Виреад и Принорм

• лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых в комбинации с другими антиретровирусными препаратами;
• лечение хронического вирусного гепатита В у взрослых с компенсированной печеночной недостаточностью, признаками активной репликации вируса, постояннной повышенной активностью в сыворотке крови аланинаминотранферазы (АЛТ), гистологическими свидетельствами активного воспалительного процесса и/или фиброза.

Артериальная гипертензия, гипертонический криз, пролапс митрального клапана, гиперкинетический кардиальный синдром функционального генеза, нейроциркуляторная дистония по гипертоническому типу.

Лечение: ИБС, стенокардия (напряжения, покоя и нестабильная).

Лечение и профилактика: инфаркт миокарда (острая фаза при стабильных показателях гемодинамики, вторичная профилактика).

Аритмии (в т.ч. при общей анестезии, врожденном синдроме удлиненного интервала QT, инфаркте миокарда без признаков хронической сердечной недостаточности, тиреотоксикозе), синусовая тахикардия, пароксизмальная предсердная тахикардия, наджелудочковая и желудочковая экстрасистолия, наджелудочковая и желудочковая тахикардия, мерцательная тахиаритмия, трепетание предсердий.

Эссенциальный и старческий тремор, ажитация и тремор при абстинентном синдроме.

В составе комплексной терапии: гипертрофическая обтурационная кардиомиопатия, феохромоцитома (только вместе с альфа-адреноблокаторами), тиреотоксикоз; мигрень (профилактика).

Взрослым no 1 таб./сут, внутрь во время приема пищи или натощак.

Для пациентов с легкими нарушениями функции почек (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) прием препарата Виреад 1 раз/сут является безопасным и эффективным, поэтому нет необходимости корректировать дозу, у этих пациентов необходимо проводить постоянный контроль клиренса креатинина и уровня фосфатов в сыворотке крови.

У пациентов с клиренсом креатинина от 30 до 49 мл/мин интервал между приемами доз препарата следует корректировать в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблице 1.

Таблица 1. Коррекция дозы у пациентов с измененным клиренсом креатинина

Пациентам с нарушением функции печени не требуется коррекции дозы препарата. Антиретровирусная терапия показана, как правило, в течение всей жизни.

При лечении хронического гепатита В:

• у HBeAg-положительных пациентов без цирроза печени лечение следует продолжать, по крайней мере, в течение 6-12 месяцев после подтверждения сероконверсии по НВе (исчезновение HBeAg или исчезновение ДНК вируса гепатита В, с выявлением анти-НВе), или до сероконверсии по HBs, и до момента утраты эффективности. Для выявления каких-либо отсроченных вирусологических рецидивов после окончания лечения необходимо регулярно измерять уровни АЛТ и ДНК вируса гепатита В, в сыворотке крови.
• у HBeAg-отрицательных пациентов без цирроза печени лечение следует продолжать, по крайней мере, до сероконверсии по HBs или до момента утраты эффективности. При продолжительном лечении в течение более 2-х лет рекомендуется регулярно обследовать больного с целью подтверждения того, что выбранное для конкретного больного лечение остается адекватным.

Длительность терапии препаратом Виреад определяется индивидуально лечащим врачом.

Устанавливают индивидуально. Обычная доза для взрослых - внутрь, в начале лечения составляет 25-50 мг 1 раз/сут. При необходимости дозу постепенно увеличивают. При нарушении функции почек пациентам с КК 15-35 мл/мин - по 50 мг/сут; при КК менее 15 мл/мин - по 50 мг через день.

Максимальная доза: взрослым при приеме внутрь - 200 мг/сут в 1 или 2 приема.

• детский возраст до 18 лет;
• пациенты с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина <30 мл/мин, а также пациенты, которым необходим гемодиализ;
• период лактации;
• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.

С осторожностью: возраст старше 65 лет, почечная недостаточность с клиренсом креатинина больше 30 мл/мин и меньше 50 мл/мин, одновременный прием с диданозином.

Не рекомнедуется принимать пациентам с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, глюкозо-галактозной маль-абсорбцией, так как препарат содержит лактозу.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея, рвота, тошнота, метеоризм, панкреатит, повышение активности амилазы, боль в животе, вздутие.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, депрессия.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, в т.ч. ангионевротический отек.

Со стороны обмена веществ: гипофосфатемия, лактацидоз, гипокалиемия.

Со стороны дыхательной системы: одышка.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: жировая дистрофия печени, повышение активности печеночных ферментов (чаще всего ACT, АЛТ, ГГТ), гепатит.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: сыпь.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: рабдомиолиз, остеомаляция (чаще проявляется болью в костях, изредка приводит к переломам), мышечная слабость, миопатия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушения функции почек, в т.ч. острые, почечная недостаточность, острый некроз канальцев почек, синдром Фанкони, почечная тубулопатия проксимального типа, интерстициальный нефрит (включая случаи острого нефрита), повышение концентрации креатинина, протеинурия, полиурия, нефрогенный несахарный диабет.

Прочие: утомляемость, астения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: в отдельных случаях - брадикардия, артериальная гипотензия, нарушения AV-проводимости, появление симптомов сердечной недостаточности.

Со стороны пищеварительной системы: в начале терапии возможны тошнота, запоры, диарея, сухость во рту.

Со стороны нервной системы: в начале терапии возможны усталость, головокружение, депрессия, легкая головная боль, нарушения сна, ощущение холода и парестезии в конечностях, снижение реакционной способности пациента.

Со стороны органа зрения: уменьшение секреции слезной жидкости, конъюнктивит.

Со стороны эндокринной системы: снижение потенции, гипогликемические состояния у больных с сахарным диабетом.

Со стороны дыхательной системы: у предрасположенных пациентов - появление симптомов бронхиальной обструкции.

Аллергические реакции: кожный зуд.

Прочие: усиление потоотделения, покраснение кожи.

Тенофовира дизопроксила фумарат in vivo превращается в тенофовир, аналог нуклеозидмонофосфата (нуклеотида) аденозина монофосфата. Тенофовир в последующем превращается в активный метаболит - тенофовира дифосфат. Тенофовир - нуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы обладает специфичной активностью по отношению к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2), и вирусу гепатита В. Тенофовира дифосфат ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ-1 и полимеразу вируса гепатита 8 по конкурентному механизму, результатом чего является терминация синтеза цепи ДНК.

Тенофовира дифосфат является слабым ингибитором ДНК-полимераз млекопитающих.

В тестах in vitro тенофовир в концентрациях до 300 мкмоль/л не оказывал влияния на синтез митохондриальной ДНК и образование молочной кислоты.

Противовирусная активность

Противовирусная активность в отношении ВИЧ

Противовирусная активность тенофовира в отношении лабораторных и донорских штаммов ВИЧ-1 оценивалась на линиях лимфобластоидных клеток, первичных моноцитах/макрофагах и лимфоцитах периферической крови. Показатель эффективной концентрации тенофовира находился в диапазоне от 0.04 до 8.5 мкмоль.

В культуре клеток тенофовир показал противовирусное действие в отношении ВИЧ-1 подтипов А, В, С, D, Е, F, G, О (эффективная концентрация находилась в диапазоне от 0.5 до 2.2 мкмоль), а также угнетающее действие на некоторые штаммы ВИЧ-2 (эффективная концентрация находилась в диапазоне от 1.6 мкмоль до 5.5 мкмоль).

При использовании тенофовира in vitro отмечался синергизм противовирусной активности препаратов. В исследованиях комбинированного применения препарата с ингибиторами протеаз ВИЧ и с нуклеозидными и ненуклеозидными аналогами ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ-1 отмечались аддитивные или синергические эффекты.

Противовирусная активность в отношении вируса гепатита В

Противовирусную активность тенофовира в отношении вируса гепатита В оценивали на линии клеток HepG2 2.2.15. Показатель эффективной концентрации тенофовира находился в диапазоне 0.14 до 1.5 мкмоль при эффективной цитотоксической концентрации >100 мкмоль. В культурах клеток исследования противовирусной активности комбинаций тенофовира с нуклеозидными ингибиторами обратных транскриптаз, действующих на вирус гепатита В (эмтрицитабин, энтекавир, ламивудин и телбивудин) не обнаружено антагонизма активностей препаратов.

Резистентность

Резистентность при ВИЧ-1

Штаммы ВИЧ-1, со сниженной чувствительностью ктенофовиру и K65R мутации в обратной транскриптазе были получены in vitro и у некоторых пациентов.

Применение тенофовира дизопроксила фумарата следует избегать пациентам со штаммами мутаций K65R, ранее получавшим антиретровирусную терапию.

Резистентность при гепатите В

Мутаций вируса гепатита В, связанных с резистентностью ктенофовиру, выявлено не было.

Кардиоселективный бета₁-адреноблокатор без внутренней симпатомиметической активности. Оказывает антигипертензивное, антиангинальное и антиаритмическое действие.

Уменьшает стимулирующее влияние на сердце симпатической иннервации и циркулирующих в крови катехоламинов. Обладает отрицательным хроно-, дромо-, батмо- и инотропным действием: уменьшает ЧСС, угнетает проводимость и возбудимость, снижает сократимость миокарда. ОПСС в начале применения бета-адреноблокаторов (в первые 24 ч после перорального приема) увеличивается (в результате реципрокного возрастания активности α-адренорецепторов и устранения стимуляции β₂-адренорецепторов), через 1-3 дня возвращается к исходному, а при длительном применении снижается.

Гипотензивный эффект связан с уменьшением минутного объема крови, снижением активности ренин-ангиотензиновой системы (имеет большее значение для больных с исходной гиперсекрецией ренина), чувствительности барорецепторов дуги аорты (не происходит усиления их активности в ответ на снижение АД) и влиянием на ЦНС; проявляется снижением как систолического, так и диастолического АД, уменьшением ударного объема и минутного объема. В средних терапевтических дозах не оказывает влияния на тонус периферических артерий.

Антиангинальный эффект определяется снижением потребности миокарда в кислороде в результате уменьшения ЧСС (удлинение диастолы и улучшение перфузии миокарда) и сократимости, а также снижением чувствительности миокарда к воздействию симпатической иннервации. Уменьшение ЧСС происходит в покое и при физической нагрузке. За счет повышения конечного диастолического давления в левом желудочке и увеличения растяжения мышечных волокон желудочков может повышать потребность в кислороде, особенно у больных с хронической сердечной недостаточностью.

Антиаритмический эффект обусловлен устранением аритмогенных факторов (тахикардии, повышенной активности симпатической нервной системы, увеличенного содержания цАМФ, артериальной гипертензии), уменьшением скорости спонтанного возбуждения синусного и эктопического водителей ритма и замедлением AV-проводимости. Угнетение проведения импульсов отмечается преимущественно в антеградном и в меньшей степени в ретроградном направлениях через AV-узел и по дополнительным путям.

В отличие от неселективных бета-адреноблокаторов, при применении в средних терапевтических дозах оказывает менее выраженное влияние на органы, содержащие β₂-адренорецепторы (поджелудочная железа, скелетные мышцы, гладкая мускулатура периферических артерий, бронхов и матки), и на углеводный обмен; выраженность атерогенного действия не отличается от действия пропранолола. В меньшей степени выражено отрицательное батмо-, хроно-, ино- и дромотропное действие. При применении в высоких дозах (более 100 мг/сут) вызывает блокаду обоих подтипов β-адренорецепторов.

Гипотензивное действие продолжается 24 ч, при регулярном приеме стабилизируется к концу 2 недели лечения. Отрицательное хронотропное действие проявляется через 1 ч после приема, достигает максимума спустя 2-4 ч и продолжается до 24 ч.

Всасывание

После перорального приема у ВИЧ-инфицированных больных тенофовира дизопроксила фумарат быстро всасывается и превращается в тенофовир. C_max тенофовира в сыворотке крови наблюдались через час после приема натощак и через 2 ч после приема с пищей. Биодоступность тенофовира из тенофовира дизопроксила фумарата после приема внутрь натощак составляла приблизительно 25%.

В результате приема тенофовира дизопроксила фумарата с пищей увеличивалась биодоступность при пероральном приеме, при этом AUC и средняя C_max тенофовира возрастали приблизительно на 40% и 14%.

После первого приема тенофовира дизопроксила фумарата с пищей C_max в сыворотке крови составляет от 213 до 375 мг/мл.

Распределение

V_d при равновесном состоянии после внутривенного введения тенофовира приблизительно оценивался в 800 мл/кг. При концентрациях тенофовира от 0,01 до 25 мкг/мл связывание тенофовира с белками плазмы и сыворотки in vitro было меньше 0.7% и 7.2%, соответственно.

Метаболизм

В исследованиях in vitro было установлено, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не являются субстратами изоферментов цитохрома Р450. Более того, при концентрациях, значительно (приблизительно в 300 раз) превышавших концентрации препарата, наблюдавшиеся in vivo, тенофовир в условиях in vitro не ингибировал метаболизм, который протекает с участием основных изоферментов цитохрома Р450 человека (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 или CYP1A1/2). Тенофовира дизопроксила фумарат не влиял на какие-либо изоферменты цитохрома Р450, за исключением CYP1A1/2 (отмечалось небольшое (6%), но статистически значимое уменьшение метаболизма субстрата цитохрома CYP1A1/2).

Выведение

Выведение тенофовира главным образом происходит через почки посредством фильтрации и системы активного канальцевого транспорта.

Линейность/нелинейность

Фармакокинетика тенофовира не зависела от дозы тенофовира дизопроксила фумарата (при дозе от 75 до 600 мг); многократный прием препарата в любой дозе также не влиял на фармакокинетику тенофовира.

Фармакокинетика в особых популяциях

Ограниченные данные по фармакокинетике тенофовира у женщин указывают на отсутствие существенных половых различий.

Не проводилось исследований фармакокинетики с участием детей, подростков до 18 лет и пожилых людей старше 6S лет.

Специальных исследований фармакокинетики в разных этнических группах не проводилось.

После приема внутрь абсорбция из ЖКТ составляет 50-60%, биодоступность - 40-50%. Практически не метаболизируется в организме. Плохо проникает через ГЭБ. Связывание с белками плазмы - 6-16%.

T_1/2 составляет 6-9 ч. Выводится главным образом почками в неизмененном виде. Нарушения функции почек сопровождаются главным образом увеличением T_1/2 и кумуляцией: при КК менее 35 мл/мин T_1/2 составляет 16-27 ч, при КК менее 15 мл/мин - более 27 ч, при анурии удлиняется до 144 ч. Выводится в ходе гемодиализа.

У пациентов пожилого возраста T_1/2 увеличивается.

Виреад следует использовать во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза от лечения для матери превышает потенциальный риск для плода.

В ходе исследований на животных было показано, что тенофовир выделяется с грудным молоком. Неизвестно, выделяется ли тенофовир с грудным молоком человека. Не рекомендуется кормить грудью матерям инфицированным ВИЧ или вирусом гепатита В, получавшим терапию препаратом Виреад с целью предупреждения риска постнатальной передачи ВИЧ или вируса гепатита В.

Атенолол проникает через плацентарный барьер, поэтому применение при беременности возможно только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Атенолол выделяется с грудным молоком, поэтому при необходимости применения в период лактации рекомендуется прекратить грудное вскармливание.

Общие

Препарат не следует одновременно применять с препаратами Трувада (тенофовир/эмтрицитабин), Атрипла (эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовир), или с препаратом Гепсера (адефовир).

Пациентов следует информировать о том, что лечение антиретровирусными препаратами не предотвращает риск передачи ВИЧ и гепатита В другим людям. При половых контактах следует соблюдать соответствующие меры предосторожности.

Лактацидоз, выраженная гепатомегалия с жировой дистрофией

При использовании у ВИЧ-инфицированных лиц нуклеозидных аналогов, включая тенофовира дизопроксила фумарат, в сочетании с другими антиретровирусными препаратами, сообщалось о случаях лактат-ацидоза и выраженного увеличения размеров печени с ее жировой дистрофией, иногда с летальным исходом. В случае развития у больного клинических (со стороны пищеварительной системы - тошнота, рвота, боли в животе; общее недомогание, потеря аппетита, потеря веса; нарушение дыхания; неврологические симптомы - нарушение двигательных функций, мышечная слабость) или лабораторных признаков (содержание молочной кислоты в сыворотке крови выше 5 ммоль/л), указывающих на лактацидоз или выраженную гепатотоксичность, терапия препаратом Виреад должна быть приостановлена.

Пациенты с нарушением функции почек

Выведение тенофовира в основном происходит через почки. При использовании тенофовира в клинической практике сообщалось о случаях выявления почечной недостаточности, повышения концентрации креатинина, гипофосфатемии, а также синдроме Фанкони. У всех больных до начала терапии и, если на то имеются клинические показания, во время терапии препаратом Виреад рекомендуется рассчитывать клиренс креатинина.

У больных с риском развития нарушения функции почек, включая пациентов, у которых ранее были выявлены нарушения почек при терапии адефовиром, следует проводить регулярный мониторинг расчетного клиренса креатинина и концентрации фосфора в сыворотке крови. Препарат не следует использовать одновременно с нефротоксическими лекарственными средствами или в случае недавнего использования препаратов подобного рода.

Безопасность и эффективность применения препарата у больных с клиренсом креатинина от 30 до 49 мл/мин не определены, и поэтому следует оценивать соотношение потенциальной пользы от терапии препаратом и возможного риска токсического воздействия на почки. Если все же есть необходимость использования препарата, то требуется коррекция интервалов между приемами препарата. У таких больных следует вести тщательное наблюдение за функцией почек.

Нежелательные реакции, которые перечисляются в разделе Побочное действие, представленный выше, могут возникнуть вследствие почечной тубулопатии проксимального типа: рабдомиолиз, остеомаляция (проявляется болью в костях, изредка приводит к переломам), гипокалиемия, мышечная слабость, миопатия, гипофосфатемия. Считается, что причина развития указанных явлений не связана с терапией тенофовиром в отсутствие почечной тубулопатии проксимального типа.

Больные, инфицированные ВИЧ и вирусом гепатита В

У больных, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита В, после прекращения терапии препаратом Виреад могут возникать тяжелые обострения гепатита. За больными, инфицированными ВИЧ и вирусом гепатита В, должно вестись тщательное наблюдение, как клиническое, так и лабораторное, по меньшей мере, в течение нескольких месяцев после прекращения терапии. В ряде случаев может потребоваться возобновление терапии вирусного гепатита В. У больных с тяжелым заболеванием печени (циррозе) не рекомендуется прекращать лечение, поскольку возникающее после отмены терапии обострение гепатита может привести к декомпенсации функции печени.

Тестирование на антитела к ВИЧ должно быть доступным для всех пациентов, инфицированных вирусом гепатита В до начала терапии препаратом Виреад.

В связи с риском развития резистентности Виреад следует использовать как часть соответствующей антиретровирусной терапии в лечении пациентов, инфицированных одновременно ВИЧ и гепатитом В.

Липодистрофия

У больных, которым проводится антиретровирусная терапия, наблюдалось перераспределение/накопление жировой ткани в организме, включая ожирение центрального типа, усиленное отложение жировой ткани на спине и шее ("горб бизона"), уменьшение объема периферической жировой ткани и подкожного жира в области лица, гипертрофию молочных желез и так называемую кушингоидную внешность. Механизмы и отдаленные последствия этих явлений пока неизвестны, не установлена их причинно-следственная связь с применением тех или иных препаратов.

Влияние на костную систему

У животных после введения тенофовира наблюдалось токсическое воздействие на костную ткань, включая снижение минеральной плотности костной ткани. Однако в клинических исследованиях долговременного применения препарата (свыше 3 лет) не было отмечено клинически значимых патологических изменений костной ткани. Тем не менее, патологические изменения костной ткани (изредка приводящие к переломам) могут наблюдаться при проксимальной почечной тубулопатии. При подозрении на нарушения со стороны костной системы следует обратиться за консультацией к соответствующему специалисту.

Ранняя вирусологическая неэффективность

В клинических исследованиях с участием ВИЧ-инфицированных больных было показано, что ряд терапевтических режимов, предполагающих использование только трех нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, в целом менее эффективны, чем тройные режимы, предполагающие использование двух нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы в сочетании либо с ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы, либо с ингибитором протеазы ВИЧ-1. В частности, сообщалось о ранней вирусологической неэффективности и высокой частоте появления мутаций (по типу замены), обуславливающих развитие резистентности. Исходя из этого, режимы, предполагающие применение трех нуклеозидных ингибиторов, следует использовать с осторожностью. За больными, режим терапии которых предусматривает использование только трех нуклеозидных ингибиторов, следует вести тщательное наблюдение; в таких случаях также рекомендуется рассмотреть возможность изменения схемы лечения.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию наблюдалось развитие синдрома восстановления иммунитета.

У больных с тяжелой степенью иммунодефицита в начале антиретровирусной терапии может возникать воспалительная реакция в ответ на бессимптомные или резидуальные оппортунистические инфекции, что может приводить к развитию серьезных клинических состояний или увеличению выраженности симптоматики. Такие реакции наблюдаются, как правило, в первые несколько недель или месяцев применения антиретровирусной терапии. Примерами могут служить цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговая микобактериальная инфекция и пневмония, вызываемая Pneumocystis jiroveci. Любая симптоматика воспалительного характера требует соответствующей оценки и, при необходимости, начала лечения. Пациенты должны находиться под тщательным клиническим наблюдением специалистов, имеющих опыт лечения пациентов с ВИЧ заболеваниями.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не проводилось исследований по изучению воздействия тенофовира дизопроксила фумарата на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами. Вместе с тем, больных следует уведомить о том, что во время лечения тенофовира дизопроксила фумаратом наблюдались случаи головокружения.

Пациентам, принимающим препарат Виреад, необходимо соблюдать меры предосторожности, либо избегать управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций с учетом профиля побочных эффектов.

C осторожностью следует применять при сахарном диабете, ХОБЛ (в т.ч. бронхиальная астма, эмфизема легких), метаболическом ацидозе, гипогликемии; аллергических реакциях в анамнезе, хронической сердечной недостаточности (компенсированной), облитерирующих заболеваниях периферических артерий (перемежающаяся хромота, синдром Рейно), феохромоцитоме, печеночной недостаточности, хронической почечной недостаточности, миастении, тиреотоксикозе, депрессии (в т.ч. в анамнезе), псориазе, при беременности, у пациентов пожилого возраста, в педиатрии (эффективность и безопасность не определены).

При применении атенолола возможно уменьшение продукции слезной жидкости, что имеет значение для пациентов, пользующихся контактными линзами.

Отмену атенолола после продолжительного курса лечения следует проводить постепенно под наблюдением врача.

При прекращении комбинированного применения атенолола и клонидина лечение клонидином продолжают еще несколько дней после отмены атенолола, в противном случае возможно возникновение выраженной артериальной гипертензии.

При необходимости проведения ингаляционного наркоза у пациентов, получающих атенолол, за несколько дней до проведения наркоза необходимо прекратить прием атенолола или подобрать средство для наркоза с минимальным отрицательным инотропным действием.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

У пациентов, деятельность которых требует повышенной концентрации внимания, вопрос об амбулаторном применении атенолола следует решать только после оценки индивидуальной реакции.

В результате совместного применения тенофовира и диданозина 400 мг/сут (в виде кишечнорастворимых таблеток) наблюдалось увеличение содержания диданозина в организме. За такими пациентами следует вести тщательное наблюдение на предмет развития связанных с диданозином нежелательных явлений, например панкреатита и лактацидоза. Совместное применение тенофовира и диданозина 400 мг/сут, сопровождается уменьшением количества СD4+лимфоцитов. У больных, масса тела которых превышает 60 кг, суточную дозировку диданозина следует уменьшить до 250 мг. Для предоставления каких-либо рекомендаций по определению дозировки препарата у больных с массой тела менее 60 кг отсутствуют необходимые данные.

Тенофовир изменяет фармакокинетику атазанавира. Тенофовир можно одновременно использовать только с атазанавиром в комбинации с ритонавиром (атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг).

В исследованиях на здоровых добровольцах не было отмечено клинически значимого взаимодействия при одновременном использовании тенофовира с абакавиром, эфавирензом, эмтрицитабином, ламивудином, индинавиром, лопинавиром/ритонавиром, нелфинавиром, пероральными контрацептивами, рибавирином, саквинавиром/ритонавиром.

Тенофовир в основном выводится из организма через почки, совместное применение тенофовира с препаратами, которые влияют на функцию почек или уменьшают/прекращают активную канальцевую секрецию, может увеличить концентрацию тенофовира в сыворотке крови и /или увеличить концентрацию совместно применяемых препаратов, выводимых через почки.

При одновременном применении диуретиков усиливается антигипертензивное действие.

При одновременном применении средств для ингаляционного наркоза повышается риск усиления кардиодепрессивного действия и развития артериальной гипотензии.

Имеются сообщения о развитии брадикардии и артериальной гипотензии при одновременном применении алкурония хлорида.

При одновременном применении верапамила усиливается отрицательное инотропное действие, развивается брадикардия, брадиаритмия, выраженные нарушения проводимости; описаны случаи постуральной гипотензии, головокружения, левожелудочковой недостаточности, летаргии. Под влиянием верапамила фармакокинетические параметры атенолола существенно не меняются, хотя описан случай повышения AUC атенолола.

При одновременном применении дизопирамида повышается C_ss, уменьшается клиренс дизопирамида, возможно нарушение проводимости.

При одновременном применении дипиридамола описан случай развития брадикардии и затем асистолии (при проведении ЭКГ-теста с дипиридамолом у пациента, получающего атенолол).

При одновременном применении индометацина, напроксена и других НПВС возможно уменьшение антигипертензивного действия атенолола, что в определенной степени обусловлено нарушением (под влиянием НПВС) синтеза в почках и высвобождения в кровоток простагландинов PGA и PGE, которые оказывают сильный вазодилатирующий эффект на периферические артериолы.

При одновременном применении инсулина возможно повышение АД.

При одновременном применении клонидина возможен аддитивный гипотензивный эффект, седативное действие, сухость во рту.

При одновременном применении кофеина возможно уменьшение эффективности атенолола.

При одновременном применении низатидина описан случай усиления кардиодепрессивного действия.

При одновременном применении нифедипина описаны случаи выраженной артериальной гипотензии и сердечной недостаточности, что может быть обусловлено усилением угнетающего влияния нифедипина на миокард.

При одновременном применении орлистата уменьшается антигипертензивное действие атенолола, что может привести к значительному повышению АД, развитию гипертонического криза.

При одновременном применении прениламина возможно увеличение интервала QT.

При одновременном применении хлорталидона усиливается антигипертензивное действие.

При передозировке необходимо наблюдать за состоянием пациента для выявления признаков токсичности; при необходимости - проводить стандартное поддерживающее лечение, Тенофовир можно вывести из организма при помощи гемодиализа; медиана клиренса тенофовира составляет 134 мл/мин.

Имеется ограниченный клинический опыт приема препарата Виреад, в дозах, превышающих терапевтическую - 300 мг. В исследовании 901 пациентов принимали 600 мг тенофовира дизопроксила фумарата в течение 28 дней, при этом тяжелых побочных реакций не наблюдалось. Симптомы передозировки при приеме более высоких доз не известны.