при острой почечной недостаточности и анурии).