Вирдел и Нулоджикс

Взрослые

• лечение опоясывающего лишая (Herpes zoster);
• лечение инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных ВПГ типа 1 и 2 (включая впервые выявленный генитальный герпес, рецидивирующий генитальный герпес (Herpes genitalis) и лабиальный герпес (Herpes labialis);
• профилактика (супрессия) рецидивов инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных ВПГ типа 1 и 2 (включая генитальный герпес);
• снижение риска передачи генитального герпеса здоровому партнеру.

Взрослые и подростки 12 лет и старше

• профилактика цитомегаловирусной инфекции, возникающей при трансплантации органов.

Профилактика отторжения трансплантата после пересадки почки (в комбинации с индукцией базиликсимабом, а также в комбинации с микофенолата мофетилом и кортикостероидами).

Внутрь, независимо от приема пищи.

Лечение опоясывающего лишая (лечение рекомендуется начинать при появлении первых симптомов).

Взрослые - по 1000 мг 3 раза/сут в течение 7 дней.

Лечение инфекций, вызванных ВПГ (лечение рекомендуется начинать в продромальном периоде или при появлении первых симптомов).

Взрослые - по 500 мг 2 раза/сут. При рецидиве герпеса курс лечения – 3-5 дней; при необходимости курс лечения может быть продлен до 10 дней.

При лабиальном герпесе возможен также прием валацикловира в дозе 2 г 2 раза/сут (вторую дозу следует принимать приблизительно через 12 ч, но не ранее, чем через 6 ч после приема первой дозы); курс лечения - 1 день. Лечение рекомендуется начинать при появлении самых ранних симптомов лабиального герпеса, таких как покалывание, зуд, жжение.

Профилактика (супрессия) рецидивов инфекций, вызванных ВПГ

Взрослые

Пациенты с нормальным иммунным статусом - по 500 мг 1 раз/сут, пациенты с иммунодефицитом - по 500 мг 2 раза/сут.

Снижение риска передачи генитального герпеса здоровому партнеру

Для снижения риска передачи генитального герпеса здоровому партнеру у гетеросексуальных взрослых пациентов с сохраненным иммунитетом и с числом обострений до 9 в год: по 500 мг 1 раз/сут в течение года и более каждый день при регулярных половых контактах. Данные о профилактике инфицирования в других популяциях больных отсутствуют.

Профилактика цитомегаловирусной инфекции после трансплантации

Взрослые и подростки в возрасте от 12 лет и старше - по 2 г 4 раза/сут. Лечение рекомендуется начинать как можно раньше после трансплантации. Дозу следует снижать в зависимости от КК. Курс лечения – 90 дней (у пациентов с высоким риском развития инфекций может быть продлен).

У пожилых пациентов коррекции дозы не требуется, за исключением значительного нарушения функции почек.

При хронической почечной недостаточности режим дозирования устанавливают в зависимости от КК и показаний.

Лечение опоясывающего лишая: КК 15-30 мл/мин - по 1 г 2 раза/сут; КК менее 15 мл/мин - по 1 г 1 раз/сут.

Лечение инфекций, вызванных ВПГ: КК менее 15 мл/мин - по 500 мг 1 раз/сут.

Лечение лабиального герпеса: КК 31-49 мл/мин - по 1 г 2 раза/сут в течение 1 дня; КК 15-30 мл/мин - по 500 мг 2 раза/сут в течение 1 дня; КК менее 15 мл/мин - 500 мг однократно.

Профилактика (супрессия) рецидивов инфекций, вызванных ВПГ

Взрослые пациенты с нормальным иммунным статусом: КК менее 15 мл/мин - по 250 мг 1 раз/сут, взрослые пациенты с иммунодефицитом: КК менее 15 мл/мин - по 500 мг 1 раз/сут.

Снижение риска передачи генитального герпеса здоровому партнеру: КК менее 15 мл/мин - по 250 мг 1 раз/сут.

Профилактика цитомегаловирусной инфекции после трансплантации

Взрослые и подростки в возрасте от 12 лет и старше: КК 75 мл/мин и более - по 2 г 4 раза/сут; КК от 50 до менее 75 мл/мин - по 1.5 г 4 раза/сут; КК от 25 до менее 50 мл/мин - по 1.5 г 3 раза/сут; КК от 10 до менее 25 мл/мин - по 1.5 г 2 раза/сут; КК менее 10 мл/мин или у пациентов, находящихся на гемодиализе - по 1.5 г 1 раз/сут.

Пациентам, находящимся на гемодиализе, препарат рекомендуется принимать сразу после процедуры гемодиализа в такой же дозе, как пациентам с КК менее 15 мл/мин.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов со слабо или умеренно выраженным циррозом печени (синтетическая функция печени сохранена) коррекции дозы не требуется. При исследовании фармакокинетики у пациентов с тяжелым циррозом печени (с нарушением синтетической функции печени и наличием шунтов между портальной системой и общим сосудистым руслом) также не получено данных, свидетельствующих о необходимости коррекции режима дозирования; однако клинический опыт применения валацикловира у этой категории пациентов органичен.

Применятся только у пациентов с серопозитивной реакцией на вирус Эпштейна-Барр (EBV).

Вводят в/в в виде инфузии.

Доза устанавливается индивидуально с учетом истиной массы тела пациента во время трансплантации и не может быть модифицирована во время курса лечения, за исключением случаев, когда масса тела изменяется более чем на 10%.

В начальной фазе лечения доза составляет 10 мг/кг, в поддерживающей фазе – 5 мг/кг.

Доза рассчитывается индивидуально по специальной схеме.

Продолжительность лечения устанавливается индивидуально

• ВИЧ-инфекция при содержании CD4+-лимфоцитов менее 100/мкл;
• детский возраст (до 12 лет – для профилактики цитомегаловирусной инфекции при трансплантации органов, до 18 лет – по другим показаниям);
• повышенная чувствительность к валацикловиру, ацикловиру, а также к другим компонентам, входящим в состав препарата.

С осторожностью: печеночная/почечная недостаточность, клинически выраженные формы ВИЧ-инфекции; беременность, период лактации; пожилой возраст; гипогидратация, одновременный прием нефротоксичных препаратов.

Пациенты с серонегативным статусом или неизвестным статусом в отношении EBV, повышенная чувствительность к белатацепту.

По частоте возникновения побочные эффекты разделены на следующие категории: очень часто (≥10%), часто (≥1% и <10%), нечасто (≥0.1% и <1%), редко (≥0.01% и <0.1%), очень редко (<0.01%).

Со стороны ЦНС: часто - головная боль; редко - головокружение, спутанность сознания, галлюцинации, нарушение умственных способностей; очень редко - возбуждение, тремор, атаксия, дизартрия, психотические симптомы, судороги, энцефалопатия, кома.

Перечисленные симптомы обратимы и обычно наблюдаются у больных с нарушением функции почек или на фоне других предрасполагающих состояний.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота; редко - дискомфорт в животе, рвота, диарея; очень редко - обратимые нарушения функциональных печеночных проб, которые иногда расценивают как проявления гепатита.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь, фотосенсибилизация; редко - зуд.

Аллергические реакции: очень редко - крапивница, ангионевротический отек, анафилактические реакции.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - нарушение функции почек; очень редко - острая почечная недостаточность, почечная колика. Почечная колика может быть связана с нарушением функции почек.

Со стороны органов кроветворения: очень редко - лейкопения, тромбоцитопения.

Прочие: у пациентов с тяжелыми нарушениями иммунитета, особенно у взрослых пациентов на поздней стадии СПИД, получающих валацикловир в высоких дозах (8 г/сут ежедневно) в течение длительного времени, наблюдались случаи почечной недостаточности, микроангиопатической гемолитической анемии и тромбоцитопении (иногда в сочетании). Подобные осложнения были отмечены у пациентов с такими же заболеваниями, но не получающих валацикловир.

Опухолевые заболевания: посттрансплантационное лимфопролиферативное заболевание (ПТЛЗ), затрагивающее преимущественно ЦНС, немеланомный рак кожи, другие злокачественные заболевания.

Инфекции: прогрессивная многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ), ассоциированная с JC вирусом, нефропатия, обусловленная полиомавирусом, грибковая инфекция, инфекции, вызванные вирусом герпеса, туберкулез, инфекционные заболевания ЦНС, цитомегаловирусная (СMV) инфекция.

Со стороны пищеварительной системы: ≥ 20% - диарея, запор, тошнота, рвота; ≥ 10% - боли в животе; < 10% - стоматит (в т.ч. афтозный).

Со стороны системы кроветворения: ≥ 20% - анемия, лейкопения; < 10% - нейтропения.

Со стороны мочевыделительной системы: ≥ 20% - инфекции мочевыводящих путей; ≥ 10% - гематурия, протеинурия, дизурия, некроз почечных канальцев, повышение содержания креатинина в сыворотке; < 10% - почечные нарушения, включая стеноз почечной артерии, недержание мочи, гидронефроз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ≥ 20% - артериальная гипертензия; ≥ 10% - артериальная гипотензия; < 10% - гематома, лимфоцеле, фибрилляция предсердий.

Со стороны дыхательной системы: ≥ 20% - кашель; ≥ 10% - инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, бронхит, одышка.

Со стороны ЦНС: ≥ 20% - головная боль; ≥ 10% - головокружение, тремор, тревога, бессонница

Со стороны обмена веществ: гипокалиемия, гиперкалиемия, сахарный диабет; ≥ 10% - гипофосфатемия, дислипидемия, гипергликемия, гипокальциемия, гиперхолестеринемия, гипомагниемия, гиперурикемия.

Со стороны костно-мышечной системы: ≥ 10% - артралгия, боль в спине; < 10% - мышечно-скелетная боль

Со стороны кожных покровов: ≥ 10% - акне; < 10% - алопеция, гипергидроз.

Иммунологические реакции: возможно образование антител к белатацепту, в т.ч. нейтрализующих (клиническое значение не определено); < 10% - синдром Гийенна-Барре.

Со стороны трансплантата: ≥ 20% - нарушение функции; < 10% - хроническая нефропатия, связанная с аллотрансплантатом, осложнения со стороны пересаженной почки, включая расхождение краев раны, тромбоз артерио-венозной фистулы.

Общие реакции: ≥ 20% - периферические отеки; инфузионные реакции.

Причины отмены препарата: 1.5% - цитомегаловирусная инфекция, осложнения после трансплантации почек.

Противовирусный препарат. Специфический нуклеозидный ингибитор ДНК-полимеразы вирусов герпеса. В организме человека быстро превращается в ацикловир и L-валин; в результате фосфорилирования из ацикловира образуется активный ацикловиртрифосфат, который конкурентно подавляет вирусную ДНК-полимеразу, и, будучи аналогом пуринового нуклеозида (гуанина), встраивается в вирусную ДНК, что приводит к полному разрыву цепи, прекращению синтеза ДНК и блокированию репликации вируса. Первый этап фосфорилирования происходит под влиянием вирусоспецифического фермента (для вирусов Herpes simplex типа 1 и 2, Varicella zoster – вирусная тимидинкиназа, которую обнаруживают только в клетках, инфицированных вирусом). Для цитомегаловируса (ЦМВ) селективность препарата обусловлена тем, что фосфорилирование частично опосредовано продуктом гена фосфотрансферазы UL97. Препарат активен in vitro в отношении вирусов простого герпеса (ВПГ) типа 1 и 2, вируса опоясывающего лишая, вируса Эпштейна-Барр, ЦМВ и вируса герпеса человека 6 типа.

У пациентов с сохраненным иммунитетом вирусы Herpes simplex и Varicella zoster с пониженной чувствительностью к валацикловиру встречаются крайне редко (менее 0.1%), но иногда могут быть обнаружены у пациентов с тяжелыми нарушениями иммунитета, например, с трансплантатом костного мозга, у получающих химиотерапию по поводу злокачественных новообразований и у ВИЧ-инфицированных.

Селективный блокатор ко-стимуляции Т-лимфоцитов. Связывается с CD80 и CD86 на антиген-презентирующих клетках, блокируя, таким образом, CD28-опосредованную ко-стимуляцию T-лимфоцитов. In vitro белатацепт ингибирует пролиферацию Т-лимфоцитов и продукцию цитокинов - интерлейкина-2, интерферона бета, интерлейкина-4 и ФНОα.

Активированные Т-лимфоциты играют основную роль в процессе иммунологического отторжения.

В экспериментальных исследованиях у нечеловекообразных приматов белатацепт, применяемый в качестве монотерапии, пролонгировал выживание почечного трансаплантата и уменьшал продукцию антител к тканям донора.

Всасывание

После приема внутрь хорошо абсорбируется из ЖКТ. При участии фермента печени валацикловиргидролазы быстро и практически полностью превращается в ацикловир и L-валин. Биодоступность (в пересчете на ацикловир) при приеме в дозе 1000 мг составляет 54% и не зависит от приема пищи. После применения валацикловира в дозе 1 г 4 раза/сут AUC примерно равна AUC при в/в введении ацикловира в дозе 5 мг каждые 8 ч. C_max в плазме после однократного приема 1 г - 15-25 мкмоль/мл, время достижения C_max – 1.6-2.1 ч; через 3 ч неметаболизированный валацикловир в плазме не определяется.

Распределение

Связывание с белками плазмы валацикловира - 13-18%, ацикловира - 9-33%.

Ацикловир широко распределяется в тканях и жидкостях организма, включая головной мозг, печень, матку, слизистую оболочку и секрет влагалища, сперму, спинномозговую жидкость (50% от концентрации в плазме), жидкость герпетических пузырьков. Проникает через плаценту и в грудное молоко.

Метаболизм

Метаболизм валацикловира/ацикловира не связан с ферментами цитохрома P450.

После повторного применения валацикловира у пациентов с нормальной функцией почек ацикловир не кумулирует.

Выведение

T_1/2 валацикловира у пациентов с нормальной функцией почек - менее 30 мин; ацикловира – 2.5-3.3 ч.

Выводится почками (45,6%), преимущественно в виде ацикловира (более 80% дозы) и его метаболита 9-карбоксиметоксиметилгуанина, менее 1% - в неизмененном виде; и через кишечник (47.12%) в течение 96 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

T_1/2 валацикловира при терминальной стадии хронической почечной недостаточности - 14 ч, у пожилых пациентов (65-83 лет) – 3.3-3.7 ч.

У пациентов, находящихся на гемодиализе, Т_1/2 около 4 ч; во время 4-часовой процедуры удаляется около 30% препарата. При перитонеальном диализе препарат удаляется в меньшей степени.

Фармакокинетические параметры белатацепта после в/в инфузии

* системный клиренс

Имеются ограниченные данные по применению валацикловира при беременности. Валацикловир применяют только в тех случаях, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода. Зарегистрированные данные об исходе беременности у женщин, принимавших валацикловир или ацикловир, не показали увеличения числа врожденных дефектов у их детей по сравнению с общей популяцией. Поскольку в регистр включено небольшое количество женщин, принимавших валацикловир при беременности, то достоверных и определенных заключений о безопасности применения валацикловира при беременности сделать нельзя.

Ацикловир, основной метаболит валацикловира, выделяется с грудным молоком. При приеме матерью валацикловира внутрь в дозе 500 мг 2 раза/сут ребенок подвергнется такому же воздействию ацикловира, как при приеме его внутрь в дозе около 0.61 мг/кг/сут. Период полувыведения ацикловира из грудного молока такой же, как из плазмы крови. Валацикловир в неизмененном виде не определялся в плазме матери, грудном молоке или в моче ребенка. Валацикловир следует назначать с осторожностью кормящим женщинам. Однако в/в введение ацикловира в дозе 30 мг/кг/сут используется у новорожденных для лечения заболеваний, вызванных вирусом простого герпеса.

Клинических исследований применения при беременности не проводилось. Не следует применять при беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли белатацепт с грудным молоком у человека, и всасывается ли в организме ребенка с грудным молоком. При необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить

В экспериментальных исследованиях показано, что белатацепт не оказывал побочного действия на фертильность на самцов и самок крыс в дозе 200 мг/кг/сут (в 25 раз выше средней рекомендуемой дозы для человека). Белатацепт проникает через плацентарный барьер у животных. Не оказывает тератогенного действия у беременных крыс и кроликов в дозах, которые соответственно в 16 и 19 раз выше средней рекомендуемой дозы для человека (10 мг/кг), вводимой в течение первого месяца лечения, основываясь на значении AUC. Установлено, что белатацепт выделяется с грудным молоком у лактирующих крыс.

У пациентов с риском дегидратации, особенно больных пожилого возраста, необходимо поддерживать адекватный водно-электролитный баланс.

Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами с нарушением функции почек и пожилыми пациентами в связи с более высоким риском развития нежелательных явлений со стороны ЦНС, острой почечной недостаточности и риском передозировки у данной категории пациентов.

У пациентов с хронической почечной недостаточностью рекомендуется часто определять клиренс креатинина, особенно, в период, когда функция почек быстро меняется (в частности, сразу после трансплантации или приживления трансплантата), при этом доза валацикловира корректируется в соответствии с показателями клиренса креатинина. При отсутствии выраженных нарушений функции почек, коррекции режима дозирования не требуется.

Необходимо с осторожностью применять валацикловир (особенно в дозах, превышающих 4 мг/сут) одновременно с лекарственными препаратами, которые конкурируют с ацикловиром за путь элиминации, а также с препаратами, нарушающими функцию почек.

Нет данных о применении валацикловира в высоких дозах (4 г/сут и более) у пациентов с заболеваниями печени, поэтому следует с осторожностью назначать препарат в высоких дозах этой категории пациентов.

Валацикловир снижает риск передачи генитального герпеса у гетеросексуальных взрослых пациентов с сохраненным иммунитетом. Данные о профилактике инфицирования в других популяциях больных отсутствуют.

Валацикловир снижает риск передачи генитального герпеса, но не исключает его полностью и не приводит к полному излечению. Во время терапии валацикловиром пациент должен принять меры для обеспечения безопасности партнера при половых контактах.

Прием препарата в высоких дозах в течение длительного времени при состояниях, сопровождающихся выраженным иммунодефицитом (трансплантация костного мозга, клинически выраженные формы ВИЧ-инфекции, трансплантация почки), приводил к развитию тромбоцитопенической пурпуры и гемолитико-уремическому синдрому, вплоть до летального исхода.

При возникновении побочных эффектов со стороны ЦНС (в т.ч. ажитации, галлюцинаций, спутанности сознания, бреда, судорог и энцефалопатии) препарат отменяют.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При оценке способности пациента управлять автомобилем и другими механизмами следует учитывать клиническое состояние пациента и профиль побочных реакций валацикловира.

Противопоказано применение белатацепта у пациентов с серонегативным или неизвестным статусом, т.к. риск развития ПТЛЗ, преимущественно затрагивающего ЦНС, выше у EBV-серонегативных пациентов, по сравнению с EBV-серопозитивными пациентами.

До начала применения белатацепта следует определить серологический статус пациента в отношении EBV. Белатацепт можно применять только EBV-серопозитивных пациентов.

До начала применения белатацепта следует провести пробы на туберкулезный статус.

Т.к. иммуносупрессия является фактором риска развития ПТЛЗ, ПМЛ, а также серьезных инфекций, белатацепт не следует применять в дозах, превышающих рекомендуемые и чаще, чем рекомендуется.

Другими факторами риска развития ПТЛЗ является CMV-инфекция и терапия препаратами, угнетающими активность T-клеток.

У пациентов, получающих белатацепт, повышен риск развития ПТЛЗ преимущественно с вовлечением ЦНС, по сравнению с пациентами, получавшими циклоспорин.

Врач должен предположить развитие ПТЛЗ, ПМЛ при возникновении или ухудшении неврологических, когнитивных симптомов, нарушениях поведения.

При лечении иммунодепрессантами, включая белатацепт, повышен риск злокачественных новообразований, включая кожные. Поэтому в период лечения пациентам следует избегать воздействия солнечного и УФ-излучения.

В течение 3 месяцев после трансплантации рекомендуется проведение профилактики цитомегаловирусной инфекции.

После трансплантации рекомендуется профилактика инфекции, вызванной Pneumocystis jiroveci.

Следует контролировать состояние пациентов для выявления симптомов полиомовирусной нефропатии, которая может привести к серьезным последствиям – нарушение функции почек и потеря почечного трансплантата.

В период применения белатацепта следует избегать иммунизации живыми вакцинами.

Циметидин и пробенецид (блокаторы канальцевой секреции) повышают AUC ацикловира и уменьшают его почечный клиренс. У пациентов с нормальным КК коррекции режима дозирования не требуется, т.к. ацикловир обладает широким терапевтическим диапазоном.

Нефротоксичные лекарственные средства (в т.ч. циклоспорин, такролимус) повышают риск развития нарушения функции почек.

Ацикловир выводится из организма с мочой в основном в неизмененном виде путем активной канальцевой секреции. При одновременном приеме валацикловира и препаратов, конкурирующих за данный механизм выведения, возможно повышение уровня ацикловира или обоих препаратов (или их метаболитов). Было отмечено повышение AUC ацикловира и неактивного метаболита микофенолата мофетила при одновременном применении этих препаратов.

Фармакокинетика валацикловира не меняется при одновременном приеме с дигоксином, алюминий/магнийсодержащими антацидами, тиазидными диуретиками.

У пациентов с почечным трансплантатом, получающим белатацепт, наблюдались симптомы нарушения эффективности или побочные эффекты при одновременном введении препаратов, метаболизирующихся при участии изоферментов CYP450. Такие комбинации следует применять с осторожностью.

В фармакокинетических исследованиях у пациентов, получавших микофенолата мофетил в дозах 500-1500 мг 2 раза/сут с белатацептом в дозе 5 мг/кг или с циклоспорином, было установлено, что средние значения C_max и AUC_0-12 микофеноловой кислоты были на 20% и 40% соответственно больше при комбинации с белатацептом, чем с циклоспорином. Следует иметь в виду возможное изменение биодоступности микофеноловой кислоты после перехода с белатацепта на циклоспорин или наоборот, у пациентов, получающих микофенолата мофетил.

Симптомы: острая почечная недостаточность и нарушения со стороны ЦНС (спутанность сознания, галлюцинации, возбуждение, судороги, кома); возможны тошнота, рвота.

Лечение: гемодиализ (при острой почечной недостаточности и анурии).