Виро-Зет и Тикло

ВИЧ-инфекция (у взрослых и детей старше 3 мес): первичные проявления (стадия 2Б, 2В по классификации В.И. Покровского) при снижении содержания CD4 лимфоцитов ниже 400-500/мкл, стадия инкубации (стадия 1), стадия вторичных заболеваний (3А, 3Б, 3В), стадия острой инфекции (2А), дети без симптомов болезни, имеющие значительное снижение иммунного статуса. Профилактика профессионального заражения лиц, получивших уколы и порезы при работе с загрязненным ВИЧ материалом, и трансплацентарного ВИЧ-инфицирования плода.

• профилактика тромбозов коронарных артерий и сосудов головного мозга (в т.ч. при ишемическом инсульте);
• тромбоз периферических сосудов при атеросклерозе артерий нижних конечностей;
• профилактика тромботических осложнений у пациентов, находящихся на экстракорпоральном кровообращении и гемодиализе.

Устанавливается индивидуально и зависит от стадии заболевания, степени сохранности резервов костного мозга, массы тела больного, реакции на лечение.

Для приема внутрь взрослым - 500-600 мг/сут, кратность приема - 2-5 раз/сут; детям в возрасте от 3 мес до 12 лет - 360-720 мг/м²/сут в 4 приема.

В/в взрослым - по 1-2 мг/кг каждые 4 ч; детям - по 120 мг/м² каждые 6 ч.

Взрослым препарат назначают по 250 мг 2 раза/сут. Рекомендуется принимать таблетки во время основного приема пищи в связи с возможностью появления побочных эффектов со стороны пищеварительной системы.

Максимальная суточная доза - 1 г (можно назначать только в течение короткого времени).

При хронической почечной недостаточности необходимо снижение дозы. При проведении гемодиализа назначается по 250-500 мг в течение длительного периода.

Нейтропения (число нейтрофилов менее 750/мкл), уровень гемоглобина ниже 7.5 г/дл, повышенная чувствительность к зидовудину, одновременный прием со ставудином, доксорубицином, другими лекарственными средствами, снижающими противовирусную активность зидовудина.

• геморрагический диатез;
• увеличение времени кровотечения;
• геморрагический инсульт, внутричерепное кровоизлияние (в т.ч. в анамнезе);
• язвенная болезнь желудка и/или двенадцатиперстной кишки в фазе обострения;
• варикозное расширение вен пищевода;
• выраженные нарушения функции печени;
• нарушения кроветворения в анамнезе (нейтропения, тромбоцитопения, агранулоцитоз);
• повышенная чувствительность к тиклопидину.

С осторожностью следует применять препарат при нарушениях функции печени, при планируемых оперативных вмешательствах, травмах, тяжелой почечной недостаточности.

Нет данных о безопасности применения препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Со стороны системы кроветворения: миелосупрессия, анемия, нейтропения, лейкопения, лимфаденопатия, тромбоцитопения, панцитопения с гипоплазией костного мозга, апластическая или гемолитическая анемия.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диспепсия, дисфагия, анорексия, извращение вкуса, боль в животе, диарея, метеоризм, вздутие живота, пигментация или изъязвление слизистой оболочки полости рта, гепатит, гепатомегалия со стеатозом, желтуха, гипербилирубинемия, повышение активности печеночных ферментов, панкреатит, повышение активности сывороточной амилазы.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, парестезии, бессонница, сонливость, слабость, вялость, снижение умственной работоспособности, тремор, судороги; тревога, депрессия, спутанность сознания, мания.

Со стороны органов чувств: макулярный отек, амблиопия, фотофобия, вертиго, потеря слуха.

Со стороны дыхательной системы: одышка, кашель, ринит, синусит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: кардиомиопатия, обморок.

Со стороны мочевыделительной системы: учащенное или затрудненное мочеиспускание, гиперкреатининемия.

Со стороны эндокринной системы и обмена веществ: лактацидоз, гинекомастия.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, миопатия, спазм мышц, миозит, рабдомиолиз, повышение активности КФК, ЛДГ.

Дерматологические реакции: пигментация ногтей и кожи, повышенное потоотделение, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница, ангионевротический отек, васкулит, анафилактические реакции.

Прочие: недомогание, боль в спине и груди, лихорадка, гриппоподобный синдром, болевой синдром различной локализации, озноб, развитие вторичной инфекции, перераспределение жировой ткани.

Со стороны системы кроветворения: нейтропения, тромбоцитопения, агранулоцитоз (чаще эти изменения появляются в первые 3 мес лечения).

Со стороны свертывающей системы крови: локальные подкожные гематомы, носовые кровотечения, гематурия, желудочно-кишечные кровотечения или интенсивное кровотечение после хирургического вмешательства.

Со стороны пищеварительной системы: диарея, тошнота, рвота (возникают в течение первых 3 мес приема препарата, проходят, как правило, самостоятельно в течение 2-3 недель и редко являются причиной прекращения лечения), метеоризм, повышение активности печеночных трансаминаз; редко - нарушения функции печени (гепатит, холестатическая желтуха); в единичных случаях - боль в животе.

Аллергические реакции: редко - сыпь, зуд, крапивница (возникают в течение первых 3 мес приема препарата и исчезают в течение нескольких дней после прекращения лечения); в единичных случаях - ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, эксфолиативный дерматит.

Прочие: в единичных случаях - головокружение, шум в ушах, васкулит, волчаночный синдром.

Противовирусное средство, нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, аналог тимидина. Активен в отношении ВИЧ. После проникновения в клетку зидовудин последовательно метаболизируется до зидовудина трифосфата, который конкурирует с природным субстратом тимидинтрифосфатом за встраивание в цепи вирусной РНК-зависимой ДНК-полимеразы (обратная транскриптаза), подавляя тем самым репликацию и рост вирусной ДНК. Способность зидовудина ингибировать обратную транскриптазу ВИЧ в 100-300 раз выше, чем способность подавлять ДНК-полимеразу человека.

Антиагрегант. Угнетает адгезию и тормозит I и II стадии агрегации тромбоцитов, вызванной АДФ. Способствует дезагрегации. Угнетает также агрегацию эритроцитов и повышает их способность к деформации. Снижает содержание в крови фактора IV и бета-тромбоглюкина.

Механизм действия на агрегацию тромбоцитов предположительно обусловлен тем, что препарат взаимодействует с гликопротеином IIb/IIIa, препятствует связыванию фибриногена с активированными тромбоцитами. Механизм действия тиклопидина на тромбоциты отличен от механизма действия НПВС, которые, как известно, тормозят вызванную коллагеном агрегацию тромбоцитов и II стадию агрегации тромбоцитов, вызванную АДФ.

Начало антиагрегантного действия препарата наблюдается через 2 дня от начала его приема в дозе 250 мг 2 раза/сут.

После прекращения приема препарата время кровотечения и другие параметры тромбоцитов крови возвращается к нормальным значением в течение 2 недель.

В терапевтических дозах тиклопидин не оказывает никакого другого действия, кроме как действия ингибитора функции тромбоцитов.

После приема внутрь быстро и почти полностью абсорбируется из ЖКТ. Проникает через ГЭБ, плацентарный барьер. Связывание с белками плазмы - 30-38%. Метаболизируется в печени.

T_1/2 после приема внутрь и в/в введения - 1 ч. Выводится с мочой: 14-18% - в неизмененном виде, 60-74% - в виде метаболитов.

Всасывание

Быстро и почти полностью (80%) абсорбируется из ЖКТ. C_max достигается через 2 ч после приема препарата. Биодоступность тиклопидина составляет 80-90%. Применение препарата после приема пищи увеличивает биодоступность на 10-20%.

Распределение

C_ss достигается через 2-3 недели приема препарата.

Связывание с белками плазмы составляет 98% (связывается с альбумином, кислым α₁-гликопротеином и липопротеинами).

Метаболизм

Тиклопидин метаболизируется главным образом в печени с образованием 4 метаболитов, один из которых обладает фармакологической активностью.

Выведение

T_1/2 после однократного приема 250 мг тиклопидина составляет 13 ч, на фоне регулярного применения T_1/2 увеличивается до 4-5 дней. Выводится с желчью - 70% (в неизмененном виде), с мочой - 30% (в виде метаболитов).

Выведение

При нарушении функции печени содержание тиклопидина в сыворотке крови повышается.

Установлено, что зидовудин проникает через плацентарный барьер.

Неизвестно, выделяется ли зидовудин с грудным молоком, поэтому при необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Препарат можно назначать при беременности в случае крайней необходимости, если предполагаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Неизвестно выделяется ли тиклопидин с материнским молоком. Назначение Тикло в период лактации возможно только с особой осторожностью и после оценки соотношения польза/риск.

С особой осторожностью применяют при почечной и печеночной недостаточности, а также у пациентов пожилого возраста, в этих случаях рекомендуется коррекция режима дозирования в зависимости от динамики концентрации зидовудина в крови.

В период лечения необходимо систематически проводить исследования функции печени и периферической крови (в первые 3 месяца лечения - каждые 2 недели; затем не реже 1 раза в месяц). Лечение следует прекратить, если уровень гемоглобина менее 7.5 г/дл и/или число нейтрофилов менее 750/мкл. После восстановления этих показателей (обычно после 2-недельного перерыва) лечение можно возобновить.

Следует прервать лечение при нарастающей гепатомегалии, быстром увеличении активности печеночных трансаминаз и развитии лактацидоза.

Чаще всего нарушения кроветворения и склонность к кровотечениям, возникающие на фоне приема Тикло, связаны с недостаточно частым контролем показателей коагуляции или поздней диагностикой этих нарушений.

Чрезмерное угнетение коагуляции происходит, главным образом, у пациентов, принимающих одновременно с тиклопидином антикоагулянты, ацетилсалициловую кислоту или другие НПВС. Поэтому не рекомендуется на фоне приема Тикло применять препараты, влияющие на свертывающую систему крови (антикоагулянты для приема внутрь, гепарин, ацетилсалициловая кислота). Если сопутствующее применение этих препаратов абсолютно необходимо, следует регулярно контролировать показатели коагуляции.

Пациент должен быть предупрежден, что при усилении кровоточивости или появлении признаков воспалительного заболевания (например, ангины, лихорадки, налетах на слизистой миндалин) необходимо сообщить об этом врачу. Врача также нужно информировать о приеме других препаратов, особенно антикоагулянтов и НПВС. В период приема препарата Тикло нельзя самостоятельно (без консультации с врачом) применять анальгетики и жаропонижающие препараты.

При планировании проведения хирургического вмешательства (даже небольшого, например, экстракции зуба) врач должен быть проинформирован о том, что пациент принимает Тикло. Если есть возможность, прием препарата следует прекратить, по крайней мере, за 10 дней до процедуры. В случае срочного оперативного вмешательства необходимо ввести метилпреднизолон в дозе 0.5-1.0 мг/кг массы тела или провести трансфузию тромбоцитарной массы.

Тиклопидин метаболизируется преимущественно печенью. Врач должен быть проинформирован о наличии у пациента острого заболевания печени или о заболевании печени в анамнезе. В случае появления признаков заболевания печени (желтухи, иктеричности склер, бесцветного стула или необычно темной мочи) следует немедленно сообщить об этом врачу.

На фоне длительного применения Тикло может наблюдаться увеличение активности ЩФ или трансаминаз, повышение уровня холестерина и триглицеридов. Следует проводить периодический контроль биохимического анализа крови в течение первых 3 месяцев лечения.

До начала применения Тикло и затем каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения необходимо проводить контроль количества тромбоцитов и лейкоцитарной формулы.

Поскольку применение препарата Тикло связано с риском развития острой нейтропении и/или агранулоцитоза, его следует назначать пациентам с повышенной чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте или в случае неэффективности применения ацетилсалициловой кислоты.

Препараты, метаболизирующиеся в печени путем конъюгации с глюкуроновой кислотой (парацетамол, ацетилсалициловая кислота, индометацин, кетопрофен, кодеин, морфин, оксазепам, лоразепам, циметидин, сульфаниламиды), могут теоретически конкурировать с зидовудином за метаболизм и снижать его клиренс. Поэтому при одновременном применении повышается риск развития токсического действия зидовудина или взаимодействующих с ним препаратов.

При одновременном применении с дапсоном, пентамидином, амфотерицином, флуцитозином, ганцикловиром, интерфероном, винкристином, винбластином, доксорубицином увеличивается риск развития токсического действия

При одновременном применении с рибавирином установлен антагонизм в отношении противовирусного действия.

Одновременное применение антацидов приводит к снижению концентрации тиклопидина в крови на 18%.

Одновременное применение циметидина приводит к значительному повышению концентрации тиклопидина в крови.

Тиклопидин может вызвать небольшое (приблизительно на 15%) снижение концентрации дигоксина в крови.

При одновременном применении с Тикло замедляется метаболизм препаратов, в биотрансформации которых участвуют микросомальные ферменты печени (например, некоторые снотворные и седативные препараты).

Тиклопидин замедляет выведение цефалоспоринов и вызывает увеличение их концентрации в крови, что может потребовать коррекции дозы цефалоспоринов.

Тиклопидин замедляет выведение теофиллина. При одновременном применении теофиллина и Тикло может наблюдаться увеличение концентрации теофиллина в плазме крови.

Тиклопидин увеличивает концентрацию фенитоина в плазме (требуется коррекция дозы фенитоина).

Есть сообщения о редких случаях передозировки Тикло.

Симптомы: удлинение времени кровотечения и повышение активности АЛТ. Эти показатели могут самостоятельно возвратиться к норме.

Лечение: в более тяжелых случаях необходимо установить врачебное наблюдение и проводить симптоматическую терапию.