Вирокомб и Циметидин

• лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей старше 12 лет с прогрессирующим иммунодефицитом (содержание СD4⁺-клеток менее 500 в 1 мм³). Используется в составе комбинированной противовирусной терапии.

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, профилактика обострений язвенной болезни, симптоматические язвы, эрозивный и рефлюкс-эзофагит, синдром Золлингера-Эллисона, изжога (связанная с гиперхлоргидрией), профилактика эрозивно-язвенных поражений верхних отделов ЖКТ, профилактика рецидивов кровотечений из верхних отделов ЖКТ и в послеоперационном периоде, системный мастоцитоз, полиэндокринный аденоматоз.

В качестве вспомогательной терапии - недостаточность ферментов поджелудочной железы, крапивница (острая форма), ревматоидный артрит.

Препарат Вирокомб принимается внутрь независимо от приема пищи. Для обеспечения точности дозирования таблетки необходимо проглатывать целиком. Тем пациентам, у которых имеются трудности с проглатыванием, рекомендуется измельчение таблеток с добавлением небольшого количества полутвердой пищи или жидкости. Все количество полученной смеси необходимо незамедлительно принять внутрь.

Взрослые и дети старше 12 лет с массой тела не менее 30 кг: по 1 таб. 2 раза/сут.

В тех случаях, когда необходимо уменьшить дозу Вирокомба или отменить один из его компонентов (ламивудин или зидовудин), можно применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина.

Применение у детей: Вирокомб не показан детям до 12 лет с массой тела менее 30 кг. Врачам следует руководствоваться информацией по применению ламивудина и зидовудина.

Применение у пациентов пожилого возраста: специфических данных по применению Вирокомба у лиц пожилого возраста нет. Однако при лечении пожилых пациентов рекомендуется соблюдать особую осторожность, учитывая возрастные изменения, изменения показателей крови и нарушение функции почек.

Применение при почечной недостаточности: у пациентов с почечной недостаточностью концентрации ламивудина и зидовудина в крови повышены, вследствие замедления их элиминации. Пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 50 мл/мин) в ряде случаев необходимо индивидуально подбирать дозу ламивудина и зидовудина, поэтому им рекомендуется назначать ламивудин и зидовудин раздельно.

Применение при нарушении функции печени: при печеночной недостаточности может отмечаться кумуляция зидовудина в результате замедления связывания его с глюкуроновой кислотой. У пациентов с тяжелой степенью нарушения функции печени рекомендуется применять ламивудин и зидовудин раздельно, чтобы иметь возможность индивидуально подбирать дозу зидовудина.

Применение у пациентов с гематологическими побочными эффектами: при выраженной анемии (содержание гемоглобина менее 9 г/дл или 5.59 ммоль/л) или нейтропении (число нейтрофилов менее 1 × 10⁹/л) может потребоваться коррекция дозы зидовудина. Вероятность развития этих побочных эффектов выше у пациентов со сниженным резервом костного мозга до начала терапии, особенно у пациентов с поздней стадией ВИЧ-инфекции. Поскольку при назначении Вирокомба невозможно индивидуально подобрать дозы ламивудина и зидовудина, рекомендуется применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина.

Схема лечения устанавливается индивидуально.

Для взрослых при приеме внутрь разовая доза составляет 100-800 мг.

При в/в инъекции разовая доза составляет 200 мг, при в/в инфузии 400 мг, для продолжительной в/в инфузии рекомендуется доза 50-100 мг/ч.

При в/м введении разовая доза составляет 200 мг.

Максимальная суточная доза для взрослых составляет 2.4 г независимо от пути введения.

Максимальная доза для детей старше 1 года при приеме внутрь или парентеральном применении - 25-30 мг/кг/сут в разделенных дозах; для детей в возрасте до 1 года - 20 мг/кг/сут.

• тяжелая степень нейтропении (число нейтрофилов менее 0.75 × 10⁹/л) или анемии (уровень гемоглобина менее 7.5 г/дл или 4.65 ммоль/л);
• дети до 12 лет с массой тела менее 30 кг (ввиду невозможности дозирования данной лекарственной формы);
• повышенная чувствительность к ламивудину, зидовудину или любому другому компоненту препарата.

Лечение ВИЧ-инфекции ламивудином и зидовудином в виде монотерапии или в виде комбинации этих препаратов может вызывать побочные эффекты. В отношении многих побочных эффектов неизвестно, обусловлены они ламивудином, зидовудином, широким спектром других препаратов, используемых для лечения ВИЧ-инфекции, или же являются следствием самой болезни. Вирокомб может вызывать побочные эффекты, характерные для зидовудина и ламивудина. Однако в настоящее время нет данных о том, что комбинация ламивудина и зидовудина обладает аддитивной токсичностью. По частоте побочные эффекты были разделены на следующие категории: очень частые > 1:10; частые > 1:100 и < 1:10; нечастые > 1:1000 и < 1:100; редкие > 1:10 000 и < 1:1000; очень редкие < 1:10000.

Ламивудин

Со стороны системы крови и кроветворных органов: нечастые - нейтропения, анемия, тромбоцитопения; очень редкие - истинная эритроцитарная аплазия.

Со стороны эндокринной системы и обмена веществ: частые - гиперлактатемия; редкие - молочнокислый ацидоз, перераспределение/накопление жировой ткани. Частота этого побочного эффекта зависит от множества факторов, в т.ч. от конкретной комбинации антиретровирусных препаратов.

Со стороны ЦНС: частые - головная боль; очень редкие - парестезии; имеются сообщения о периферической невропатии, однако, ее связь с приемом ламивудина не ясна.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: частые - тошнота, рвота, боль в эпигастрии, диарея; редкие - панкреатит, связь которого с лечением ламивудином не установлена. Повышение уровней сывороточной амилазы.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечастые - транзиторное повышение активности печеночных ферментов (ACT и АЛТ).

Со стороны кожи и подкожножировой клетчатки: частые - сыпь, алопеция.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: частые - артралгия, мышечные поражения; редкие - рабдомиолиз.

Прочие: частые - усталость, общее недомогание, лихорадка.

Зидовудин

Со стороны системы крови и кроветворных органов: частые - анемия (может потребоваться переливание крови), нейтропения и лейкопения. Эти побочные эффекты чаще возникают при использовании высоких доз зидовудина (1200-1500 мг в сутки), у пациентов с поздними стадиями ВИЧ-инфекции (особенно при сниженном костномозговом резерве до начала лечения) и с числом CD4⁺-клеток менее 100 в 1 мм³. В таких случаях иногда необходимо снизить дозу зидовудина или отменить его. Нейтропения возникает чаще у тех пациентов, у которых число нейтрофилов, содержание гемоглобина и содержание витамина В₁₂ в сыворотке снижены до начала лечения зидовудином. Нечастые - тромбоцитопения и панцигонения (с гипоплазией костного мозга); редкие - истинная эритроци гарная аплазия; очень редкие - апластическая анемия.

Со стороны эндокринной системы и обмена веществ: частые - гиперлактатемия; редкие - молочнокислый ацидоз, анорексия. Перераспределение/накопление жировой ткани. Частота этого побочного эффекта зависит от множества факторов, в том числе от конкретной комбинации антиретровирусных препаратов.

Со стороны ЦНС: очень частые - головная боль; частые - головокружение; редкие - бессонница, парестезии, сонливость, снижение умственной активности, судороги.

Психические нарушения: редкие - тревога, депрессия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редкие - кардиомиопатия.

Со стороны дыхательной системы.органовгрудной клетки и средостения: нечастые - одышка; редкие - кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень частые - тошнота; частые - рвота, боль в животе и диарея; нечастые - метеоризм; редкие - пигментация слизистой оболочки полости рта, изменение вкусовых ощущений (дисгевзия), диспепсия, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частые - повышение активности печеночных трансаминаз и концентрации билирубина; редкие - такие поражения печени, как выраженная гепатомегалия со стеатозом.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: нечастые - сыпь и зуд; редкие - пигментация ногтей и кожи, крапивница и потливость.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: частые - миалгия; нечастые - миопатия.

Со стороны мочевылелительной системы: редкие - учащенное мочеиспускание.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: редкие - гинекомастия.

Прочие: частые - общее недомогание; нечастые - лихорадка, генерализованный болевой синдром, астения, бронхиальная астма; редкие - озноб, боль в груди и гриппоподобный синдром.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, панкреатит, гепатит, желтуха, метеоризм, повышение активности печеночных трансаминаз, снижение всасывания витамина B₁₂; при резкой отмене - рецидив язвенной болезни.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: повышенная утомляемость, сонливость, головокружение, депрессия, галлюцинации, эмоциональная лабильность, беспокойство, возбуждение, головная боль, нервозность, психоз, спутанность сознания (чаще у пожилых больных при нарушении функции печени и/или почек), снижение либидо, гипертермия.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, гиперемия, ангионевротический отек, многоформная эритема, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны эндокринной системы: возможны (особенно при применении в высоких дозах у мужчин) гинекомастия, снижение потенции.

Со стороны системы кроветворения: редко - лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, панцитопения, эозинофилия, апластическая и гемолитическая анемия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, тахикардия, AV-блокада, при быстром в/в введении - аритмии (в исключительных случаях - асистолия), снижение АД, васкулит.

Со стороны мочевыделительной системы: интерстициальный нефрит (гиперкреатининемия, повышение концентрации мочевины), задержка мочеиспускания.

Со стороны костно-мышечной системы: полимиозит, миалгия, артралгия.

Прочие: выпадение волос.

Ламивудин и зидовудин являются высокоэффективными избирательными ингибиторами ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Ламивудин является синергистом зидовудина в отношении угнетения репликации ВИЧ в культуре клеток. Оба препарата последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до 5'-трифосфата (ТФ). Ламивудина-ТФ и зидовудина-ТФ являются субстратами для обратной транскриптазы ВИЧ и конкурентными ингибиторами этого фермента. Однако противовирусная активность препаратов обусловлена преимущественно включением их монофосфатной формы в цепь вирусной ДНК, в результате чего происходит разрыв цепи. Трифосфаты ламивудина и зидовудина обладают значительно меньшим сродством к ДНК-полимеразам человеческих клеток. In vitro ламивудин демонстрирует низкую цитотоксичность по отношению к лимфоцитарным и моноцитарно-макрофагальным колониям и к ряду клеток-предшественникон красного костного мозга. Таким образом, ламивудин обладает широким терапевтическим индексом.

В клинических исследованиях применение комбинации ламивудина и зидовудина приводило к снижению ВИЧ-1 нагрузки и увеличению содержания CD4⁺-клеток. Клинические данные свидетельствуют о том, что применение комбинации ламивудина и зидовудина или комбинации ламивудина и зидовудинсодержащих режимов терапии приводит к существенному снижению риска прогрессирования заболеваемости и смертности.

По отдельности, ионотерапия ламивудином или зидовудином приводила к возникновению изолятов ВИЧ со сниженной чувствительностью к этим препаратам in vitro. Клинические данные свидетельствуют о том, что комбинированная терапия ламивудином и зидовудином задерживает появление зидовудинрезистентных штаммов у пациентов, ранее не получавших антирстровирусную терапию (APT). Комбинированная терапия ламивудином и зидовудином широко используется как компонент APT совместно с другими антирстровирусными препаратами этого же класса (НИОТ) или других классов (ингибиторы протсезы ВИЧ [ИП], нуклеозидные ингибиторы обратной транскиптазы [ННИОТ]).

Профилактика заражения

Международные руководства рекомендуют применение комбинации ламивудина и зидовудина в течение 1-2 ч после контакта с ВИЧ-инфицированной кровью (например, после укола иглой). В случае высокого риска заражения ингибиторы протеазы ВИЧ должны быть также включены в режим профилактики. Курс профилактики антирстровирусными средствами должен составлять 4 недели. Несмотря на немедленно назначенное лечение, сероконверсия все же может возникнуть.

Комбинированная терапия ламивудином и зидовудином замедляет развитие резистентности к зидовудину у пациентов, которые ранее не получали антиретровирусную терапию.

Блокатор гистаминовых Н₂-рецепторов I поколения. Подавляет продукцию соляной кислоты, как базальную, так и стимулированную пищей, гистамином, гастрином и в меньшей степени ацетилхолином. Одновременно со снижением продукции соляной кислоты и увеличением рН снижает активность пепсина.

Индуцирует защитные механизмы слизистой оболочки желудка и способствует заживлению ее повреждений, связанных с воздействием соляной кислоты (в т.ч. прекращению желудочно-кишечных кровотечений и рубцеванию стрессовых язв), путем увеличения образования желудочной слизи, повышения концентрации в ней гликопротеинов, стимуляции секреции гидрокарбоната слизистой оболочкой желудка, эндогенного синтеза в ней простагландинов и скорости регенерации. Уменьшает концентрацию восстановленного цитохрома P450 и значительно подавляет анилингидроксилазную активность микросомальных ферментов печени. Не влияет на адренорецепторы, не оказывает местноанестезирующего действия.

При крапивнице блокирует гистаминовые H₂-рецепторы в кровеносных сосудах кожи, частично ответственных за развитие воспалительной реакции. Оказывает антиандрогенное действие (блокирует дигидротестостерон). Вызывает транзиторное (не имеющее клинического значения) повышение концентрации пролактина (только при в/в струйном введении).

После приема внутрь в дозе 300 мг терапевтическое действие начинается через 1 ч и сохраняется в течение 4-5 ч.

Ламивудин и зидовудин хорошо всасываются из кишечника. У взрослых после приема внутрь биодоступность ламивудина составляет 80-85%, а зидовудина - 60-70%.

После приема внутрь C_max ламивудина и зидовудина отмечались через 1.02 ч и 0.58 ч и составили 2 мкг/мл и 2.3 мкг/мл соответственно. Для ламивудина значения AUC_0-t 7.6 мкг × ч/мл, AUC_0-∞ 7.8 мкг × ч/мл. Для зидовудина значения AUC_0-t 2.6 мкг × ч/мл, AUC_0-∞ 2.6 мкг × ч/мл.

V_d ламивудина и зидовудина составляет 1.3 и 1.6 л/кг, соответственно. У ламивудина связывание с белками плазмы составляет 35%, у зидовудина - 34-36%. Таким образом, взаимодействие ламивудина и зидовудина с другими лекарственными препаратами посредством замещения белковых связей маловероятно. Установлено, что ламивудин и зидовудин проникают в ЦНС и спинномозговую жидкость.

Через 2-4 ч после пероралыюго приема отношения между концентрацией ламивудина и зидовудина в ликворе и в сыворотке крови составляют в среднем 0.12 и 0.5 соответственно.

Ламивудин выводится из организма преимущественно почками в неизмененном виде. Метаболические взаимодействия ламивудина маловероятны ввиду незначительного метаболизма в печени (от 5 до 10%) с образованием неактивного метаболита транссульфоксида и низкого связывания с белками плазмы крови. Метаболизируется в клетках до образования 5-трифосфата.

Основным метаболитом зидовудина в плазме и моче является 5'-глюкуронид, при этом приблизительно 50-80% от введенной дозы зидовудина выводится путем почечной экскреции. 3'-амино-3'дезокситимидин определяется в моче после в/в введения.

T_1/2 ламивудина - 5-7 ч. Системный клиренс ламивудина - 0.32 л/ч/кг. 70% ламивудина выводится почками с участием катионной транспортной системы, 10% - печенью.

T_1/2 зидовудина - 1.1 ч. Системный клиренс зидовудина -1.6 л/ч/кг. Почечный клиренс зидовудина составляет 0.34 л/ч/кг посредством клубочконой фильтрации и активной канальцевой секреции в почках.

Фармакокинетические параметры у особых групп пациентов.

Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетика ламивудина и зидовудина у пациентов старше 65 лет не исследовалась.

Дети. У детей в возрасте старше 5-6 месяцев фармакокинетические показатели зидовудина сходны с показателями у взрослых. Зидовудин хорошо всасывается из кишечника после приема во всех изученных дозировках у взрослых и детей; его биодоступность составляет 60-74%, в среднем 65%. C_max в равновесном состоянии составляет 4.45 мкмоль (1.19 мкг/мл) после приема 120 мг/м² зидовудина в форме раствора и 7.7 мкмоль (2.06 мкг/мл) после приема дозы 180 мг/м². Доза 180 мг/м² 4 раза/сут приводит к такой же системной экспозиции у детей (AUC₂₄ 10.7 мкг × ч/мл), как и доза 200 мг/м² 6 раз/сут у взрослых (AUC₂₄ 10.9 мкг × ч/мл). В исследовании у шести ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 2 до 13 лет оценивалась фармакокинетика зидовудина после приема 120 мг/м² 3 раза/сут и после перехода на дозу 180 мг/м² 2 раза/сут. Системная экспозиция (AUC и C_max) в плазме была сходной при двукратном и трехкратном режиме дозирования (суточная доза та же). В целом фармакокинетика ламивудина у детей сходна с фармакокинетикой у взрослых пациентов. Однако, абсолютная биодоступность (примерно 55-65%) была снижена у детей в возрасте младше 12 лет. Системный клиренс у детей выше, чем у взрослых, и склонен к снижению по мере взросления, достигая показателей, как у взрослых, к 12 годам.Принимая во внимание эти различия, рекомендуемая доза ламивудина у детей (в возрасте от 3 мес до 12 лет с массой тела от 6 кг до 40 кг) составляет 8 мг/кг/сут. После приема этой дозы AUC_0-12 достигает 3800-5300 мг × ч/мл. Последние данные свидетельствуют о том, что экспозиция у детей в возрасте от 2 до 6 лет может быть снижена на 30% по сравнению с другими возрастными группами.

Пациенты с нарушением функции почек. При почечной недостаточности вследствие сниженного почечного клиренса выведение ламивудина нарушается. Снижение дозы ламивудина рекомендовано у пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин. Концентрация зидовудина в плазме также увеличивается у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Пациенты с нарушением функции печени. Снижение глюкуронирования вследствие цирроза печени может повлечь за собой кумуляцию зидовудина. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью требуется коррекция доз.

Беременность. При беременности фармакокинетика ламивудина и зидовудина не меняется. Ламивудин и зидовудин обнаруживаются в сыворотке ребенка при рождении в тех же концентрациях, что и в сыворотке матери и пуповинной крови при родах, что подтверждает теорию пассивного проникновения через гематоплацентарный барьер.

После приема внутрь циметидин полностью всасывается из ЖКТ. C_max в плазме крови достигается через 1 ч после приема внутрь на пустой желудок, второй пик может наблюдаться через 3 ч. При приеме пищи время достижения C_max увеличивается до 2 ч. Метаболизируется при "первом прохождении" через печень. Биодоступность циметидина после приема внутрь составляет 60-70%. Частично метаболизируется в печени с образованием сульфоксида и гидроксиметилциметидина.

Циметидин широко распределяется в тканях организме, V_d составляет около 1 л/кг. Связывание с белками плазмы - около 20%.

T_1/2 составляет около 2 ч и увеличивается при нарушении функции почек. Выводится главным образом с мочой в неизмененном виде.

Циметидин удаляется из организма при гемодиализе, но незначительно выводится при перитонеальном диализе.

У пациентов с ожогами клиренс циметидина увеличивается.

Циметидин может ингибировать метаболизм в печени других препаратов, связываясь с изоферментами системы цитохрома P450, особенно с CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4.

Не рекомендуется применять препарат Вирокомб в I триместре беременности, если только ожидаемая польза для матери не превышает возможный риск для плода. Показано, что лечение зидовудином беременных женщин и последующее введение этого препарата новорожденным снижает частоту передачи ВИЧ от матери к плоду. Относительно ламивудина таких данных нет. Следовательно, препарат Вирокомб можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Женщинам, которые принимают Вирокомб, не рекомендуется кормить ребенка грудью. У новорожденных и младенцев, которые внутриутробно или в период рождения подвергались воздействию нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, отмечено небольшое преходящее повышение лактата в крови. Имеются также редкие сообщения о случаях задержки развития, судорожных припадков и другой невротической патологии. Причинно-следственная связь возникновения этих патологических состояний с приемом нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы во время беременности не установлена В целом, у детей, матери которых во время беременности приниматть нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, польза от снижения риска вертикальной передачи ВИЧ, очевидно, превышает опасность, связанную с побочными эффектами этих препаратов.

С осторожностью применять при беременности и в период лактации.

Следует иметь в виду, что циметидин проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком.

С осторожностью применять у детей и подростков в возрасте до 16 лет.

У пациентов пожилого возраста возможно обратимое нарушение сознания.

При необходимости индивидуального подбора дозы рекомендуется применять препараты ламивудина и зидовудина раздельно. Врачам следует руководствоваться информацией по применению этих препаратов.

Ламивудин в комбинации с зидовудином снижает вирусную нагрузку и увеличивает число CD4⁺-клеток. Ламивудин в комбинации с зидовудином значительно снижает риск прогрессирования заболевания и летального исхода.

Несмотря на прием Вирокомба или любого другого антиретровирусного препарата, у пациентов могут развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому пациенты должны находиться под постоянным наблюдением врачей, имеющих опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Пациентов следует проинформировать о том, что лечение антиретровирусными препаратами, такими как Вирокомб, не предотвращает риск передачи ВИЧ другим людям при половых контактах или при переливании инфицированной крови, поэтому пациенты должны соблюдать соответствующие меры предосторожности.

У пациентов на поздних стадиях ВИЧ-инфекции, получающих зидовудин, высока вероятность развития анемии, нейтропении и лейкопении (последняя обычно является вторичной по отношению к нейтропении). Поэтому во время терапии Вирокомбом необходимо проводить тщательный контроль показателей крови. Изменения показателей крови обычно появляются не раньше, чем через 4-6 недель от начала терапии. У пациентов с поздней стадией ВИЧ-инфекции анализы крови рекомендуется контролировать не реже одного раза в 2 недели в течение первых трех месяцев терапии, а затем - не реже одного раза в месяц.

У пациентов с ранней стадией ВИЧ-инфекции гематологические побочные эффекты отмечаются редко, поэтому анализы крови можно назначать реже, ориентируясь на общее состояние пациентов, например, один раз в 1-3 месяца. При снижении гемоглобина более чем на 25% или уменьшении числа нейтрофилов более чем на 50% по сравнению с исходным уровнем, анализы крови следует проводить чаще.

Может потребоваться специальный подбор дозы зидовудина в случае развития тяжелой анемии или миелосупрессии во время лечения Вирокомбом, а также у пациентов с предшествующим угнетением костного мозга, например, при содержании гемоглобина менее 9 г/дл (5.59 ммоль/л) или количестве нейтрофилов менее 1× 10⁹. Поскольку индивидуально подобрать дозу Вирокомба невозможно, рекомендуется применять препараты ламивудина и зидовудина раздельно.

У пациентов, принимавших ламивудин и зидовудин, описаны редкие случаи развития панкреатита. Однако не установлено, вызвано ли это осложнение лекарственными препаратами или самой ВИЧ-инфекцией. Лечение Вирокомбом необходимо немедленно прекратить при появлении клинических или лабораторных признаков панкреатита.

Молочнокислый ацидоз

У пациентов, принимавших зидовудин, описаны редкие, но тяжелые случаи молочнокислого ацидоза без гипоксии с возможным летальным исходом и выраженная гепатомегалия с жировой дистрофией печени. Неизвестно, связаны ли эти осложнения с лечением зидовудином, поскольку они наблюдались у ВИЧ-инфицированных пациентов без клинических проявлений ВИЧ-инфекции. При быстром нарастании активности аминотрансфераз, прогрессировании гепатомегалии или метаболическом/молочнокислом ацидозе неизвестной этиологии лечение Вирокомбом следует отменить.

Необходимо соблюдать осторожность при лечении Вирокомбом пациентов с гепатомегалией, гепатитом или с факторами риска, предрасполагающими к поражению печени, особенно при назначении препарата женщинам с ожирением. Следует внимательно контролировать состояние этих пациентов во время лечения Вирокомбом.

Перераспределение/накопление жировой ткани

У некоторых пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, возникает перераспределение/накопление жировой ткани с отложением жира в области остистых отростков 6-7 шейных позвонков, похуданием конечностей и лица, увеличением молочных желез, повышением концентрации сывороточных липидов и глюкозы крови. Все препараты, относящиеся к ингибиторам протеазы ВИЧ и нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы, могут вызывать перечисленные выше симптомы липодистрофии.

Следует отметить также, что синдром липодистрофии имеет многофакторную этиологию. Стадия ВИЧ-инфекции, пожилой возраст и продолжительность антиретровирусной терапии играют важную роль в его развитии, возможно, как синергисты. Отдаленные последствия липодистрофии неизвестны. При клиническом обследовании пациентов необходимо обращать внимание на наличие симптомов перераспределения жировой ткани. Следует измерять концентрации сывороточных линидов и глюкозы крови.

Сопутствующий гепатит В

Препарат Вирокомб следует применять с осторожностью у пациентов с декомпенсированным циррозом печени, обусловленным сопутствующим гепатитом В, поскольку в редких случаях возможно развитие обострения гепатита при отмене ламивудина. Необходимо проводить периодический мониторинг функции печени и маркеров репликации вируса гепатита В.

Сопутствующий гепатит С

Исследования in vitro показали, что рибавирин может снижать фосфорилирование аналогов пиримидиновых нуклеозидов ламивудина и зидовудина. Хотя, данные по фармакокинетическому и фармакодинамическому взаимодействию рибавирина с ламивудином и зидовудином отсутствуют, были отмечены случаи печеночной декомпенсации (иногда с летальным исходом) у пациентов, инфицированных ВИЧ-I с сопутствующим гепатитом С, получающих антиретровирусную терапию для лечения ВИЧ-1 и интерферон альфа с рибавирином или без рибавирина. Пациенты, получающие Вирокомб, интерферон альфа с рибавирином или без рибавирина, должны тщательно контролироваться на предмет токсичности лекарственного взаимодействия, особенно печеночной декомпенсации, нейтропении и анемии. Если клинические проявления токсичности, особенно печеночной декомпенсации, усугубляются, следует снизить дозы или отменить интерферон альфа, рибавирин или оба препарата.

Синдром восстановления иммунитета

В начале лечения антиретровирусными средствами ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом могут развиваться воспалительные реакции, а также резидуальные оппортунистические инфекции, что иногда приводит к серьезным клиническим последствиям или усилению симптоматики.

Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых недель или месяцев после начала проведения антиретровирусной терапии.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Не изучено.

С осторожностью применять у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, заболеваниями органов кроветворения, печеночной и/или почечной недостаточностью, циррозом печени с портосистемной энцефалопатией в анамнезе, угнетением иммунитета, у детей и подростков в возрасте до 16 лет.

Перед началом лечения необходимо исключить возможность наличия злокачественного заболевания пищевода, желудка или двенадцатиперстной кишки.

У пациентов с нарушениями функции печени и/или почек требуется коррекция режима дозирования.

У пациентов пожилого возраста, при тяжелых заболеваниях, при нарушениях функции почек возможно обратимое нарушение сознания.

Циметидин нежелательно отменять резко из-за опасности рецидива язвенной болезни. При длительном применении необходим систематический контроль функционального состояния печени и картины периферической крови.

Не рекомендуется одновременное применение циметидина и препаратов, угнетающих кроветворение.

Поскольку Вирокомб содержит ламивудин и зидовудин, он может вступать в любые взаимодействия, характерные для каждого из его компонентов. Вероятность метаболических взаимодействий с ламивудином невелика, гак как он почти полностью выводится почками и только в небольших количествах подвергается печеночному метаболизму и связывается с белками плазмы. Связывание зидовудина с белками плазмы также невелика, но он подвергается преимущественному метаболизму в печени с образованием неактивного глюкуронида.

Препараты с преимущественным печеночным метаболизмом, особенно посредством глкжуронизации, потенциально могут угнетать метаболизм зидовудина. Лекарственные средства, перечисленные ниже, необходимо применять с осторожностью на фоне терапии Вирокомбом.

Взаимодействия с участием ламивудина

Ламивудин преимущественно выводится с помощью катионной транспортной системы, следовательно необходимо помнить о возможности взаимодействия препарата Вирокомб с лекарственными средствами, которые имеют тот же путь выведения.

Взаимодействие с триметопримом

Одновременный прием ламивудина и триметоприма (одного из компонентов препарата ко-тримоксазола) приводит к повышению концентрации ламивудина в плазме на 40%. Пациентам с нормальной функцией почек индивидуального подбора дозы ламивудина не требуется. Ламивудин не влияет на фармакокинетику тримептоприма и сульфаметоксазола. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении ко-тримоксазола и Вирокомба у пациентов с почечной недостаточностью.

Взаимодействие с залцитабином

Ламивудин может угнетать внутриклеточное фосфорилирование залцитабина при одновременном приеме. Таким образом, не рекомендуется применять препарат Вирокомб в комбинации с залцитабином.

Взаимодействия с участием зидовудина

Одновременный прием зидовудина и ламивудина приводит к повышению на 13% продолжительности действия зидовудина и к увеличению на 28% его максимальной концентрации в плазме. Полагают, что такое повышение не представляет опасности для пациентов. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина.

Взаимодействие с атовахоном

Зидовудин не оказывает влияния на фармакокинетику атовахона. Однако фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что атовахон снижает степень метаболизма зидовудина до его глюкуронида (в равновесном состоянии площадь под фармакокинетической кривой зидовудина увеличивается на 33%, максимальная концентрация в плазме глюкуронида снижается на 19%). При назначении зидовудина в дозах от 500-600 мг/сут и сопутствующего 3-недельного курса лечения острой пневмоцистной пневмонии атовахоном увеличение частоты побочных реакций, связанных с повышенной концентрацией зидовудина в плазме, маловероятно.

Взаимодействие с кларитромицином

При одновременном приеме таблеток кларитромицина всасывание зидовудина снижается. Необходимо соблюдать интервал между приемами кларитромицина и зидовудина как минимум в 2 ч.

Взаимодействие с фенитоином

У некоторых пациентов, получавших зидовудин в сочетании с фенитоином, было выявлено снижение концентрации фенитоина в крови, а в одном случае отмечалось повышение концентрации фенитоина. Необходимо контролировать концентрацию фенитоина в крови у пациентов в случае сочетанного применения Вирокомба и фенитоина.

Взаимодействие с парацетамолом

Сочетание парацетамола и зидовудина сопровождалось повышением частоты нейтропении, особенно при длительной терапии. Однако, парацетамол в терапевтических дозах не вызывает повышепия плазменной концентрации зидовудина и его глюкуронида.

Взаимодействие с пробенецидом

По некоторым данным пробенецид увеличивает средний период полувыведения зидовудина и площадь под фармакокинстической кривой (AUC) в результате угнетения образования глюкуронида. В присутствии иробенецида снижается почечная экскреция глюкуронида и, возможно, самого зидовудина.

Взаимодействие с рифампицином

Ограниченные данные показывают, что при сочетанием приеме зидовудина и рифампицина уменьшается площадь под фармакокинетической кривой (AUC) зидовудина с 48% до 34%. Однако, клиническое значение этого наблюдения неизвестно.

Взаимодействие со ставудином

Зидовудин может ингибировать процесс внутриклеточного фосфорилирования ставудииа при их одновременном приеме. Таким образом, не рекомендуется сопутствующее применение комбинации ставудина и препарата Вирокомб.

Аиетилсалииловоя кислота, кодеин, морфин, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон, инозин пранобекс и некоторые другие лекарственные препараты могут изменять метаболизм зидовудина в результате конкурентного угнетения синтеза его метаболита (глюкуронида) или непосредственного подавления метаболизма зидовудина микросомальными ферментами печени. Перед назначением этих препаратов в сочетании с Вирокомбом, особенно при планировании длительного лечения, необходимо оцепить возможные лекарственные взаимодействия.

При одновременном применении, особенно для острой терапии, зидовудина и потенциально нефротоксичных или миелосупрессивных препаратов (например, системное введение пентамидина, дапсона, пириметамина, ко-тримоксазола, амфотерицина В, флуцитозина, ганцикловира, интерферона альфа, винкристина, винбластина и доксорубицина) вероятность появления побочных эффектов возрастает, поэтому следует тщательно контролировать функцию почек и показатели крови и при необходимости снижать дозу препаратов.

При приеме Вирокомба у некоторых пациентов могут развиваться инфекции, вызываемые условно-патогенными микроорганизмами. Для профилактики этих инфекций применяют ко-тримоксазол, пентамидин в форме аэрозоля, пириметамин и ацикловир. Немногочисленные данные клинических испытаний свидетельствуют об отсутствии выраженного увеличения частоты побочных эффектов зидовудина при его применении одновременно с этими препаратами.

При одновременном применении с антацидами, содержащими магния гидроксид и алюминия гидроксид, возможно уменьшение абсорбции циметидина.

При одновременном применении с пероральными гипогликемическими средствами производными сульфонилмочевины в редких случаях наблюдалась гипогликемия.

При одновременном применении с трициклическими антидепрессантами повышается концентрация трициклических антидепрессантов в плазме крови вследствие угнетения их метаболизма в печени под влиянием циметидина.

При одновременном применении с алпразоламом, хлордиазепоксидом, клобазамом, клоразепатом, диазепамом, флуразепамом, нитразепамом, триазоламом повышается концентрация бензодиазепинов в плазме крови вследствие угнетения их метаболизма в печени под влиянием циметидина. Возможно усиление седативного действия.

При одновременном применении повышается концентрация альфентанила в плазме крови.

При одновременном применении повышается концентрация амиодарона в плазме крови вследствие замедления его метаболизма под влиянием циметидина.

При одновременном применении с атенололом описан случай развития выраженной брадикардии.

Возможно повышение биодоступности бензилпенициллина при одновременном приеме внутрь.

При одновременном применении с бопиндололом повышается концентрация бопиндолола в плазме крови; с бупивакаином - возможно повышение концентрации бупивакаина в плазме крови; с вальпроевой кислотой - незначительно уменьшается клиренс вальпроата натрия, что может иметь клиническое значение; с варфарином - возможно усиление антикоагулянтного действия варфарина и повышение риска развития кровотечений.

При одновременном применении с векурония хлоридом усиливаются эффекты векурония хлорида; с верапамилом - усиливаются эффекты верапамила; с галлопамилом - повышается биодоступность галлопамила на 40-50%; с дапсоном - повышается концентрация дапсона в плазме крови.

При одновременном применении с дигоксином возможно как повышение, так и снижение концентрации дигоксина в плазме крови.

При одновременном применении с дизопирамидом имеется сообщение о небольшом повышении концентрации дизопирамида в плазме крови.

При одновременном применении с дилтиаземом, нифедипином повышается концентрация дилтиазема и нифедипина в плазме крови вследствие ингибирования их метаболизма в печени под влиянием циметидина. Возможно усиление эффектов дилтиазема и нифедипина.

При одновременном применении с залцитабином повышается концентрация залцитабина в плазме крови; с зидовудином - уменьшается почечная секреция зидовудина, при этом его концентрация в плазме крови практически не меняется.

При одновременном применении с индометацином наблюдается некоторое уменьшение концентрации индометацина в плазме крови практически без изменения его противовоспалительного действия.

У пациентов, получающих карбамазепин, возможно транзиторное повышение его концентрации в плазме крови в течение нескольких дней после начала приема циметидина, что может сопровождаться усилением побочных эффектов.

При одновременном применении с карведилолом увеличивается AUC карведилола без изменения его C_max в плазме крови.

При одновременном применении с кармустином усиливается миелодепрессия, возникает риск развития тяжелой нейтропении и тромбоцитопении.

При одновременном применении уменьшается абсорбция кетоконазола и итраконазола из ЖКТ.

Описан случай повышения концентрации клозапина в плазме крови и развития токсического действия при одновременном применении циметидина с клозапином.

При одновременном применении с лацидипином, нимодипином, низольдипином, нитрендипином, фелодипином повышается концентрация в плазме крови блокаторов кальциевых каналов.

При одновременном применении возможно некоторое уменьшение абсорбции левотироксина из ЖКТ.

При одновременном применении умеренно уменьшается клиренс лидокаина и повышается его концентрация в плазме крови, имеется риск усиления побочного действия лидокаина.

При одновременном применении с лоратадином повышается концентрация лоратадина в плазме крови, усиления побочных эффектов не отмечено; с лорноксикамом - повышается концентрация лорноксикама в плазме крови; с мебендазолом - повышается концентрация мебендазола в плазме крови и усиливается его эффективность.

При одновременном применении циметидин может уменьшать побочные эффекты мексилетина на ЖКТ.

При одновременном применении с мелфаланом повышается его биодоступность; с метадоном - описаны случаи развития апноэ у пациентов пожилого возраста; с метформином - возможно уменьшение клиренса метформина, риск развития лактоацидоза.

При одновременном применении с моклобемидом повышается концентрация моклобемида в плазме крови, усиливаются побочные эффекты; с морацизином - повышается концентрация морацизина в плазме крови; с морфином - возможно усиление угнетающего действия морфина на дыхание; с небивололом - возможно повышение концентрации небиволола в плазме крови.

При одновременном применении с пароксетином возможно повышение концентрации пароксетина в плазме крови вследствие угнетения его метаболизма и уменьшения выведения, возникает риск усиления побочного действия; с пиндололом - возможно увеличение концентрации пиндолола в плазме крови; с пирензепином - имеются сообщения о повышении клинической эффективности циметидина; с празиквантелом - значительно повышается концентрация празиквантела в плазме крови; с прокаинамидом - повышается концентрация прокаинамида в плазме крови и возникает риск усиления побочного действия, особенно у пациентов пожилого возраста и при нарушениях функции почек. Это обусловлено уменьшением экскреции прокаинамида почками под влиянием циметидина почти на 1/3 и более.

При одновременном применении с пропафеноном возможно небольшое повышение концентрации пропафенона в плазме крови и увеличение продолжительности QRS.

Циметидин ингибирует активность микросомальных ферментов печени (в т.ч. изофермента CYP2D6), это приводит к угнетению метаболизма пропранолола и метопролола. Возможно развитие артериальной гипотензии, а также усиление побочных эффектов бета-адреноблокаторов, особенно у пациентов с нарушениями функции печени.

При одновременном применении с риодипином повышается концентрация риодипина в плазме крови вследствие замедления его метаболизма в печени под влиянием циметидина.

При одновременном применении с рифампицином повышается внепочечный клиренс циметидина на 50%, что, по-видимому, обусловлено индукцией микросомальных ферментов печени под влиянием рифампицина. Поскольку общий клиренс не меняется, полагают, что данное взаимодействие имеет небольшое клиническое значение.

При одновременном применении с сертралином умеренно повышается концентрация сертралина в плазме крови; с сукральфатом - нельзя исключить некоторого уменьшения биодоступности циметидина; с теофиллином - повышается концентрация теофиллина в плазме крови вследствие угнетения его метаболизма в печени (преимущественно N-деметилирования) под влиянием циметидина, развивается токсическое действие теофиллина.

При одновременном применении с терфенадином описан случай развития желудочковой аритмии типа "пируэт", по-видимому, вследствие ингибирования метаболизма терфенадина под влиянием циметидина, который является неспецифическим ингибитором микросомальных ферментов печени.

При одновременном применении с фениндионом усиливается антикоагулянтное действие фениндиона вследствие замедления его метаболизма в печени под влиянием циметидина, который является ингибитором микросомальных ферментов печени.

При одновременном применении с фенитоином повышается концентрация фенитоина в плазме крови и развивается токсическое действие, очень редко - миелодепрессия.

При одновременном применении с фентанилом возможно усиление эффектов фентанила; с флекаинидом - повышается концентрация флекаинида в плазме крови вследствие уменьшения его почечного клиренса и метаболизма в печени под влиянием циметидина; с флувастатином - возможно повышение абсорбции флувастатина; с фторурацилом - повышается концентрация фторурацила в плазме крови на 75%, усиливаются побочные эффекты фторурацила.

При одновременном применении с хинидином повышается концентрация хинидина в плазме крови, возникает риск усиления побочных эффектов; с хинином - возможно уменьшение выведения хинина и увеличение его T_1/2, имеется риск усиления побочных эффектов; с хлорамфениколом - описаны случаи развития тяжелой апластической анемии; с хлорпромазином - имеются сообщения как об уменьшении, так и о повышении концентрации хлорпромазина в плазме крови.

При одновременном применении с циклоспорином нельзя исключить некоторое повышение концентрации циклоспорина в плазме крови; с циталопрамом - возможно повышение концентрации циталопрама в плазме крови; с эналаприлом - увеличение T_1/2 эналаприла и повышение его концентрации в плазме крови.

При одновременном применении повышается концентрация в плазме крови эноксацина (при в/в введении), флероксацина (при в/в введении), пефлоксацина (при приеме внутрь); с эпирубицином - повышается концентрация эпирубицина в плазме крови; с эритромицином - циметидин ингибирует процесс N-деметилирования эритромицина, поэтому его метаболизм и клиренс из организма замедляются, что приводит к повышению его концентрации в плазме крови и возможному развитию побочных эффектов (тошнота, рвота, диарея, ощущение дискомфорта в животе).

Ни один из случаев передозировки зидовудина или ламивудина не закончился летальным исходом, и состояние всех пациентов нормализовалось. Каких-либо специфических признаков или симптомов зарегистрировано не было.

В случае передозировки рекомендуется контролировать состояние пациента для своевременного выявления признаков интоксикации и проводить стандартную поддерживающую терапию. Ламивудин выводится с помощью диализа, поэтому при передозировке можно применять непрерывный гемодиализ. Гемодиализ и перитонеальный диализ малоэффективны при выведении из организма зидовудина, но ускоряют элиминацию его метаболита (глюкуронида).