Вирокомб и Темомид

• лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей старше 12 лет с прогрессирующим иммунодефицитом (содержание СD4⁺-клеток менее 500 в 1 мм³). Используется в составе комбинированной противовирусной терапии.

• впервые выявленная мультиформная глиобластома (комбинированное лечение с лучевой терапией с последующей адъювантной монотерапией):
• злокачественная глиома (мультиформная глиобластома или анапластическая астроцитома), при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии;
• распространенная метастазирующая злокачественная меланома (в качестве терапевтического средства первого ряда).

Препарат Вирокомб принимается внутрь независимо от приема пищи. Для обеспечения точности дозирования таблетки необходимо проглатывать целиком. Тем пациентам, у которых имеются трудности с проглатыванием, рекомендуется измельчение таблеток с добавлением небольшого количества полутвердой пищи или жидкости. Все количество полученной смеси необходимо незамедлительно принять внутрь.

Взрослые и дети старше 12 лет с массой тела не менее 30 кг: по 1 таб. 2 раза/сут.

В тех случаях, когда необходимо уменьшить дозу Вирокомба или отменить один из его компонентов (ламивудин или зидовудин), можно применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина.

Применение у детей: Вирокомб не показан детям до 12 лет с массой тела менее 30 кг. Врачам следует руководствоваться информацией по применению ламивудина и зидовудина.

Применение у пациентов пожилого возраста: специфических данных по применению Вирокомба у лиц пожилого возраста нет. Однако при лечении пожилых пациентов рекомендуется соблюдать особую осторожность, учитывая возрастные изменения, изменения показателей крови и нарушение функции почек.

Применение при почечной недостаточности: у пациентов с почечной недостаточностью концентрации ламивудина и зидовудина в крови повышены, вследствие замедления их элиминации. Пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 50 мл/мин) в ряде случаев необходимо индивидуально подбирать дозу ламивудина и зидовудина, поэтому им рекомендуется назначать ламивудин и зидовудин раздельно.

Применение при нарушении функции печени: при печеночной недостаточности может отмечаться кумуляция зидовудина в результате замедления связывания его с глюкуроновой кислотой. У пациентов с тяжелой степенью нарушения функции печени рекомендуется применять ламивудин и зидовудин раздельно, чтобы иметь возможность индивидуально подбирать дозу зидовудина.

Применение у пациентов с гематологическими побочными эффектами: при выраженной анемии (содержание гемоглобина менее 9 г/дл или 5.59 ммоль/л) или нейтропении (число нейтрофилов менее 1 × 10⁹/л) может потребоваться коррекция дозы зидовудина. Вероятность развития этих побочных эффектов выше у пациентов со сниженным резервом костного мозга до начала терапии, особенно у пациентов с поздней стадией ВИЧ-инфекции. Поскольку при назначении Вирокомба невозможно индивидуально подобрать дозы ламивудина и зидовудина, рекомендуется применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина.

Темомид принимают внутрь, натощак, не менее чем за 1 ч до приема пищи. Назначенная доза должна быть принята с использованием минимально возможного числа капсул. Капсулы нельзя вскрывать или разжевывать, их следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды.

Впервые выявленная мультиформная глиобластома

Лечение взрослых пациентов (старше 18 лет): первичное лечение проводят в комбинации с лучевой терапией. Темомид применяется в дозе 75 мг/м² ежедневно в течение 42 дней одновременно с проведением лучевой терапии (30 фракций в суммарной дозе 60 Гр). Снижение дозы не рекомендуется, однако прием препарата может прерываться в зависимости от переносимости.

Возобновление приема препарата возможно на протяжении всего 42-дневного периода комбинированного лечения и вплоть до 49 дней, но только при соблюдении всех перечисленных ниже условий:

• абсолютное число нейтрофилов - не ниже 1500/мкл,
• число тромбоцитов - не менее 100 000/мкл,
• критерий общей токсичности (по шкале Common Toxicity Criteria - СТС) не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).

Во время лечения следует еженедельно проводить исследование крови с подсчетом числа клеток. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темомид во время комбинированной фазы лечения даны в таблице 1.

Таблица 1. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темомид при комбинированном лечении с лучевой терапией

Возобновление приема препарата Темомид возможно при соблюдении всех перечисленных ниже условий: абсолютное число нейтрофилов не ниже 1500/мкл, число тромбоцитов — не ниже 100 000/мкл, критерий общей токсичности (СТС) не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).

Адъювантная терапия применяется через 4 недели после завершения комбинированной терапии и проводится в виде 6 дополнительных циклов.

Цикл 1: Темомид назначают в дозе 150 мг/м в течение 5 дней с последующим 23-дневным перерывом в лечении.

Цикл 2: доза препарата Темомид может быть увеличена до 200 мг/м²/сут, при условии, что при первом цикле выраженность негематологической токсичности (в соответствии со шкалой токсичности СТС) не превышала степени 2 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты), при этом абсолютное число нейтрофилов было не ниже 1500/мкл, а число тромбоцитов - не ниже 100 000/мкл.

Если в цикле 2 доза препарата Темомид не была увеличена, ее не следует увеличивать и в следующих циклах. Если в цикле 2 доза была 200 мг/м², в такой же суточной дозе препарат применяется и в следующих циклах (при отсутствии токсичности). В каждом цикле прием препарата Темомид осуществляют в течение 5 дней подряд с последующим 23-дневным перерывом.

Рекомендации по снижению дозы в адъювантной фазе лечения даны в таблицах 2 и 3.

На 22-й день лечения (21-й день после приема первой дозы препарата) необходимо провести общий аназиз крови с подсчетом формулы и количества тромбоцитов. Отмену или снижение дозы препарата Темомид следует проводить, руководствуясь таблицей 3.

Таблица 2. Ступени дозировки препарата Темомид при адъювантной терапии

Таблица 3. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темомид при адъювантной терапии

* Препарат Темомид следует отменить, если требуется снижение дозы до <100 мг/м², а также в случае рецидива негематологической токсичности степени 3 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) после снижения дозы.

Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома в форме мультиформной глиобластомы или анапластической астроцитомы (лечение взрослых и детей старше 3-х лет). Распространенная метастазирующая злокачественная меланома (лечение взрослых)

Пациентам, ранее не подвергавшимся химиотерапии, Темомид назначают в дозе 200 мг/м² 1 раз в день на протяжении 5 дней подряд с последующим перерывом в приеме препарата в течение 23 дней (общая продолжительность одного цикла лечения составляет 28 дней). Для больных, ранее проходивших курс химиотерапии, начальная доза составляет 150 мг/м² 1 раз в день; во втором цикле доза может быть повышена до 200 мг/м² в день в течение 5 дней при условии, что в первый день следующего цикла абсолютное число нейтрофилов не ниже 1500/мкл, а число тромбоцитов не ниже 100 000/мкл.

Рекомендации по модификации дозы препарата Темомид при лечении прогрессирующей или рецидивирующей злокачественной глиомы или злокачественной меланомы

Начинать лечение препаратом Темомид можно только при абсолютном числе нейтрофилов > 1500/мкл и тромбоцитов > 100 000/мкл. Полный клинический анализ крови должен быть выполнен на 22-й день (21-й день после приема первой дозы), но не позднее 48 ч после этого дня; далее - еженедельно, пока абсолютное число нейтрофилов не станет выше 1500/мкл, а число тромбоцитов не превысит 100 000/мкл. При абсолютном числе нейтрофилов ниже 1000/мкл или тромбоцитов ниже 50000/мкл в ходе любого цикла лечения, доза в следующем цикле должна быть снижена на одну ступень. Возможные дозы: 100 мг/м², 150 мг/м² и 200 мг/м². Минимальная рекомендованная доза составляет 100 мг/м². Длительность лечения составляет максимально 2 года. При появлении признаков прогрессирования заболевания лечение препаратом следует прекратить.

• тяжелая степень нейтропении (число нейтрофилов менее 0.75 × 10⁹/л) или анемии (уровень гемоглобина менее 7.5 г/дл или 4.65 ммоль/л);
• дети до 12 лет с массой тела менее 30 кг (ввиду невозможности дозирования данной лекарственной формы);
• повышенная чувствительность к ламивудину, зидовудину или любому другому компоненту препарата.

• повышенная чувствительность к темозоломиду или другим компонентам препарата, а также к дакарбазину;
• выраженная миелосупрессия;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский возраст до 3 лет (рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома) или до 18 лет (впервые выявленная мультиформная глиобластома или злокачественная меланома).

С осторожностью

• пожилой возраст (старше 70 лет);
• выраженная почечная или печеночная недостаточность;
• редкие наследственные заболевания, такие как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Лечение ВИЧ-инфекции ламивудином и зидовудином в виде монотерапии или в виде комбинации этих препаратов может вызывать побочные эффекты. В отношении многих побочных эффектов неизвестно, обусловлены они ламивудином, зидовудином, широким спектром других препаратов, используемых для лечения ВИЧ-инфекции, или же являются следствием самой болезни. Вирокомб может вызывать побочные эффекты, характерные для зидовудина и ламивудина. Однако в настоящее время нет данных о том, что комбинация ламивудина и зидовудина обладает аддитивной токсичностью. По частоте побочные эффекты были разделены на следующие категории: очень частые > 1:10; частые > 1:100 и < 1:10; нечастые > 1:1000 и < 1:100; редкие > 1:10 000 и < 1:1000; очень редкие < 1:10000.

Ламивудин

Со стороны системы крови и кроветворных органов: нечастые - нейтропения, анемия, тромбоцитопения; очень редкие - истинная эритроцитарная аплазия.

Со стороны эндокринной системы и обмена веществ: частые - гиперлактатемия; редкие - молочнокислый ацидоз, перераспределение/накопление жировой ткани. Частота этого побочного эффекта зависит от множества факторов, в т.ч. от конкретной комбинации антиретровирусных препаратов.

Со стороны ЦНС: частые - головная боль; очень редкие - парестезии; имеются сообщения о периферической невропатии, однако, ее связь с приемом ламивудина не ясна.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: частые - тошнота, рвота, боль в эпигастрии, диарея; редкие - панкреатит, связь которого с лечением ламивудином не установлена. Повышение уровней сывороточной амилазы.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечастые - транзиторное повышение активности печеночных ферментов (ACT и АЛТ).

Со стороны кожи и подкожножировой клетчатки: частые - сыпь, алопеция.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: частые - артралгия, мышечные поражения; редкие - рабдомиолиз.

Прочие: частые - усталость, общее недомогание, лихорадка.

Зидовудин

Со стороны системы крови и кроветворных органов: частые - анемия (может потребоваться переливание крови), нейтропения и лейкопения. Эти побочные эффекты чаще возникают при использовании высоких доз зидовудина (1200-1500 мг в сутки), у пациентов с поздними стадиями ВИЧ-инфекции (особенно при сниженном костномозговом резерве до начала лечения) и с числом CD4⁺-клеток менее 100 в 1 мм³. В таких случаях иногда необходимо снизить дозу зидовудина или отменить его. Нейтропения возникает чаще у тех пациентов, у которых число нейтрофилов, содержание гемоглобина и содержание витамина В₁₂ в сыворотке снижены до начала лечения зидовудином. Нечастые - тромбоцитопения и панцигонения (с гипоплазией костного мозга); редкие - истинная эритроци гарная аплазия; очень редкие - апластическая анемия.

Со стороны эндокринной системы и обмена веществ: частые - гиперлактатемия; редкие - молочнокислый ацидоз, анорексия. Перераспределение/накопление жировой ткани. Частота этого побочного эффекта зависит от множества факторов, в том числе от конкретной комбинации антиретровирусных препаратов.

Со стороны ЦНС: очень частые - головная боль; частые - головокружение; редкие - бессонница, парестезии, сонливость, снижение умственной активности, судороги.

Психические нарушения: редкие - тревога, депрессия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редкие - кардиомиопатия.

Со стороны дыхательной системы.органовгрудной клетки и средостения: нечастые - одышка; редкие - кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень частые - тошнота; частые - рвота, боль в животе и диарея; нечастые - метеоризм; редкие - пигментация слизистой оболочки полости рта, изменение вкусовых ощущений (дисгевзия), диспепсия, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частые - повышение активности печеночных трансаминаз и концентрации билирубина; редкие - такие поражения печени, как выраженная гепатомегалия со стеатозом.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: нечастые - сыпь и зуд; редкие - пигментация ногтей и кожи, крапивница и потливость.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: частые - миалгия; нечастые - миопатия.

Со стороны мочевылелительной системы: редкие - учащенное мочеиспускание.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: редкие - гинекомастия.

Прочие: частые - общее недомогание; нечастые - лихорадка, генерализованный болевой синдром, астения, бронхиальная астма; редкие - озноб, боль в груди и гриппоподобный синдром.

Перечисленные ниже нежелательные явления, описанные в литературе и отмеченные при приеме Темомида, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто (>10 %), часто (>1 %, <10 %). нечасто (>0.1 %, <1 %), редко (>0,01 %, <0,1 %) и очень редко (<0,01 %).

Впервые выявленная мультиформная глиобластома (взрослые).

Комбинированная фаза лечения (с лучевой терапией)

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - нейтропения, лейкопения, лимфопсния, тромбоцитопения; нечасто - анемия, фебрильная нейтропения.

Со стороны сердца: часто - отеки, в т.ч. отеки ног; нечасто - сердцебиение.

Со стороны сосудов: часто - кровоизлияния; нечасто - повышение артериального давления, мозговое кровоизлияние.

Со стороны ЖКТ: очень часто - анорексия, запор, тошнота, рвота; часто - гипергликемия, снижение массы тела, боль в животе, диарея, диспепсия, дисфагия. стоматит, нарушение вкуса; нечасто - гипергликемия, увеличение массы тела, изменение цвета языка.

Со стороны печени и желчного пузыря: часто - повышение активности АЛТ; нечасто - повышение активности щелочной фосфатазы, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы, ACT, ферментов печени.

Со стороны дыхательной системы и органов грудной клетки: часто - кашель, одышка; нечасто - пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, заложенность носа; редко - пневмонит, интерстициальный пневмонит, фиброз легких.

Со стороны иммунной системы (включая реакции гиперчувствительности): часто - реакции гиперчувствителыюсти (кожная сыпь, зуд); очень редко - крапивница, экзантема, эритродермия, анафилаксия, ангионевротический отек, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайела), злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона).

Инфекционные заболевания: часто - кандидоз полости рта, инфекция, вызванная Herpes simplex, фарингит, раневая инфекция, другая инфекция.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - артралгия, мышечная слабость; нечасто - боль в спине, костно-мышечная боль, миалгия, миопатия.

Со стороны нервной системы (включая психические нарушения): очень часто - головная боль, часто - беспокойство, эмоциональная лабильность, бессонница, головокружение, нарушение концентрации внимания, спутанность сознания, судороги, ухудшение памяти, периферическая нейропатия, парестезии, афазия, ажитация, сонливость, расстройство речи, тремор; нечасто - апатия, поведенческие расстройства, депрессия, галлюцинации, нарушение восприятия, экстрапирамидные расстройства, дисфазия, амнезия, атаксия, нарушение походки, нарушение координации, гемипарез, гемиплегия, гиперестезия, гипестезия, неврологические расстройства (неуточненные), эпилептический статус, парестезии, паросмия, жажда.

Со стороны органа слуха и вестибулярной системы: часто - ухудшение слуха; нечасто - боль в ухе, гиперакузия, звон в ушах, средний отит.

Со стороны органа зрения: нечасто - нечеткость зрения, боль в глазах, гемианопсия, нарушение зрения, снижение остроты зрения.

Со стороны эндокринной системы: нечасто - Синдром Иценко-Кушинга.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - частое мочеиспускание, недержание мочи.

Со стороны репродуктивной системы (включая заболевания молочных желез): нечасто - импотенция.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция, сыпь; часто - дерматит, сухость кожи, отек лица; нечасто - реакции фотосенсибилизации, нарушение пигментации, эксфолиация.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - усталость; часто - лихорадка, болевой синдром, лучевое поражение; нечасто - приливы жара к телу, астения, ухудшение состояния, озноб.

Адъювантная фаза лечения

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия, фебрильная нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения; нечасто - лимфопения, петехии.

Со стороны сердца: часто - отеки ног; нечасто - сердцебиение.

Со стороны сосудов: часто - кровоизлияния, тромбоз глубоких вен; нечасто - отеки, в т.ч. периферические отеки, эмболия легочной артерии.

Со стороны ЖКТ: очень часто - анорексия. запор, тошнота, рвота; часто - повышение активности АЛТ, снижение массы тела, диарея, диспепсия, дисфагия, стоматит, сухость во рту, нарушение вкуса, гиперкалиемия; нечасто - гипергликемия, гипокалиемия, увеличение массы тела, вздутие живота, недержание кала, геморрой, гастроэнтерит, заболевания зубов.

Со стороны печени и желчного пузыря: часто - повышение активности АЛТ.

Со стороны дыхательной системы и органов грудной клетки: часто - кашель, одышка; нечасто - пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, синусит, бронхит; редко - пневмонит, интсрстициальный пневмонит, фиброз легких.

Со стороны иммунной системы (включая реакции гиперчувствительности): часто - реакции гиперчувствительности (кожная сыпь, зуд); очень редко - крапивница, экзантема, эритродермия, анафилаксия, ангионевротический отек, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайела), злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона).

Инфекционные заболевания: часто - кандидоз слизистой оболочки полости рта; нечасто - заболевания, вызванные Herpes simplex, Herpes zoster, гриппоподобный синдром, другая инфекция.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто - артралгия, костно-мышечная боль, миалгия. мышечная слабость, боль в спине, миопатия.

Со стороны нервной системы (включая психические нарушения): очень часто - головная боль, судороги; часто - беспокойство, эмоциональная лабильность, бессонница, депрессия, головокружение, нарушение равновесия, нарушение координации, атаксия, нарушение концентрации внимания, спутанность сознания, афазия, дисфазия, гемипарез, ухудшение памяти, неврологические расстройства (неуточненные), периферическая нейропатия, парестезии, ажитация, сонливость, тремор, галлюцинации, амнезия, гемиплегия, гиперестезия.

Со стороны органа слуха и вестибулярной системы: часто - ухудшение слуха, звон в ушах; нечасто - глухота, боль в ухе, головокружение.

Со стороны органа зрения: нечасто - нечеткость зрения, диплопия, ограничение полей зрения, боль в глазах, сухость глаз, снижение остроты зрения.

Со стороны эндокринной системы: нечасто - Синдром Иценко-Кушинга.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - недержание мочи; нечасто - дизурия.

Со стороны репродуктивной системы (включая заболевания молочных желез): нечасто - импотенция, аменорея, меноррагия, вагинальное кровотечение, вагинит, боль в молочной железе.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция, сыпь; часто - сухость кожи, зуд кожи; нечасто - эритема, нарушение пигментации, повышенная потливость, отек лица.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - усталость; часто - лихорадка, озноб, болевой синдром, лучевое поражение, астения, ухудшение состояния.

Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома (взрослые и дети старше 3 лет) или злокачественная меланома (взрослые).

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - тромбоцитопения, нейтропения, лимфопения; нечасто - панцитопения. лейкопения, анемия; редко - миелодиспластический синдром; очень редко - продолжительная панцитопения с риском развития апластической анемии. При лечении больных с глиомой и метастазирующей меланомой были отмечены случаи тромбоцитопении и нейтропении 3 или 4 степени у 19% и 17% соответственно при глиоме и 20% и 22% соответственно при меланоме. Госпитализация больного и/или отмена темозоломида при этом потребовалась в 8 % и 4 % случаев соответственно при глиоме и в 3 % и 1,3 % - при меланоме. Угнетение костного мозга развивапось обычно в течение первых нескольких циклов лечения, с максимумом между 21 и 28 днями; восстановление происходило, как правило, в течение 1-2 недель. Признаков кумулятивной миелосупрессии не отмечено.

Со стороны сердца: часто - отеки ног; нечасто - сердцебиение.

Со стороны сосудов: часто - кровоизлияния, тромбоз глубоких вен; нечасто - отеки, в т.ч. периферические отеки, эмболия легочной артерии.

Со стороны ЖКТ: очень часто - тошнота, рвота, анорексия. запор; часто - диарея, боль в животе, диспепсия, извращение вкуса.

Со стороны печени и желчного пузыря: часто - повышение активности АЛТ, щелочной фосфатазы; нечасто - гипокалиемия.

Со стороны иммунной системы (включая реакции гиперчувствительности): очень редко - реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отек, экзантему, эритродермию, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайела), злокачественную экссудативную эритему (синдром Стивснса-Джонсона).

Инфекционные заболевания: редко - оппортунистические инфекции, включая пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii.

Со стороны нервной системы (включая психические нарушения): очень часто - головная боль; часто - сонливость, головокружение, парестезии, астения.

Со стороны репродуктивной системы (включая заболевания молочных желез): очень редко - необратимое бесплодие.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь, кожный зуд, алопеция, петехии.

Злокачественные новообразования: очень редко - вторичные злокачественные процессы, включая лейкемию.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - повышенная утомляемость; часто - снижение массы тела, одышка, повышение температуры тела, озноб, общее недомогание; нечасто - увеличение массы тела.

Ламивудин и зидовудин являются высокоэффективными избирательными ингибиторами ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Ламивудин является синергистом зидовудина в отношении угнетения репликации ВИЧ в культуре клеток. Оба препарата последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до 5'-трифосфата (ТФ). Ламивудина-ТФ и зидовудина-ТФ являются субстратами для обратной транскриптазы ВИЧ и конкурентными ингибиторами этого фермента. Однако противовирусная активность препаратов обусловлена преимущественно включением их монофосфатной формы в цепь вирусной ДНК, в результате чего происходит разрыв цепи. Трифосфаты ламивудина и зидовудина обладают значительно меньшим сродством к ДНК-полимеразам человеческих клеток. In vitro ламивудин демонстрирует низкую цитотоксичность по отношению к лимфоцитарным и моноцитарно-макрофагальным колониям и к ряду клеток-предшественникон красного костного мозга. Таким образом, ламивудин обладает широким терапевтическим индексом.

В клинических исследованиях применение комбинации ламивудина и зидовудина приводило к снижению ВИЧ-1 нагрузки и увеличению содержания CD4⁺-клеток. Клинические данные свидетельствуют о том, что применение комбинации ламивудина и зидовудина или комбинации ламивудина и зидовудинсодержащих режимов терапии приводит к существенному снижению риска прогрессирования заболеваемости и смертности.

По отдельности, ионотерапия ламивудином или зидовудином приводила к возникновению изолятов ВИЧ со сниженной чувствительностью к этим препаратам in vitro. Клинические данные свидетельствуют о том, что комбинированная терапия ламивудином и зидовудином задерживает появление зидовудинрезистентных штаммов у пациентов, ранее не получавших антирстровирусную терапию (APT). Комбинированная терапия ламивудином и зидовудином широко используется как компонент APT совместно с другими антирстровирусными препаратами этого же класса (НИОТ) или других классов (ингибиторы протсезы ВИЧ [ИП], нуклеозидные ингибиторы обратной транскиптазы [ННИОТ]).

Профилактика заражения

Международные руководства рекомендуют применение комбинации ламивудина и зидовудина в течение 1-2 ч после контакта с ВИЧ-инфицированной кровью (например, после укола иглой). В случае высокого риска заражения ингибиторы протеазы ВИЧ должны быть также включены в режим профилактики. Курс профилактики антирстровирусными средствами должен составлять 4 недели. Несмотря на немедленно назначенное лечение, сероконверсия все же может возникнуть.

Комбинированная терапия ламивудином и зидовудином замедляет развитие резистентности к зидовудину у пациентов, которые ранее не получали антиретровирусную терапию.

Темомид - это имидазотетразиновый алкилирующий препарат, обладающий противоопухолевой активностью. При попадании в системный кровоток, при физиологических значениях рН подвергается быстрому химическому превращению с образованием активного соединения - монометилтриазеноимидазолкарбоксамида (МТИК).

Считается, что цитотоксичность МТИК обусловлена в первую очередь алкилированием гуанина в положении О⁶ и дополнительным алкилированием в положении N⁷. По-видимому, цитотоксические повреждения, возникающие вследствие этого, включают (запускают) механизм аберрантного восстановления метилового остатка.

Ламивудин и зидовудин хорошо всасываются из кишечника. У взрослых после приема внутрь биодоступность ламивудина составляет 80-85%, а зидовудина - 60-70%.

После приема внутрь C_max ламивудина и зидовудина отмечались через 1.02 ч и 0.58 ч и составили 2 мкг/мл и 2.3 мкг/мл соответственно. Для ламивудина значения AUC_0-t 7.6 мкг × ч/мл, AUC_0-∞ 7.8 мкг × ч/мл. Для зидовудина значения AUC_0-t 2.6 мкг × ч/мл, AUC_0-∞ 2.6 мкг × ч/мл.

V_d ламивудина и зидовудина составляет 1.3 и 1.6 л/кг, соответственно. У ламивудина связывание с белками плазмы составляет 35%, у зидовудина - 34-36%. Таким образом, взаимодействие ламивудина и зидовудина с другими лекарственными препаратами посредством замещения белковых связей маловероятно. Установлено, что ламивудин и зидовудин проникают в ЦНС и спинномозговую жидкость.

Через 2-4 ч после пероралыюго приема отношения между концентрацией ламивудина и зидовудина в ликворе и в сыворотке крови составляют в среднем 0.12 и 0.5 соответственно.

Ламивудин выводится из организма преимущественно почками в неизмененном виде. Метаболические взаимодействия ламивудина маловероятны ввиду незначительного метаболизма в печени (от 5 до 10%) с образованием неактивного метаболита транссульфоксида и низкого связывания с белками плазмы крови. Метаболизируется в клетках до образования 5-трифосфата.

Основным метаболитом зидовудина в плазме и моче является 5'-глюкуронид, при этом приблизительно 50-80% от введенной дозы зидовудина выводится путем почечной экскреции. 3'-амино-3'дезокситимидин определяется в моче после в/в введения.

T_1/2 ламивудина - 5-7 ч. Системный клиренс ламивудина - 0.32 л/ч/кг. 70% ламивудина выводится почками с участием катионной транспортной системы, 10% - печенью.

T_1/2 зидовудина - 1.1 ч. Системный клиренс зидовудина -1.6 л/ч/кг. Почечный клиренс зидовудина составляет 0.34 л/ч/кг посредством клубочконой фильтрации и активной канальцевой секреции в почках.

Фармакокинетические параметры у особых групп пациентов.

Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетика ламивудина и зидовудина у пациентов старше 65 лет не исследовалась.

Дети. У детей в возрасте старше 5-6 месяцев фармакокинетические показатели зидовудина сходны с показателями у взрослых. Зидовудин хорошо всасывается из кишечника после приема во всех изученных дозировках у взрослых и детей; его биодоступность составляет 60-74%, в среднем 65%. C_max в равновесном состоянии составляет 4.45 мкмоль (1.19 мкг/мл) после приема 120 мг/м² зидовудина в форме раствора и 7.7 мкмоль (2.06 мкг/мл) после приема дозы 180 мг/м². Доза 180 мг/м² 4 раза/сут приводит к такой же системной экспозиции у детей (AUC₂₄ 10.7 мкг × ч/мл), как и доза 200 мг/м² 6 раз/сут у взрослых (AUC₂₄ 10.9 мкг × ч/мл). В исследовании у шести ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 2 до 13 лет оценивалась фармакокинетика зидовудина после приема 120 мг/м² 3 раза/сут и после перехода на дозу 180 мг/м² 2 раза/сут. Системная экспозиция (AUC и C_max) в плазме была сходной при двукратном и трехкратном режиме дозирования (суточная доза та же). В целом фармакокинетика ламивудина у детей сходна с фармакокинетикой у взрослых пациентов. Однако, абсолютная биодоступность (примерно 55-65%) была снижена у детей в возрасте младше 12 лет. Системный клиренс у детей выше, чем у взрослых, и склонен к снижению по мере взросления, достигая показателей, как у взрослых, к 12 годам.Принимая во внимание эти различия, рекомендуемая доза ламивудина у детей (в возрасте от 3 мес до 12 лет с массой тела от 6 кг до 40 кг) составляет 8 мг/кг/сут. После приема этой дозы AUC_0-12 достигает 3800-5300 мг × ч/мл. Последние данные свидетельствуют о том, что экспозиция у детей в возрасте от 2 до 6 лет может быть снижена на 30% по сравнению с другими возрастными группами.

Пациенты с нарушением функции почек. При почечной недостаточности вследствие сниженного почечного клиренса выведение ламивудина нарушается. Снижение дозы ламивудина рекомендовано у пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин. Концентрация зидовудина в плазме также увеличивается у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Пациенты с нарушением функции печени. Снижение глюкуронирования вследствие цирроза печени может повлечь за собой кумуляцию зидовудина. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью требуется коррекция доз.

Беременность. При беременности фармакокинетика ламивудина и зидовудина не меняется. Ламивудин и зидовудин обнаруживаются в сыворотке ребенка при рождении в тех же концентрациях, что и в сыворотке матери и пуповинной крови при родах, что подтверждает теорию пассивного проникновения через гематоплацентарный барьер.

Всасывание

После приема внутрь темозоломид быстро всасывается. C_max активного вещества в плазме достигается в среднем через 0,5-1,5 ч (самое раннее - через 20 мин) после приема препарата. Прием препарата Темомид вместе с пищей вызывает снижение C_max на 33 % и уменьшение площади под фармакокинетической кривой (AUC) на 9 %. После перорального приема препарата Темомид средняя степень выведения с калом в течение 7 дней составляла 0,8 %, что свидетельствует о полном всасывании препарата.

Распределение

Действующее вещество препарата Темомид - темозоломид быстро проникает через гематоэнцефалический барьер и попадает в спинномозговую жидкость. Объем распределения (V_d) не зависит от дозы. Темозоломид слабо связывается с белками (12-16 %).

Выведение

Быстро выводится из организма почками. T_1/2 активного вещества составляет примерно 1,8 ч. Через 24 ч после приема внутрь приблизительно 5-10 % дозы определяется в неизмененном виде в моче; остальная часть выводится в виде 4-амино-5-имидазол-карбоксамида гидрохлорида (АПК), темозоломидовой кислоты или неидентифицированных полярных метаболитов. Клиренс и T_1/2 не зависят от дозы.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Клиренс препарата в плазме не зависит от возраста, функции почек или курения. Фармакокинетический профиль препарата у больных с нарушением функции печени слабой или умеренной степени такой же, как у лиц с нормальной функцией печени. У детей показатель AUC выше, чем у взрослых. Максимальная переносимая доза у детей и взрослых оказалась одинаковой и составила 1000 мг/м² на один цикл лечения.

Не рекомендуется применять препарат Вирокомб в I триместре беременности, если только ожидаемая польза для матери не превышает возможный риск для плода. Показано, что лечение зидовудином беременных женщин и последующее введение этого препарата новорожденным снижает частоту передачи ВИЧ от матери к плоду. Относительно ламивудина таких данных нет. Следовательно, препарат Вирокомб можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Женщинам, которые принимают Вирокомб, не рекомендуется кормить ребенка грудью. У новорожденных и младенцев, которые внутриутробно или в период рождения подвергались воздействию нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, отмечено небольшое преходящее повышение лактата в крови. Имеются также редкие сообщения о случаях задержки развития, судорожных припадков и другой невротической патологии. Причинно-следственная связь возникновения этих патологических состояний с приемом нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы во время беременности не установлена В целом, у детей, матери которых во время беременности приниматть нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, польза от снижения риска вертикальной передачи ВИЧ, очевидно, превышает опасность, связанную с побочными эффектами этих препаратов.

Противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания). При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Противопоказано применение у детей в возрасте 3 лет (рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома) или до 18 лет (впервые выявленная мультиформная глиобластома или злокачественная меланома).

С осторожностью следует применять у больных пожилого возраста (т.к. у лиц старше 70 лет риск развития нейтропении и тромбоцитопении выше, чем у более молодых).

При необходимости индивидуального подбора дозы рекомендуется применять препараты ламивудина и зидовудина раздельно. Врачам следует руководствоваться информацией по применению этих препаратов.

Ламивудин в комбинации с зидовудином снижает вирусную нагрузку и увеличивает число CD4⁺-клеток. Ламивудин в комбинации с зидовудином значительно снижает риск прогрессирования заболевания и летального исхода.

Несмотря на прием Вирокомба или любого другого антиретровирусного препарата, у пациентов могут развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому пациенты должны находиться под постоянным наблюдением врачей, имеющих опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Пациентов следует проинформировать о том, что лечение антиретровирусными препаратами, такими как Вирокомб, не предотвращает риск передачи ВИЧ другим людям при половых контактах или при переливании инфицированной крови, поэтому пациенты должны соблюдать соответствующие меры предосторожности.

У пациентов на поздних стадиях ВИЧ-инфекции, получающих зидовудин, высока вероятность развития анемии, нейтропении и лейкопении (последняя обычно является вторичной по отношению к нейтропении). Поэтому во время терапии Вирокомбом необходимо проводить тщательный контроль показателей крови. Изменения показателей крови обычно появляются не раньше, чем через 4-6 недель от начала терапии. У пациентов с поздней стадией ВИЧ-инфекции анализы крови рекомендуется контролировать не реже одного раза в 2 недели в течение первых трех месяцев терапии, а затем - не реже одного раза в месяц.

У пациентов с ранней стадией ВИЧ-инфекции гематологические побочные эффекты отмечаются редко, поэтому анализы крови можно назначать реже, ориентируясь на общее состояние пациентов, например, один раз в 1-3 месяца. При снижении гемоглобина более чем на 25% или уменьшении числа нейтрофилов более чем на 50% по сравнению с исходным уровнем, анализы крови следует проводить чаще.

Может потребоваться специальный подбор дозы зидовудина в случае развития тяжелой анемии или миелосупрессии во время лечения Вирокомбом, а также у пациентов с предшествующим угнетением костного мозга, например, при содержании гемоглобина менее 9 г/дл (5.59 ммоль/л) или количестве нейтрофилов менее 1× 10⁹. Поскольку индивидуально подобрать дозу Вирокомба невозможно, рекомендуется применять препараты ламивудина и зидовудина раздельно.

У пациентов, принимавших ламивудин и зидовудин, описаны редкие случаи развития панкреатита. Однако не установлено, вызвано ли это осложнение лекарственными препаратами или самой ВИЧ-инфекцией. Лечение Вирокомбом необходимо немедленно прекратить при появлении клинических или лабораторных признаков панкреатита.

Молочнокислый ацидоз

У пациентов, принимавших зидовудин, описаны редкие, но тяжелые случаи молочнокислого ацидоза без гипоксии с возможным летальным исходом и выраженная гепатомегалия с жировой дистрофией печени. Неизвестно, связаны ли эти осложнения с лечением зидовудином, поскольку они наблюдались у ВИЧ-инфицированных пациентов без клинических проявлений ВИЧ-инфекции. При быстром нарастании активности аминотрансфераз, прогрессировании гепатомегалии или метаболическом/молочнокислом ацидозе неизвестной этиологии лечение Вирокомбом следует отменить.

Необходимо соблюдать осторожность при лечении Вирокомбом пациентов с гепатомегалией, гепатитом или с факторами риска, предрасполагающими к поражению печени, особенно при назначении препарата женщинам с ожирением. Следует внимательно контролировать состояние этих пациентов во время лечения Вирокомбом.

Перераспределение/накопление жировой ткани

У некоторых пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, возникает перераспределение/накопление жировой ткани с отложением жира в области остистых отростков 6-7 шейных позвонков, похуданием конечностей и лица, увеличением молочных желез, повышением концентрации сывороточных липидов и глюкозы крови. Все препараты, относящиеся к ингибиторам протеазы ВИЧ и нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы, могут вызывать перечисленные выше симптомы липодистрофии.

Следует отметить также, что синдром липодистрофии имеет многофакторную этиологию. Стадия ВИЧ-инфекции, пожилой возраст и продолжительность антиретровирусной терапии играют важную роль в его развитии, возможно, как синергисты. Отдаленные последствия липодистрофии неизвестны. При клиническом обследовании пациентов необходимо обращать внимание на наличие симптомов перераспределения жировой ткани. Следует измерять концентрации сывороточных линидов и глюкозы крови.

Сопутствующий гепатит В

Препарат Вирокомб следует применять с осторожностью у пациентов с декомпенсированным циррозом печени, обусловленным сопутствующим гепатитом В, поскольку в редких случаях возможно развитие обострения гепатита при отмене ламивудина. Необходимо проводить периодический мониторинг функции печени и маркеров репликации вируса гепатита В.

Сопутствующий гепатит С

Исследования in vitro показали, что рибавирин может снижать фосфорилирование аналогов пиримидиновых нуклеозидов ламивудина и зидовудина. Хотя, данные по фармакокинетическому и фармакодинамическому взаимодействию рибавирина с ламивудином и зидовудином отсутствуют, были отмечены случаи печеночной декомпенсации (иногда с летальным исходом) у пациентов, инфицированных ВИЧ-I с сопутствующим гепатитом С, получающих антиретровирусную терапию для лечения ВИЧ-1 и интерферон альфа с рибавирином или без рибавирина. Пациенты, получающие Вирокомб, интерферон альфа с рибавирином или без рибавирина, должны тщательно контролироваться на предмет токсичности лекарственного взаимодействия, особенно печеночной декомпенсации, нейтропении и анемии. Если клинические проявления токсичности, особенно печеночной декомпенсации, усугубляются, следует снизить дозы или отменить интерферон альфа, рибавирин или оба препарата.

Синдром восстановления иммунитета

В начале лечения антиретровирусными средствами ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом могут развиваться воспалительные реакции, а также резидуальные оппортунистические инфекции, что иногда приводит к серьезным клиническим последствиям или усилению симптоматики.

Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых недель или месяцев после начала проведения антиретровирусной терапии.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Не изучено.

Проведение профилактической противорвотной терапии рекомендуется перед началом комбинированного лечения (с лучевой терапией) и настоятельно рекомендуется во время адъювантной терапии впервые выявленной мультиформной глиобластомы. Если на фоне лечения препаратом Темомид возникает тошнота или рвота при последующих приемах рекомендуется проводить противорвотную терапию. Противорвотные препараты можно принимать как до, так и после приема препарата Темомид. Даже если рвота развилась в первые 2 ч после приема препарата Темомид повторять прием препарата в тот же день не следует.

В связи с повышенным риском развития пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, у пациентов, получающих комбинированное лечение с лучевой терапией в течение 42 дней (вплоть до 49 дней), таким пациентам рекомендуется проведение профилактического лечения против возбудителя Pneumocystis carinii. Хотя более частое развитие пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, ассоциируется с более продолжительными сроками лечения препаратом Темомид, повышенную настороженность в отношении возможного развития пневмоцистной пневмонии следует проявлять в отношении всех пациентов, получающих Темомид, особенно в сочетании с глюкокортикостероидами.

Фармакокинетические показатели препарата Темомид у лиц с нормальной функцией печени и у больных с нарушением функции печени слабой или умеренной степени тяжести сопоставимы. Данных о применении препарата Темомид у больных с тяжелой степенью нарушения функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) или нарушением функции почек не имеется. На основании данных изучения фармакокинетических свойств темозоломида представляется маловероятным, что больным даже с тяжелой степенью нарушения функции печени или почек может потребоваться снижение дозы препарата. Тем не менее, при назначении препарата Темомид таким пациентам следует проявлять осторожность.

У пациентов пожилого возраста (старше 70 лет) риск развития нейтропении и тромбоцитопении выше, чем у более молодых. Поэтому пациентам пожилого возраста Темомид следует назначать с осторожностью.

Мужчины и женщины детородного возраста во время лечения Темомидом, и как минимум в течение 6 месяцев после окончания должны использовать надежные методы контрацепции. Из-за риска развития необратимого бесплодия, на фоне лечения Темомидом, пациентам мужского пола перед началом лечения в случае необходимости рекомендуется обсудить возможность криоконсервации спермы.

При попадании содержимого капсулы (порошка) на кожу или слизистые оболочки необходимо промыть их большим количеством воды.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и работу с механизмами

Некоторые побочные действия препарата, такие как сонливость и чувство усталости, могут отрицательно влиять на способность управления транспортными средствами или выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Поскольку Вирокомб содержит ламивудин и зидовудин, он может вступать в любые взаимодействия, характерные для каждого из его компонентов. Вероятность метаболических взаимодействий с ламивудином невелика, гак как он почти полностью выводится почками и только в небольших количествах подвергается печеночному метаболизму и связывается с белками плазмы. Связывание зидовудина с белками плазмы также невелика, но он подвергается преимущественному метаболизму в печени с образованием неактивного глюкуронида.

Препараты с преимущественным печеночным метаболизмом, особенно посредством глкжуронизации, потенциально могут угнетать метаболизм зидовудина. Лекарственные средства, перечисленные ниже, необходимо применять с осторожностью на фоне терапии Вирокомбом.

Взаимодействия с участием ламивудина

Ламивудин преимущественно выводится с помощью катионной транспортной системы, следовательно необходимо помнить о возможности взаимодействия препарата Вирокомб с лекарственными средствами, которые имеют тот же путь выведения.

Взаимодействие с триметопримом

Одновременный прием ламивудина и триметоприма (одного из компонентов препарата ко-тримоксазола) приводит к повышению концентрации ламивудина в плазме на 40%. Пациентам с нормальной функцией почек индивидуального подбора дозы ламивудина не требуется. Ламивудин не влияет на фармакокинетику тримептоприма и сульфаметоксазола. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении ко-тримоксазола и Вирокомба у пациентов с почечной недостаточностью.

Взаимодействие с залцитабином

Ламивудин может угнетать внутриклеточное фосфорилирование залцитабина при одновременном приеме. Таким образом, не рекомендуется применять препарат Вирокомб в комбинации с залцитабином.

Взаимодействия с участием зидовудина

Одновременный прием зидовудина и ламивудина приводит к повышению на 13% продолжительности действия зидовудина и к увеличению на 28% его максимальной концентрации в плазме. Полагают, что такое повышение не представляет опасности для пациентов. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина.

Взаимодействие с атовахоном

Зидовудин не оказывает влияния на фармакокинетику атовахона. Однако фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что атовахон снижает степень метаболизма зидовудина до его глюкуронида (в равновесном состоянии площадь под фармакокинетической кривой зидовудина увеличивается на 33%, максимальная концентрация в плазме глюкуронида снижается на 19%). При назначении зидовудина в дозах от 500-600 мг/сут и сопутствующего 3-недельного курса лечения острой пневмоцистной пневмонии атовахоном увеличение частоты побочных реакций, связанных с повышенной концентрацией зидовудина в плазме, маловероятно.

Взаимодействие с кларитромицином

При одновременном приеме таблеток кларитромицина всасывание зидовудина снижается. Необходимо соблюдать интервал между приемами кларитромицина и зидовудина как минимум в 2 ч.

Взаимодействие с фенитоином

У некоторых пациентов, получавших зидовудин в сочетании с фенитоином, было выявлено снижение концентрации фенитоина в крови, а в одном случае отмечалось повышение концентрации фенитоина. Необходимо контролировать концентрацию фенитоина в крови у пациентов в случае сочетанного применения Вирокомба и фенитоина.

Взаимодействие с парацетамолом

Сочетание парацетамола и зидовудина сопровождалось повышением частоты нейтропении, особенно при длительной терапии. Однако, парацетамол в терапевтических дозах не вызывает повышепия плазменной концентрации зидовудина и его глюкуронида.

Взаимодействие с пробенецидом

По некоторым данным пробенецид увеличивает средний период полувыведения зидовудина и площадь под фармакокинстической кривой (AUC) в результате угнетения образования глюкуронида. В присутствии иробенецида снижается почечная экскреция глюкуронида и, возможно, самого зидовудина.

Взаимодействие с рифампицином

Ограниченные данные показывают, что при сочетанием приеме зидовудина и рифампицина уменьшается площадь под фармакокинетической кривой (AUC) зидовудина с 48% до 34%. Однако, клиническое значение этого наблюдения неизвестно.

Взаимодействие со ставудином

Зидовудин может ингибировать процесс внутриклеточного фосфорилирования ставудииа при их одновременном приеме. Таким образом, не рекомендуется сопутствующее применение комбинации ставудина и препарата Вирокомб.

Аиетилсалииловоя кислота, кодеин, морфин, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон, инозин пранобекс и некоторые другие лекарственные препараты могут изменять метаболизм зидовудина в результате конкурентного угнетения синтеза его метаболита (глюкуронида) или непосредственного подавления метаболизма зидовудина микросомальными ферментами печени. Перед назначением этих препаратов в сочетании с Вирокомбом, особенно при планировании длительного лечения, необходимо оцепить возможные лекарственные взаимодействия.

При одновременном применении, особенно для острой терапии, зидовудина и потенциально нефротоксичных или миелосупрессивных препаратов (например, системное введение пентамидина, дапсона, пириметамина, ко-тримоксазола, амфотерицина В, флуцитозина, ганцикловира, интерферона альфа, винкристина, винбластина и доксорубицина) вероятность появления побочных эффектов возрастает, поэтому следует тщательно контролировать функцию почек и показатели крови и при необходимости снижать дозу препаратов.

При приеме Вирокомба у некоторых пациентов могут развиваться инфекции, вызываемые условно-патогенными микроорганизмами. Для профилактики этих инфекций применяют ко-тримоксазол, пентамидин в форме аэрозоля, пириметамин и ацикловир. Немногочисленные данные клинических испытаний свидетельствуют об отсутствии выраженного увеличения частоты побочных эффектов зидовудина при его применении одновременно с этими препаратами.

Прием препарата Темомид совместно с ранитидином не приводит к клинически значимому изменению степени всасывания темозоломида.

Совместный прием с дексаметазоном, прохлорперазином, фенитоином. карбамазепином, ондансетроном, блокаторами гистаминовых Н₂-рецепторов или фенобарбиталом не изменяет клиренс темозоломида.

Совместный прием с вальпроевой кислотой вызывает слабо выраженное, но статистически значимое снижение клиренса темозоломида.

Исследований, направленных на выяснение воздействия темозоломида на метаболизм и выведение других препаратов, не проводилось. В связи с тем, что темозоломид не метаболизируется в печени и слабо связывается с белками, его действие на фармакокинетику других лекарственных средств маловероятно.

Применение препарата Темомид совместно с другими веществами, угнетающими костный мозг, может увеличить вероятность миелосупрессии.

Ни один из случаев передозировки зидовудина или ламивудина не закончился летальным исходом, и состояние всех пациентов нормализовалось. Каких-либо специфических признаков или симптомов зарегистрировано не было.

В случае передозировки рекомендуется контролировать состояние пациента для своевременного выявления признаков интоксикации и проводить стандартную поддерживающую терапию. Ламивудин выводится с помощью диализа, поэтому при передозировке можно применять непрерывный гемодиализ. Гемодиализ и перитонеальный диализ малоэффективны при выведении из организма зидовудина, но ускоряют элиминацию его метаболита (глюкуронида).

При использовании препарата в дозах 500 мг/м², 750 мг/м², 1000 мг/м² и 1250 мг/м² (суммарная доза, полученная за 5-дневный цикл лечения) дозолимитирующей токсичностью была гематологическая токсичность, которая отмечалась при приеме любой дозы, но более выражено - при более высоких дозах. Описан случай передозировки (прием дозы 2 г/сут в течение 5 дней), в результате которой развились панцитопения, пирексия, полиорганная недостаточность и смерть. При приеме препарата более 5 дней (вплоть до 64 дней), в числе других побочных эффектов отмечалось угнетение кроветворения, осложненное или не осложненное инфекцией, в некоторых случаях длительное и выраженное, с фатальным исходом.

Лечение: антидот неизвестен. Рекомендуется гематологический контроль и при необходимости - симптоматическая терапия.