Вирдел и Топотекан

Взрослые

• лечение опоясывающего лишая (Herpes zoster);
• лечение инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных ВПГ типа 1 и 2 (включая впервые выявленный генитальный герпес, рецидивирующий генитальный герпес (Herpes genitalis) и лабиальный герпес (Herpes labialis);
• профилактика (супрессия) рецидивов инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных ВПГ типа 1 и 2 (включая генитальный герпес);
• снижение риска передачи генитального герпеса здоровому партнеру.

Взрослые и подростки 12 лет и старше

• профилактика цитомегаловирусной инфекции, возникающей при трансплантации органов.

• мелкоклеточный рак легкого;
• рак яичника;
• рецидивирующий или персистирующий рак шейки матки, не поддающийся хирургическому лечению и/или лучевой комбинированной терапии (стадия IVB), в составе комбинированной терапии с цисплатином.

Внутрь, независимо от приема пищи.

Лечение опоясывающего лишая (лечение рекомендуется начинать при появлении первых симптомов).

Взрослые - по 1000 мг 3 раза/сут в течение 7 дней.

Лечение инфекций, вызванных ВПГ (лечение рекомендуется начинать в продромальном периоде или при появлении первых симптомов).

Взрослые - по 500 мг 2 раза/сут. При рецидиве герпеса курс лечения – 3-5 дней; при необходимости курс лечения может быть продлен до 10 дней.

При лабиальном герпесе возможен также прием валацикловира в дозе 2 г 2 раза/сут (вторую дозу следует принимать приблизительно через 12 ч, но не ранее, чем через 6 ч после приема первой дозы); курс лечения - 1 день. Лечение рекомендуется начинать при появлении самых ранних симптомов лабиального герпеса, таких как покалывание, зуд, жжение.

Профилактика (супрессия) рецидивов инфекций, вызванных ВПГ

Взрослые

Пациенты с нормальным иммунным статусом - по 500 мг 1 раз/сут, пациенты с иммунодефицитом - по 500 мг 2 раза/сут.

Снижение риска передачи генитального герпеса здоровому партнеру

Для снижения риска передачи генитального герпеса здоровому партнеру у гетеросексуальных взрослых пациентов с сохраненным иммунитетом и с числом обострений до 9 в год: по 500 мг 1 раз/сут в течение года и более каждый день при регулярных половых контактах. Данные о профилактике инфицирования в других популяциях больных отсутствуют.

Профилактика цитомегаловирусной инфекции после трансплантации

Взрослые и подростки в возрасте от 12 лет и старше - по 2 г 4 раза/сут. Лечение рекомендуется начинать как можно раньше после трансплантации. Дозу следует снижать в зависимости от КК. Курс лечения – 90 дней (у пациентов с высоким риском развития инфекций может быть продлен).

У пожилых пациентов коррекции дозы не требуется, за исключением значительного нарушения функции почек.

При хронической почечной недостаточности режим дозирования устанавливают в зависимости от КК и показаний.

Лечение опоясывающего лишая: КК 15-30 мл/мин - по 1 г 2 раза/сут; КК менее 15 мл/мин - по 1 г 1 раз/сут.

Лечение инфекций, вызванных ВПГ: КК менее 15 мл/мин - по 500 мг 1 раз/сут.

Лечение лабиального герпеса: КК 31-49 мл/мин - по 1 г 2 раза/сут в течение 1 дня; КК 15-30 мл/мин - по 500 мг 2 раза/сут в течение 1 дня; КК менее 15 мл/мин - 500 мг однократно.

Профилактика (супрессия) рецидивов инфекций, вызванных ВПГ

Взрослые пациенты с нормальным иммунным статусом: КК менее 15 мл/мин - по 250 мг 1 раз/сут, взрослые пациенты с иммунодефицитом: КК менее 15 мл/мин - по 500 мг 1 раз/сут.

Снижение риска передачи генитального герпеса здоровому партнеру: КК менее 15 мл/мин - по 250 мг 1 раз/сут.

Профилактика цитомегаловирусной инфекции после трансплантации

Взрослые и подростки в возрасте от 12 лет и старше: КК 75 мл/мин и более - по 2 г 4 раза/сут; КК от 50 до менее 75 мл/мин - по 1.5 г 4 раза/сут; КК от 25 до менее 50 мл/мин - по 1.5 г 3 раза/сут; КК от 10 до менее 25 мл/мин - по 1.5 г 2 раза/сут; КК менее 10 мл/мин или у пациентов, находящихся на гемодиализе - по 1.5 г 1 раз/сут.

Пациентам, находящимся на гемодиализе, препарат рекомендуется принимать сразу после процедуры гемодиализа в такой же дозе, как пациентам с КК менее 15 мл/мин.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов со слабо или умеренно выраженным циррозом печени (синтетическая функция печени сохранена) коррекции дозы не требуется. При исследовании фармакокинетики у пациентов с тяжелым циррозом печени (с нарушением синтетической функции печени и наличием шунтов между портальной системой и общим сосудистым руслом) также не получено данных, свидетельствующих о необходимости коррекции режима дозирования; однако клинический опыт применения валацикловира у этой категории пациентов органичен.

Топотекан вводят в виде 30-минутной в/в инфузий.

Взрослые и пожилые пациенты

Перед назначением первого курса терапии топотеканом количество нейтрофилов должно быть ≥1.5×10⁹/л, тромбоцитов ≥100×10⁹/л, уровень гемоглобина ≥9 г/дл.

При мелкоклеточном раке легкого и раке яичников назначают по 1.5 мг/м² поверхности тела ежедневно в течение 5 последовательных дней с интервалом в 3 недели.

Для достижения эффекта рекомендуется провести минимум 4 курса терапии (среднее время наступления эффекта у больных раком яичников составляет 8-11.7 недели, у больных мелкоклеточным раком легкого - 6.1 недели. Приблизительно у 18% больных раком яичника эффект был достигнут после проведения 5 и более курсов терапии). Повторные курсы терапии топотеканом можно проводить только при следующих показателях: нейтрофилы ≥1×10⁹/л, тромбоциты ≥100×10⁹/л, гемоглобин ≥9 г/дл (в т.ч. после переливания крови, если это необходимо).

При выраженной нейтропении (количество нейтрофилов <0.5×10⁹/л) в течение 7 дней или более, или фебрильной нейтропении, или в случае отсрочки лечения из-за нейтропении, следует снизить дозу препарата до 1.25 мг/м /сут или при необходимости до 1 мг/м /сут или последующие курсы проводить с назначением профилактического введения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ), начиная с 6-го дня лечения (не ранее чем через 24 ч после окончания терапии топотеканом). Если нейтропения на фоне Г-КСФ сохраняется, дозы препарата должны быть уменьшены.

При снижении числа тромбоцитов при предыдущем курсе химиотерапии <25×10⁹/л дозы должны быть уменьшены аналогичным образом.

Если в связи с побочными эффектами требуется снижение дозы ниже 1 мг/м , терапию топотеканом следует прекратить.

При раке шейки матки рекомендуемая доза топотекана составляет 0.75 мг/м в 1-й, 2-й и 3-й дни. В 1-й день терапии перед введением топотекана проводится инфузия цисплатина в дозе 50 мг/м . Эта схема повторяется каждый 21 день, всего 6 курсов. При появлении признаков прогрессирования заболевания топотекан следует отменить.

Повторные курсы терапии топотеканом можно проводить только при следующих показателях: нейтрофилы ≥1.5×10⁹/л, тромбоциты ≥100×10⁹/л, гемоглобин ≥9 г/дл (в т.ч. после переливания крови, если это необходимо).

При фебрильной нейтропении (повышение температуры тела до 38°С и выше при количестве нейтрофилов <1×10⁹/л) для последующих курсов рекомендуется снизить дозу топотекана на 20% до 0.6 мг/м².

При снижении числа тромбоцитов <10×10⁹/л дозы должны быть уменьшены аналогичным образом.

В качестве альтернативы снижению дозы при фебрильной нейтропении пациентам рекомендуется введение Г-КСФ по окончании каждого последующего курса (прежде чем прибегнуть к снижению дозы), начиная с 4-го дня лечения (не ранее чем через 24 ч после окончания терапии топотеканом). Если фебрильная нейтропения на фоне Г-КСФ сохраняется, дозы препарата для последующих курсов должны быть уменьшены на 20% до 0.45 мг/м².

При монотерапии для пациентов с КК > 40 мл/мин коррекции режима дозирования не требуется. Рекомендуемая доза для пациентов с КК от 20 до 39 мл/мин составляет 0.75 мг/м /сут. Рекомендации по режиму дозирования у пациентов со снижением КК < 20 мл/мин отсутствуют.

При комбинированной терапии топотеканом с цисплатином для лечения рака шейки матки начинать терапию рекомендуется только больным, у которых концентрация креатинина в плазме не превышает 1.5 мг/дл. Если во время лечения уровень креатинина в плазме превысит 1.5 мг/дл, следует выполнять рекомендации инструкции по применению цисплатина по уменьшению его дозы/отмене. В случае отмены цисплатина нет достаточных данных, касающихся продолжения монотерапии топотеканом у больных раком шейки матки.

Для пациентов с нарушениями функции печени (уровень билирубина от 1.5 до 10 мг/дл) коррекции дозы не требуется.

Использование топотекана для лечения детей не рекомендуется, т.к. имеющийся опыт применения препарата у данной категории пациентов недостаточен.

Правила приготовления раствора

Содержимое флакона следует растворить в 4 мл стерильной воды для инъекций до концентрации 1 мг/мл. Полученный раствор необходимо разбавить 0.9% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы до концентрации 25-50 мкг/мл.

• ВИЧ-инфекция при содержании CD4+-лимфоцитов менее 100/мкл;
• детский возраст (до 12 лет – для профилактики цитомегаловирусной инфекции при трансплантации органов, до 18 лет – по другим показаниям);
• повышенная чувствительность к валацикловиру, ацикловиру, а также к другим компонентам, входящим в состав препарата.

С осторожностью: печеночная/почечная недостаточность, клинически выраженные формы ВИЧ-инфекции; беременность, период лактации; пожилой возраст; гипогидратация, одновременный прием нефротоксичных препаратов.

• выраженное угнетение функции костного мозга (количество нейтрофилов менее 1.5×10⁹/л, тромбоцитов — менее 100 ×10⁹/л);
• беременность и период грудного вскармливания;
• детский возраст (отсутствие достаточного опыта применения);
• повышенная чувствительность к топотекану или другим компонентам, входящим в состав препарата.

С осторожностью: женщины детородного возраста и мужчины в период приема топотекана должны использовать надежные средства контрацепции.

По частоте возникновения побочные эффекты разделены на следующие категории: очень часто (≥10%), часто (≥1% и <10%), нечасто (≥0.1% и <1%), редко (≥0.01% и <0.1%), очень редко (<0.01%).

Со стороны ЦНС: часто - головная боль; редко - головокружение, спутанность сознания, галлюцинации, нарушение умственных способностей; очень редко - возбуждение, тремор, атаксия, дизартрия, психотические симптомы, судороги, энцефалопатия, кома.

Перечисленные симптомы обратимы и обычно наблюдаются у больных с нарушением функции почек или на фоне других предрасполагающих состояний.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота; редко - дискомфорт в животе, рвота, диарея; очень редко - обратимые нарушения функциональных печеночных проб, которые иногда расценивают как проявления гепатита.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь, фотосенсибилизация; редко - зуд.

Аллергические реакции: очень редко - крапивница, ангионевротический отек, анафилактические реакции.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - нарушение функции почек; очень редко - острая почечная недостаточность, почечная колика. Почечная колика может быть связана с нарушением функции почек.

Со стороны органов кроветворения: очень редко - лейкопения, тромбоцитопения.

Прочие: у пациентов с тяжелыми нарушениями иммунитета, особенно у взрослых пациентов на поздней стадии СПИД, получающих валацикловир в высоких дозах (8 г/сут ежедневно) в течение длительного времени, наблюдались случаи почечной недостаточности, микроангиопатической гемолитической анемии и тромбоцитопении (иногда в сочетании). Подобные осложнения были отмечены у пациентов с такими же заболеваниями, но не получающих валацикловир.

Длительное применение не вызывает повышения токсического действия препарата. Серьезных проявлений кардиотоксичности, нейротоксичности, органной токсичности не отмечено.

Частота возникновения нежелательных явлений классифицировалась следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, < 1/1000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения, фебрильная нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, анемия; часто - панцитопения; редко -выраженные кровотечения, обусловленные тромбоцитопенией.

Со стороны дыхательной системы: редко - интерстициальная болезнь легких.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота, рвота (в т.ч. тяжелой степени), боль в абдоминальной области*, запор, стоматит, анорексия (включая тяжелую степень); часто - гипербилирубинемия.

Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто - алопеция.

Аллергические реакции: часто - реакции гиперчувствительности, включая кожную сыпь (в том числе эритематозную, макулопапулезную сыпь, дерматит, буллезную эритему); редко — анафилактоидные реакции, ангионевротический отек, крапивница.

Прочие: очень часто - повышение температуры тела, повышенная утомляемость, астения, присоединение вторичных инфекций; часто - слабость, сепсис; очень редко - экхимозы, кровоизлияния (слабо выраженные и не требовавшие специфического лечения). В очень редких случаях сообщалось об экстравазации. В случае экстравазации возможно возникновение гематомы или гиперемии кожи в месте введения.

* на фоне применения топотекана в результате развившейся нейтропении были сообщения о нейтропеническом колите, включая нейтропенический колит с летальным исходом.

Противовирусный препарат. Специфический нуклеозидный ингибитор ДНК-полимеразы вирусов герпеса. В организме человека быстро превращается в ацикловир и L-валин; в результате фосфорилирования из ацикловира образуется активный ацикловиртрифосфат, который конкурентно подавляет вирусную ДНК-полимеразу, и, будучи аналогом пуринового нуклеозида (гуанина), встраивается в вирусную ДНК, что приводит к полному разрыву цепи, прекращению синтеза ДНК и блокированию репликации вируса. Первый этап фосфорилирования происходит под влиянием вирусоспецифического фермента (для вирусов Herpes simplex типа 1 и 2, Varicella zoster – вирусная тимидинкиназа, которую обнаруживают только в клетках, инфицированных вирусом). Для цитомегаловируса (ЦМВ) селективность препарата обусловлена тем, что фосфорилирование частично опосредовано продуктом гена фосфотрансферазы UL97. Препарат активен in vitro в отношении вирусов простого герпеса (ВПГ) типа 1 и 2, вируса опоясывающего лишая, вируса Эпштейна-Барр, ЦМВ и вируса герпеса человека 6 типа.

У пациентов с сохраненным иммунитетом вирусы Herpes simplex и Varicella zoster с пониженной чувствительностью к валацикловиру встречаются крайне редко (менее 0.1%), но иногда могут быть обнаружены у пациентов с тяжелыми нарушениями иммунитета, например, с трансплантатом костного мозга, у получающих химиотерапию по поводу злокачественных новообразований и у ВИЧ-инфицированных.

Противоопухолевое средство, ингибитор топоизомеразы I. Топоизомераза I - фермент, непосредственно участвующий в репликации ДНК. Топотекан связывается с комплексом топоизомераза I-ДНК и предотвращает повторное сшивание нитей ДНК. Полагают, что цитотоксическое действие топотекана обусловлено повреждением удвоенной нити ДНК, образующейся в процессе ее синтеза. При этом ферменты, участвующие в репликации, взаимодействуют с тройным комплексом, сформированным топотеканом, топоизомеразой I и ДНК.

Всасывание

После приема внутрь хорошо абсорбируется из ЖКТ. При участии фермента печени валацикловиргидролазы быстро и практически полностью превращается в ацикловир и L-валин. Биодоступность (в пересчете на ацикловир) при приеме в дозе 1000 мг составляет 54% и не зависит от приема пищи. После применения валацикловира в дозе 1 г 4 раза/сут AUC примерно равна AUC при в/в введении ацикловира в дозе 5 мг каждые 8 ч. C_max в плазме после однократного приема 1 г - 15-25 мкмоль/мл, время достижения C_max – 1.6-2.1 ч; через 3 ч неметаболизированный валацикловир в плазме не определяется.

Распределение

Связывание с белками плазмы валацикловира - 13-18%, ацикловира - 9-33%.

Ацикловир широко распределяется в тканях и жидкостях организма, включая головной мозг, печень, матку, слизистую оболочку и секрет влагалища, сперму, спинномозговую жидкость (50% от концентрации в плазме), жидкость герпетических пузырьков. Проникает через плаценту и в грудное молоко.

Метаболизм

Метаболизм валацикловира/ацикловира не связан с ферментами цитохрома P450.

После повторного применения валацикловира у пациентов с нормальной функцией почек ацикловир не кумулирует.

Выведение

T_1/2 валацикловира у пациентов с нормальной функцией почек - менее 30 мин; ацикловира – 2.5-3.3 ч.

Выводится почками (45,6%), преимущественно в виде ацикловира (более 80% дозы) и его метаболита 9-карбоксиметоксиметилгуанина, менее 1% - в неизмененном виде; и через кишечник (47.12%) в течение 96 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

T_1/2 валацикловира при терминальной стадии хронической почечной недостаточности - 14 ч, у пожилых пациентов (65-83 лет) – 3.3-3.7 ч.

У пациентов, находящихся на гемодиализе, Т_1/2 около 4 ч; во время 4-часовой процедуры удаляется около 30% препарата. При перитонеальном диализе препарат удаляется в меньшей степени.

Распределение

При в/в введении топотекана взрослым в дозах 0.5-1.5 мг/м в виде 30-минутной ежедневной инфузии в течение 5 дней площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) увеличивалась пропорционально увеличению дозы.

Связывание топотекана с белками плазмы - 35%. Распределение между клетками крови и плазмой однородное. Объем распределения (V_d) составляет около 132 л.

Метаболизм

Метаболизируется в печени. Основным путем метаболизма топотекана является рН-зависимый гидролиз лактонового кольца, при котором образуется карболовая кислота с открытым кольцом.

Топотекан не ингибировал изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A, CYP4A, а также не ингибировал цитозольные ферменты дигидропиримидиноксидазу или ксантиноксидазу.

Выведение

При в/в введении топотекана взрослым в дозах 0.5-1.5 мг/м в виде 30-минутной ежедневной инфузии в течение 5 дней клиренс топотекана - 64 л/ч, что составляет приблизительно 2/3 печеночного кровотока. Период полувыведения (T_1/2) составляет 2-3 ч. 20-60% дозы выводится с мочой в неизмененном виде и в виде метаболитов.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с почечной недостаточностью (КК 41-60 мл/мин) плазменный клиренс уменьшается на 67%. V_d несколько уменьшается и, таким образом, T_1/2 увеличивается только на 14%. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью плазменный клиренс топотекана сокращается до 34%.

У пациентов с печеночной недостаточностью плазменный клиренс лактона топотекана снижается до 67%, а общий плазменный клиренс - на 10% по сравнению с контрольной группой. T_1/2 топотекана увеличивается приблизительно на 30%, при этом значимых изменений V_d не наблюдается.

При назначении топотекана в комбинации с цисплатином (цисплатин в 1-й день, топотекан в 1-й и 5-й день) клиренс топотекана уменьшается на 5-й день по сравнению с первым днем (19.1 л/ч/м² по сравнению с 21.3 л/ч/м²).

Имеются ограниченные данные по применению валацикловира при беременности. Валацикловир применяют только в тех случаях, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода. Зарегистрированные данные об исходе беременности у женщин, принимавших валацикловир или ацикловир, не показали увеличения числа врожденных дефектов у их детей по сравнению с общей популяцией. Поскольку в регистр включено небольшое количество женщин, принимавших валацикловир при беременности, то достоверных и определенных заключений о безопасности применения валацикловира при беременности сделать нельзя.

Ацикловир, основной метаболит валацикловира, выделяется с грудным молоком. При приеме матерью валацикловира внутрь в дозе 500 мг 2 раза/сут ребенок подвергнется такому же воздействию ацикловира, как при приеме его внутрь в дозе около 0.61 мг/кг/сут. Период полувыведения ацикловира из грудного молока такой же, как из плазмы крови. Валацикловир в неизмененном виде не определялся в плазме матери, грудном молоке или в моче ребенка. Валацикловир следует назначать с осторожностью кормящим женщинам. Однако в/в введение ацикловира в дозе 30 мг/кг/сут используется у новорожденных для лечения заболеваний, вызванных вирусом простого герпеса.

Топотекан может оказывать тератогенное действие на плод, поэтому применение при беременности противопоказано.

Неизвестно, выделяется ли топотекан с грудным молоком, поэтому применение в период лактации противопоказано.

Использование топотекана для лечения детей не рекомендуется, т.к. имеющийся опыт применения препарата у данной категории пациентов недостаточен.

Применение возможно согласно режиму дозирования.

У пациентов с риском дегидратации, особенно больных пожилого возраста, необходимо поддерживать адекватный водно-электролитный баланс.

Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами с нарушением функции почек и пожилыми пациентами в связи с более высоким риском развития нежелательных явлений со стороны ЦНС, острой почечной недостаточности и риском передозировки у данной категории пациентов.

У пациентов с хронической почечной недостаточностью рекомендуется часто определять клиренс креатинина, особенно, в период, когда функция почек быстро меняется (в частности, сразу после трансплантации или приживления трансплантата), при этом доза валацикловира корректируется в соответствии с показателями клиренса креатинина. При отсутствии выраженных нарушений функции почек, коррекции режима дозирования не требуется.

Необходимо с осторожностью применять валацикловир (особенно в дозах, превышающих 4 мг/сут) одновременно с лекарственными препаратами, которые конкурируют с ацикловиром за путь элиминации, а также с препаратами, нарушающими функцию почек.

Нет данных о применении валацикловира в высоких дозах (4 г/сут и более) у пациентов с заболеваниями печени, поэтому следует с осторожностью назначать препарат в высоких дозах этой категории пациентов.

Валацикловир снижает риск передачи генитального герпеса у гетеросексуальных взрослых пациентов с сохраненным иммунитетом. Данные о профилактике инфицирования в других популяциях больных отсутствуют.

Валацикловир снижает риск передачи генитального герпеса, но не исключает его полностью и не приводит к полному излечению. Во время терапии валацикловиром пациент должен принять меры для обеспечения безопасности партнера при половых контактах.

Прием препарата в высоких дозах в течение длительного времени при состояниях, сопровождающихся выраженным иммунодефицитом (трансплантация костного мозга, клинически выраженные формы ВИЧ-инфекции, трансплантация почки), приводил к развитию тромбоцитопенической пурпуры и гемолитико-уремическому синдрому, вплоть до летального исхода.

При возникновении побочных эффектов со стороны ЦНС (в т.ч. ажитации, галлюцинаций, спутанности сознания, бреда, судорог и энцефалопатии) препарат отменяют.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При оценке способности пациента управлять автомобилем и другими механизмами следует учитывать клиническое состояние пациента и профиль побочных реакций валацикловира.

Лечение топотеканом должно проводиться под наблюдением специалиста, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

Не рекомендуется назначать монотерапию топотеканом в качестве первой линии терапии. Гематологическая токсичность топотекана зависит от его дозы, необходимо регулярно проводить развернутые анализы крови с определением уровня гемоглобина, гематокрита, подсчета количества лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов.

При сочетании топотекана с другими цитотоксическими препаратами необходимо корректировать его дозу.

При развитии выраженной нейтропении необходимо тщательное наблюдение для своевременной диагностики инфекционных осложнений.

Нейтропения, индуцированная применением топотекана, может служить причиной развития нейтропенического колита (в том числе с летальным исходом). У пациентов с лихорадкой, нейтропенией, сочетанной болью в животе в проекции толстой кишки следует учитывать возможность развития нейтропенического колита. Случаи интерстициальной болезни легких были зарегистрированы на фоне терапии топотеканом (в том числе с летальным исходом). Пациенты с интерстициальной болезнью легких, фиброзом легкого, раком легкого в анамнезе, а также пациенты, подвергшиеся облучению грудной клетки, принимавшие пневмотоксические препараты и/или колониестимулирующие факторы, находятся в группе высокого риска развития данного осложнения. Пациентов необходимо наблюдать на предмет появления симптомов интерстициальной болезни легких (например, кашель, лихорадка, одышка и/или гипоксия) при подтверждении вновь выявленной интерстициальной болезни легких топотекан следует отменить.

Ослабляет эффективность иммунизации инактивированными вакцинами; при использовании живых вирусных вакцин усиливает репликацию вируса и побочные эффекты вакцинации. Интервал между введением топотекана и вакцинацией живыми вирусными или инактивированными вирусными вакцинами варьирует от 3 до 12 месяцев. При возникновении выраженной тромбоцитопении необходимы крайняя осторожность при выполнении инвазивных процедур, регулярный осмотр кожных покровов и слизистых оболочек, а также выделений (для выявления признаков кровотечения). При работе с препаратом необходимо соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими препаратами. При случайном попадании препарата на кожу или в глаза необходимо промыть их большим количеством воды.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Некоторые нежелательные эффекты препарата, такие как повышенная утомляемость и слабость, могут отрицательно влиять на способность к концентрации внимания и быстроту психомоторных реакций.

Следует учитывать общее клиническое состояние пациента и возможное развитие нежелательных явлений при оценке способности к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующей быстроты реакции.

Циметидин и пробенецид (блокаторы канальцевой секреции) повышают AUC ацикловира и уменьшают его почечный клиренс. У пациентов с нормальным КК коррекции режима дозирования не требуется, т.к. ацикловир обладает широким терапевтическим диапазоном.

Нефротоксичные лекарственные средства (в т.ч. циклоспорин, такролимус) повышают риск развития нарушения функции почек.

Ацикловир выводится из организма с мочой в основном в неизмененном виде путем активной канальцевой секреции. При одновременном приеме валацикловира и препаратов, конкурирующих за данный механизм выведения, возможно повышение уровня ацикловира или обоих препаратов (или их метаболитов). Было отмечено повышение AUC ацикловира и неактивного метаболита микофенолата мофетила при одновременном применении этих препаратов.

Фармакокинетика валацикловира не меняется при одновременном приеме с дигоксином, алюминий/магнийсодержащими антацидами, тиазидными диуретиками.

При одновременном применении топотекана с другими цитотоксическими средствами (например, паклитакселом или этопозидом) возможно усиление миелосупрессии (требуется коррекция дозы топотекана).

Характер взаимодействия топотекана с препаратами платины зависит от последовательности назначения платины, а именно, назначают ли препараты платины в 1-й или в 5-й день применения топотекана. Если препараты платины назначают в 1-й день, то следует применять уменьшенные дозы каждого препарата по сравнению с дозами при назначении препаратов платины в 5-й день.

Ниже приведены дозы и схемы применения топотекана и препаратов платины:

• цисплатин в 1-й день в дозе 50 мг/м и топотекан в дозе 0.75 мг/м с 1-го по 5-й день.
• цисплатин в 5-й день в дозе 50 мг/м и топотекан в дозе 1.25 мг/м с 1-го по 5-й день.
• карбоплатин в 1-й день: AUC5 (формула Калверта); топотекан в дозе 0.5 мг/м с 1-го по 5-й день.
• карбоплатин в 5-й день: AUC5 (клиренс ⁵¹Cr-EDTA); топотекан в дозе 1.0 мг/м² с 1-го по 5-й день.

Топотекан не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450. Совместное применение с ондансетроном, гранисетроном, морфином или кортикостероидами не оказывает существенного влияния на фармакокинетические параметры топотекана.

Симптомы: острая почечная недостаточность и нарушения со стороны ЦНС (спутанность сознания, галлюцинации, возбуждение, судороги, кома); возможны тошнота, рвота.

Лечение: гемодиализ (при острой почечной недостаточности и анурии).

Симптомы: угнетение функции костного мозга, стоматит.

Лечение: госпитализация, мониторинг жизненно важных функций; симптоматическая терапия; при необходимости— переливание компонентов крови, назначение антибиотиков широкого спектра действия. Специфический антидот неизвестен.